伊邁格（托拉塞米片） 5mg*14片

1.由于體液和電解質(zhì)平衡突然改變可能導(dǎo)致肝昏迷，有肝硬化和腹水的肝病患者慎用本品。此類患者最好在醫(yī)院開始使用本品（或其他任何利尿劑）。為了防止低鉀血癥和代謝性堿中毒，最好與醛固酮拮抗劑或排鉀量小的藥物一起合用本品。
2.耳毒性：快速靜脈注射其他髓袢類利尿劑或口服本品后曾觀察到耳鳴和聽力下降（通?？苫謴?fù)），不能肯定這些不良反應(yīng)與本品有關(guān)。在動物試驗中，托拉塞米在極高的血漿濃度下可觀察到耳毒性。靜脈注射時，應(yīng)緩慢注射，時間在2分鐘以上，單次用藥的劑量不能超過200mg。
3.體液量和電解質(zhì)耗損：使用利尿劑的患者可觀察到電解質(zhì)失衡、血容量不足或腎前性氮血癥，可能會造成以下一種或一種以上的癥狀：口干、口渴、虛弱、嗜睡、瞌睡、不安、肌肉痛或痙孿、乏力、低血壓、少尿、心動過速、惡心、嘔吐。過度的利尿作用可能引起脫水、體液量減少、形成血栓或栓塞（特別是老年患者）。產(chǎn)生體液和電解質(zhì)失衡、血容量不足、腎前性氮血癥的患者，實驗室檢查可觀察到血鈉升高或降低、血氯升高或降低、血鉀升高或降低、酸堿水平異常、血尿素氮增加。若發(fā)生以上癥狀，需停用本品直至癥狀恢復(fù)，在低劑量下重新使用本品。
4.對美國進(jìn)行的對照試驗中，高血壓患者服用本品（5-10mg/天）6周后，血鉀平均大約下降0.1mEq/L。在治療過程中的任何時間，試驗組血鉀量低于3.5mEq/L的患者百分率（1.5％）基本與安慰組（3％）相近。服藥1年后，患者的平均血鉀水平未發(fā)生進(jìn)一步的變化。充血性心衰患者、肝硬化患者或腎病患者服用本品的劑量高于在美國降壓試驗中的劑量時，劑量依賴性的低鉀血癥的發(fā)生率較高。心血管病患者，特別是使用洋地黃毒苷的患者，利尿劑誘發(fā)的低鉀血癥是引起心律失常的一個風(fēng)險因素。肝硬化患者、快速給予利尿劑的患者、電解質(zhì)攝取量不足的患者、同時使用皮質(zhì)激素類藥物或促腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的患者發(fā)生低鉀血癥的風(fēng)險最大。使用托拉塞米的患者需定期監(jiān)測血鉀及其他電解質(zhì)。
5.其他電解質(zhì)（1）鈣：健康志愿者單次使用本品后尿鈣排泄量增加，但在對高血壓患者的4-6周試驗中，患者的血鈣水平僅輕度增加。在一項對充血性心衰患者的長期試驗中，患者的血鈣水平平均1年下降0.10mg/dL(0.02mmol/L)。在使用本品治療11個月的426名患者中，未將低鈣血癥作為一項不良反應(yīng)報道。（2）鎂：健康志愿者單次使用本品后，尿鎂的排泄量增加，但在對高血壓患者的4-6周試驗中，患者的血鎂水平只輕度增加。在對高血壓患者的長期試驗中，患者的血鎂水平平均1年增加0.03mg/dL(0.01mmol/L)在使用本品治療11個的426名患者中，只有1例低鎂血癥（1.3mg/dL,相當(dāng)于0.53mmol/L）。作為一項不良反應(yīng)的報道。在一項對充血性心衰患者的長期試驗中，估計患者平均1年的血鎂水平增加0.2mg/dL(0.08mmol/L),但由于許多患者服用鎂補(bǔ)充劑，所以這些數(shù)據(jù)是混淆不清的。在一項4周的試驗中，患者并未使用鎂補(bǔ)充劑，托拉塞米5mg、10mg組血鎂水平低于1.7mg/dL(0.70mmol/L)的患者百分率分別為6％和9％。
6.血生化：（1）血尿素氮、肌酐和尿酸：托拉塞米使以上參數(shù)呈劑量依賴性輕度增加。高血壓患者連續(xù)6周每日服用本品10mg后，患者的血尿素氮平均增加1.8mg/dL(0.6mmol/L)，血清肌酐平均增加0.05mg/dL(4mmol/L),血清尿酸平均增加1.2mg/dL(70mmol/L)。長期服藥后以上參數(shù)可進(jìn)一步產(chǎn)生輕度的變化，但停藥后均可恢復(fù)。使用本品的患者可產(chǎn)生有癥狀的痛風(fēng)，但發(fā)生率與安慰劑組相近。（2）血糖：高血壓患者每日服用本品10mg，6周后的血糖水平平均增加5.5mg/dL(0.3mmol/L),在隨后1年中，血糖水平進(jìn)一步增加1.8mg/dL(0.1mmol/L)。在對糖尿病患者的長期試驗中，與基值相比，患者的平均空腹血糖水平并無顯著變化。有血糖升高的病例報道，但并不常見。（3）血脂：在美國進(jìn)行的對高血壓患者的短期對照試驗中，每天服用托拉塞米5mg、10mg、20mg后，患者的血漿總膽固醇水平分別增加4、4和8mg/dL(0.10-0.20mmol/L)，長期服藥后癥狀消失。（4）在同一項對高血壓患者的短期試驗中，每日服用托拉塞米5mg、10mg、20mg后，患者的血漿甘油三酯水平分別平均增加16、13、71mg/dL(0.15-0.80mmol/L)。在一項長期試驗中，患者每日服用本品5-20mg，經(jīng)1年治療后，與基值相比，患者的血脂水平并未觀察到臨床顯著變化。
7.在對高血壓患者的長期試驗中，試驗組患者的血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積及紅細(xì)胞數(shù)輕度減少，白細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)及血清堿性磷酸酶輕度增加。盡管有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，但這些變化在醫(yī)學(xué)上并不具有重要意義。除堿性磷酸酶外，在對其他肝酶的試驗中均未觀察到有顯著變化的趨勢。

1.原發(fā)性高血壓患者將本品與β受體阻斷劑、ACE抑制劑和鈣通道阻斷劑合用，充血性心衰患者將本品與洋地黃毒苷、ACE抑制劑和硝酸鹽類合用，均未發(fā)現(xiàn)新的或預(yù)料之外的不良反應(yīng)。
2.本品對格列苯脲、華法林與血漿蛋白的結(jié)合率無影響，對苯丙香豆素 (相關(guān)的香豆素衍生物)的抗凝作用無影響，對地高辛或卡維地洛(血管擴(kuò)張劑，β受體阻滯劑)的藥動學(xué)無影響。健康志愿者將本品與螺內(nèi)酯合用，后者的腎清除率下降，AUC值增加，但臨床經(jīng)驗表明無需調(diào)整兩藥的劑量。
3.由于水楊酸類藥物與本品競爭腎小管分泌，所以在與本品合用后，水楊酸高劑量組可觀察到水楊酸毒性。盡管未對本品與非甾體抗炎藥的藥物相互作用進(jìn)行過研究，但上述藥物與呋塞米合用后偶爾可導(dǎo)致腎功能障礙。
4.與許多利尿劑一樣，吲哚美辛?xí)糠值匾种票酒返拇倌蜮c排泄作用。在限制鈉攝取(50mEq/天)的患者中可觀察到上述現(xiàn)象，但在鈉攝取正常(150mEq/天)的患者中未觀察到此現(xiàn)象。
5.西咪替丁和螺內(nèi)酯對本品的藥動學(xué)及利尿作用均無影響。同時服用地高辛使本品的AUC值增加50％，但勿需調(diào)整本品的劑量。
6.未對合用本品和考來烯胺的人體藥物相互作用進(jìn)行過研究，但在動物試驗中，考來烯胺使口服本品的吸收率下降，不推薦兩藥合用。
7.同時服用丙磺舒使本品分泌到近曲小管的量減少，便本品的利尿作用下降。
8.已知其他利尿劑可降低鋰的腎清除率，使發(fā)生鋰毒性的風(fēng)險增加，所以兩類藥物合用必須慎重。未對本品與鋰合用后的藥物相互作用進(jìn)行過研究。
9.其他利尿劑可增加氨基糖甙類抗生素和依他尼酸的潛在耳毒性，尤其是腎功能損傷患者情況更為嚴(yán)重，未對本品與上述藥物的相互作用進(jìn)行過研究。

藥理作用
作用機(jī)制：本品主要作用于髓袢升支粗段，抑制Na /K /2Cl－轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。臨床藥理學(xué)研究亦證實了這是本品在人體中的作用位點，且對腎的其他部位沒有作用。因此本品的利尿作用與藥物在尿中的排泄速率的關(guān)聯(lián)程度高于在血液中的濃度。
托拉塞米可增加鈉、氯和水在尿中的排泄量，但不顯著改變腎小球濾過率、腎血流量和酸堿平衡。
致癌作用：分別給予大鼠和小鼠9mg/kg/天和32mg/kg/天的托拉塞米，腫瘤發(fā)生率無明顯增加，此劑量相當(dāng)于人用2Omg劑量的27-96倍(以mg/kg計)或5-8倍(以體表面積計)。大鼠試驗中，高劑量組雌鼠發(fā)現(xiàn)腎小管損傷、腎間質(zhì)炎癥，腎腺瘤和腎癌的發(fā)生率顯著增加，但腫瘤的發(fā)生率并未高于歷史對照。在動物試驗中，其他的利尿劑如呋塞米、氫氯噻嗪在高劑量組亦發(fā)現(xiàn)類似的非腫瘤性腎損傷。
致突變作用：在各種體內(nèi)、體外試驗中，托拉塞米及其在人體的主要代謝物均無致突變作用。上述試驗包括Ames試驗(加或不加S9)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗及姐妹染色單體交換試驗，倉鼠骨髓微核畸變試驗、小鼠、大鼠的程序外DNA合成試驗等。
毒理研究
生殖毒性：本品劑量至25mg/kg/天(以mg/kg和體表面積計，劑量分別相當(dāng)于人用2Omg劑量的75倍和13倍)對雌、雄大鼠的生殖能力無影響。

托拉塞米片的生物利用度約為80％，個體間差異很小，90％可信限為75％-89％。藥物的吸收受首過代謝影響很小，口服給藥后1小時內(nèi)血清濃度達(dá)峰值 (Cmax)，劑量在2.5-2OOmg范圍內(nèi)，本品的Cmax、AUC值與劑量呈比例。與進(jìn)食同時服藥使本品的血藥濃度達(dá)峰時間延遲約30分鐘，但總生物利用度 (AUC值)及利尿作用不改變。本品的吸收基本不受肝腎功能障礙的影響。
本品在健康成年人、輕至中度腎衰及充血性心衰患者中的分布容積為 12-15L，肝硬化患者的分布容積大約加倍。
本品在健康志愿者中的半衰期約為3.5小時。腎功能正?；颊叻帽酒泛?，肝代謝率和尿排泄率分別約為80％和20％。本品在人體內(nèi)的主要代謝物為沒有藥理活性的羧酸代謝物，2個次要代謝物可能有一些利尿作用，但由于代謝的原因使其利尿作用無法顯示。托拉塞米的血漿蛋白結(jié)合率很高（]99％)，通過腎小球濾過進(jìn)入腎小管的量很少，通過腎清除的大部分托拉塞米主要經(jīng)近球小管主動分泌進(jìn)入腎小管。
失代償性充血性心衰患者在使用托拉塞米后的肝、腎清除率均減少，可能分別由于肝充血和腎血漿流量減少所致，托拉塞米的總清除率大約相當(dāng)于健康志愿者的50％，血漿半衰期和AUC值增加。由于腎清除率減少，只有少量的本品能進(jìn)入髓袢內(nèi)的作用位點，所以本品對充血性心衰患者的排鈉作用低于健康志愿者。
腎衰患者在使用本品后的腎清除率顯著下降，但總的血漿清除率無顯著變化。只有少量的本品能進(jìn)入髓袢內(nèi)的作用位點，所以排鈉作用下降。腎衰患者若服用高劑量本品仍能獲得利尿作用。由于經(jīng)肝代謝消除后仍為原形藥，所以本品在腎功能受損患者中的總血漿清除率和消除半衰期仍保持正常。
肝硬化患者使用本品后的分布容積、血漿半衰期和腎清除率均增加，但總清除率不改變。
除與老年患者腎功能下降有關(guān)的腎清除率下降(但總血漿清除率和消除半衰期不變)外，托拉塞米在健康老年受試者中的藥動學(xué)與年輕受試者相近。