【希愛力藥品名稱】 | 通用名稱:他達(dá)拉非片 商品名稱:希愛力 英文名稱:Tadalafil Tablets 漢語拼音:Tadalafei Pian
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【希愛力成份】 | 本品主要成份為他達(dá)拉非。 化學(xué)名稱: 6-(1,3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氫化-2-甲基,(6R, 12aR)-吡嗪并[1‘2‘:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1, 4-二酮 分子式:C22H19N3O4 分子量:389.41
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【希愛力性狀】 | 2.5mg 片為淡橙黃色,杏仁狀,一面標(biāo)有“C 2 1/2”字樣。 5mg 片為黃色,杏仁狀,一面標(biāo)有“C 5”字樣。 10mg 片為淡黃色,杏仁狀,一面標(biāo)有“C 10”字樣。 20mg 片為黃色,杏仁狀,一面標(biāo)有“C 20”字樣。
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【希愛力適應(yīng)癥】 | 治療男性勃起功能障礙。
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【希愛力規(guī)格】 | (1)2.5mg (2)5mg (3)10mg (4)20mg
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【希愛力用法用量】 | 服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響,需要性刺激以使他達(dá)拉非片生效。 勃起功能障礙 按需服用他達(dá)拉非片 * 對于大多數(shù)患者,按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為 10mg,在進(jìn)行性生活之前服用。 * 依據(jù)個體的療效和耐受性不同,可將劑量增加到 20mg 或降低至 5mg。對大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。 * 與安慰劑相比,按需服用他達(dá)拉非片能在長達(dá) 36 小時內(nèi)改善勃起功能。因此,在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時,應(yīng)考慮此因素。 每日一次服用他達(dá)拉非片 * 每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為 2.5mg,每天在大約相同時間服用,無需考慮何時進(jìn)行性生活。 * 依據(jù)個體的療效和耐受性不同,可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至 5mg。應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險獲益,選擇適宜的治療方案 特殊人群用藥 腎功能不全 按需服用他達(dá)拉非片 * 輕度(肌酐清除率 51 ~ 80 mL/min):無需調(diào)整劑量。 * 中度(肌酐清除率 31 ~ 50 mL/min):建議起始劑量為 5mg,每日不超過一次,最大劑量限制為每 48 小時不超過 10mg。 * 重度(肌酐清除率<30 mL/min 和血液透析):最大推薦劑量為 5 mg,每 72 小時不超過 1次(見“注意事項”))。 每日一次服用他達(dá)拉非片 * 輕度(肌酐清除率 51 ~ 80 mL/min):無需調(diào)整劑量。 * 中度(肌酐清除率 31 ~ 50 mL/min):無需調(diào)整劑量。 * 重度(肌酐清除率<30 mL/min 和血液透析):不建議每日一次服用他達(dá)拉非片(見“注意事項”)。 肝損傷 按需服用他達(dá)拉非片 * 輕度或中度(Child Pugh 分級 A 或 B):他達(dá)拉非片劑量不應(yīng)超過 10 mg,每日一次。尚未在肝功能不全患者中對每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評估,因此,應(yīng)慎用。 * 重度(Child Pugh 分級 C):不建議使用他達(dá)拉非片(見“注意事項”)。 每日一次服用他達(dá)拉非片 * 輕度或中度(Child Pugh 分級 A 或 B):尚未在肝功能不全患者中對每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評估。因此,如需對這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片,建議謹(jǐn)慎。 * 重度(Child Pugh 分級 C):不建議使用他達(dá)拉非片(見“注意事項”)。 老年人 對于年齡>65 歲的患者,無需調(diào)整劑量。 合并用藥 硝酸鹽類藥物 嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進(jìn)行合并用藥(見“禁忌”)。 α-受體阻滯劑 當(dāng)他達(dá)拉非片與 α-受體阻滯劑合并用藥時,接受 α-阻滯劑治療的患者應(yīng)達(dá)穩(wěn)定后,再開始他達(dá)拉非片治療,并從推薦的最低劑量開始(見“注意事項”)。 CYP3A4抑制劑 按需服用他達(dá)拉非片 對于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑, 如酮康唑或里托那韋的患者, 他達(dá)拉非片的最大推薦劑量為10 mg,不超過每72小時1次(見“注意事項”及“藥物相互作用”)。 每日一次服用他達(dá)拉非片 對于正在合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑,如酮康唑或利托那韋的患者,推薦劑量為不超過2.5 mg(見“注意事項”及“藥物相互作用”)。
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【希愛力不良反應(yīng)】 | 臨床研究經(jīng)驗 因為開展臨床試驗的條件差異較大,因此在一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物的臨床試驗的發(fā)生率相比,也可能無法反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 在全球的臨床試驗中,共有超過6550名男性服用了他達(dá)拉非。在每日一次服用他達(dá)拉非片的試驗中,分別有716,389和115名患者接受了為期至少6個月、1年和2年的治療。對于按需服用他達(dá)拉非片,分別有超過1300和1000名受試者,接受了至少6個月和1年的治療。 按需服用他達(dá)拉非片 在持續(xù)12周的8項主要的安慰劑對照3期研究中,平均年齡為59歲(范圍為22~88),接受他達(dá)拉非10 mg或20 mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1%,與之相比,接受安慰劑治療的患者為1.4%。 按照安慰劑對照臨床試驗中的建議給藥,按需服用他達(dá)拉非片發(fā)生如下不良事件(見表1)。 每日一次服用他達(dá)拉非片 在持續(xù)12或24周的3項安慰劑對照3期研究中,平均年齡為58歲(范圍為21~82),接受他達(dá)拉非治療的患者因為不良事件而退出的百分率為4.1%,與之相比,安慰劑治療的患者為2.8%。 在持續(xù)12周的臨床試驗中報告了以下不良事件(見表2): 一項24周安慰劑對照的3期臨床研究報告了以下不良事件(見表3): 表1和表2中描述了背痛和肌痛的發(fā)生率。在他達(dá)拉非的臨床藥理學(xué)試驗中,背痛和肌痛一般發(fā)生在給藥后12~24小時,通常在48小時內(nèi)得以緩解。他達(dá)拉非治療引起的背痛/肌痛的特點(diǎn)是,彌散性的雙下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適,采取臥姿會使之加劇。一般而言,發(fā)生的疼痛嚴(yán)重程度為輕度或中度,無需治療即可緩解,但是也有較低發(fā)生率的嚴(yán)重背痛報告(所有報告<5%)。如果需要進(jìn)行治療,對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的;然而,少數(shù)需要治療的受試者,采用了弱麻醉劑(如可待因)。總體而言,按需服用他達(dá)拉非片的所有受試者中,約有0.5%因為背痛/肌痛而終止治療。在為期1年的開放擴(kuò)展研究中,分別有5.5%和1.3%的患者報告了背痛和肌痛。診斷檢驗,包括炎癥、肌肉損傷和腎損傷的測定表明,沒有具有醫(yī)學(xué)意義的病理基礎(chǔ)。在表2中描述了每日一次服用他達(dá)拉非片的發(fā)生率。在每日一次服用他達(dá)拉非片的研究中,背痛和肌痛事件一般為輕度或中度,退出率為0.3%。 在所有他達(dá)拉非片的研究中,色覺變化的報告是罕見的(<0.1%的患者)。 以下小節(jié)中指出了在每日一次或按需服用他達(dá)拉非片的對照臨床試驗中,報告的其他較為少見 (<2%) 的不良事件。 這些事件與他達(dá)拉非片的因果關(guān)系并不明確。 這份列表中未包括極輕微的事件,與藥物無明確關(guān)系的事件,以及不準(zhǔn)確無意義的報告。 全身 ——無力,面部水腫,疲勞,疼痛 心血管 ——心絞痛,胸痛,低血壓,心肌梗死,直立性低血壓,心悸,昏厥,心動過速 消化 ——肝功能檢查異常,口干,吞咽困難,食管炎,胃炎,r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGTP)升高,稀便,惡心,上腹痛,嘔吐 肌肉骨骼 ——關(guān)節(jié)痛,頸痛 神經(jīng) ——頭暈,感覺減退,失眠,感覺異常,嗜睡,眩暈 呼吸 —— 呼吸困難,鼻出血,咽炎 皮膚和附件 ——瘙癢,皮疹,出汗 眼部 ——視覺模糊,色覺改變,結(jié)膜炎(包括結(jié)膜充血),眼痛,流淚增加,眼瞼腫脹 耳部 ——聽力突然降低或喪失,耳鳴 泌尿生殖 ——勃起增加,自發(fā)性陰莖勃起 上市后經(jīng)驗 他達(dá)拉非片的批準(zhǔn)上市之后發(fā)現(xiàn)了以下的不良反應(yīng)。根據(jù)其嚴(yán)重性、報告頻率、缺乏明確的其它原因或上述所有因素之和入選。由于這些不良反應(yīng)是在不確定規(guī)模的人群中自發(fā)報告的,因此并不能可靠的估算其發(fā)生率或建立與藥物暴露水平的因果關(guān)系。列表中并未包括臨床試驗中報告的不良事件,那些不良事件已列于本項臨床研究經(jīng)驗部分。 心血管和腦血管 ——嚴(yán)重的心血管事件,包括心肌梗死,突發(fā)性心源性死亡,卒中,胸痛,心悸,以及心動過速,在上市后有報道與服用他達(dá)拉非有時間關(guān)系。其中大多數(shù)患者(并非所有患者)原本就有心血管風(fēng)險因素。很多事件發(fā)生于性生活過程中或之后不久,很少發(fā)生在服藥后但未進(jìn)行性生活。其他則是在服用他達(dá)拉非片進(jìn)行性生活后數(shù)小時到數(shù)天后報告的。不能確定這些事件是否與他達(dá)拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系(見“注意事項”)。 全身 ——超敏反應(yīng),包括蕁麻疹,斯約二氏綜合征,以及剝脫性皮炎。 神經(jīng) ——偏頭痛,癲癇,以及癲癇發(fā)作,短暫性遺忘癥 眼部 ——視野缺失,視網(wǎng)膜靜脈閉塞,視網(wǎng)膜動脈閉塞 非動脈性前部缺血視神經(jīng)病變(NAION),是視力減退包括永久性失明的一項原因,在上市后罕見與磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑,包括與他達(dá)拉非片有時間關(guān)系的報告。這些患者大多數(shù)(但并非全部)原來就有發(fā)生NAION的解剖學(xué)或血管風(fēng)險因素,包括但不限于:杯盤較?。?ldquo;視神經(jīng)盤擁擠”),年齡超過50歲,糖尿病,高血壓,冠心病,高脂血癥以及吸煙。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑,患者原有的血管風(fēng)險因素或解剖學(xué)缺陷,與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系(見“注意事項”)。 耳部 ——在上市后報告了突發(fā)性聽力減低或喪失的病例,與使用PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非片有時間關(guān)系。在某些病例中報告了醫(yī)學(xué)條件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多數(shù)病例中,醫(yī)療隨訪信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達(dá)拉非片,患者原有的喪失聽力的風(fēng)險因素,與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系(見“注意事項”)。 泌尿生殖 ——持續(xù)勃起(見“注意事項”)。
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【希愛力禁忌】 | 硝酸鹽類藥物 正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物, 無論是定期和/或間歇性給藥的患者, 嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。臨床藥理學(xué)研究表明,他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用。這被認(rèn)為是硝酸鹽類藥物和他達(dá)拉非片共同作用于一氧化氮/cGMP通路的結(jié)果(見“藥理毒理”)。 超敏反應(yīng) 已知對他達(dá)拉非過敏的患者不得服用他達(dá)拉非片。有超敏反應(yīng)的報告,包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎(見“不良反應(yīng)”)。
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【希愛力注意事項】 | 勃起功能障礙的評價應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評估確定可能的未知病因,以及治療選擇。 在處方他達(dá)拉非片之前,需要注意: 心血管 因為心臟風(fēng)險與性行為有一定程度的相關(guān),所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。因此,勃起功能障礙的治療,包括他達(dá)拉非片,不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開始時出現(xiàn)癥狀的患者,應(yīng)當(dāng)建議其避免進(jìn)行性行為,并立即求治。 醫(yī)生應(yīng)與患者討論,如果他們在服用他達(dá)拉非片后,出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時,應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用他達(dá)拉非片的患者,僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物,否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。 即使在這種情況下,只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞恿W(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此,在服用他達(dá)拉非片后發(fā)生心絞痛的患者,應(yīng)立即求治(見“禁忌”)。 左心室流出道梗阻的患者(例如,主動脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動脈瓣下狹窄),可能對血管擴(kuò)張劑,包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。 在他達(dá)拉非片的臨床安全性和有效性試驗中,未包括以下心血管疾病患者人群,因此在獲得進(jìn)一步信息之前,他達(dá)拉非片不建議用于以下患者: * 至少 90 天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死 * 不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過程中發(fā)生心絞痛 * 過去 6 個月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會制定的 2 級或更高級別的心力衰竭 * 未控制的心律失常,低血壓(<90/50 mm Hg)或未控制的高血壓(>170/100 mm Hg) * 過去 6 個月內(nèi)曾發(fā)生卒中 與其他PDE5抑制劑相同,他達(dá)拉非具有輕微的全身血管擴(kuò)張作用,可能會導(dǎo)致一過性的血壓降低。在一項臨床藥理學(xué)研究中,相對于安慰劑,健康受試者服用他達(dá)拉非20 mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8 mm Hg(見“藥理毒理”)。雖然這一作用對大多數(shù)患者不會造成影響,但在處方他達(dá)拉非片之前,醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者,是否會受到他達(dá)拉非血管擴(kuò)張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者,可能對血管擴(kuò)張劑,包括PDE5抑制劑的作用特別 敏感。 每日一次服用他達(dá)拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用 醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意,每日一次服用他達(dá)拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達(dá)拉非的濃度,在評價與藥物(如硝酸鹽類藥物,α-受體阻滯劑,抗高血壓藥物以及CYP3A4強(qiáng)抑制劑)或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時,應(yīng)當(dāng)考慮到這一點(diǎn)。 長時間勃起 這類藥物,罕見超過4小時的長時間勃起以及持續(xù)勃起癥(痛性勃起超過6小時)。如果不及時治療持續(xù)勃起癥,可能會對勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過4小時的患者,無論是否有痛感,都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī)。 對具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素(如鐮狀細(xì)胞性貧血,多發(fā)性骨髓瘤或白血?。蜿幥o存在解剖學(xué)缺陷(如異常彎曲,海綿體纖維化,或陰莖硬結(jié)癥)的患者,應(yīng)慎用他達(dá)拉非片。 眼部 醫(yī)生應(yīng)建議患者,如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失,應(yīng)當(dāng)立即停用所有的PDE5抑制劑包括他達(dá)拉非片, 并就醫(yī)。 這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變 (NAION) 的癥狀, NAION是視力降低,包括永久性失明的原因之一,在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見的報告。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系。 對已有一只眼睛發(fā)生NAION的患者, 醫(yī)生應(yīng)就NAION風(fēng)險的升高與患者進(jìn)行討論, 包括使用血管擴(kuò)張劑, 如PDE5抑制劑是否會對這樣的患者造 成不良影響(見“不良反應(yīng)”)。 臨床試驗中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥,包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者,不建議在這些患者中使用他達(dá)拉非片。 突發(fā)性聽力喪失 如果突然發(fā)生聽力減退或聽力喪失,醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非片,并且立即就醫(yī)。 這些事件可能會伴隨耳鳴和頭暈, 與服用PDE5抑制劑, 包括他達(dá)拉非片有時間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系(見“不良事件”)。 α- 受體阻滯劑和抗高血壓藥 醫(yī)生應(yīng)與患者討論他達(dá)拉非片會增強(qiáng)α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性(見“藥物相互作用”和“藥理毒理”)。 PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非片,以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時,會對血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中,這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低(見“藥理毒理”和“藥物相互作用”),這可能會導(dǎo)致癥狀性低血壓(如昏厥)。應(yīng)考慮以下情況: * 患者使用 PDE5 抑制劑前,接受 α-受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實(shí)在 α-受體阻滯劑單用時血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者,在合用 PDE5 抑制劑時發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險會升高。 * 接受 α-受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的患者,應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開始 PDE5 抑制劑治療。 * 已經(jīng)服用最佳劑量的 PDE5 抑制劑的患者,α-受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開始治療。在服用 PDE5抑制劑時,逐步增加 α-受體阻滯劑劑量,可能會使血壓進(jìn)一步降低。 * PED5 抑制劑和 α-受體阻滯劑合用的安全性,可能會受到其他因素的影響,包括血管內(nèi)血容量不足,以及其他抗高血壓藥物。 (見“用法用量”和“藥物相互作用”)。 腎功能不全 按需服用他達(dá)拉非片 重度腎功能不全或接受透析的終末期腎病患者,他達(dá)拉非片限制在5 mg,每72小時不超過1次。中度腎功能不全的患者,他達(dá)拉非片的起始劑量應(yīng)為5 mg,每日不超過1次,最大劑量限制在10mg,每48小時不超過一次。對于輕度腎功能不全的患者,無需調(diào)整劑量(見“用法用量”)。 每日一次服用他達(dá)拉非片 因為他達(dá)拉非的暴露(AUC)會增加,而臨床經(jīng)驗有限,以及透析并不能影響清除率,對重度腎功能不全的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。 輕度或中度腎功能不全的患者無需調(diào)整劑量 (見“用法用量”)。 肝損傷 按需服用他達(dá)拉非片 輕度或中度肝損傷的患者,他達(dá)拉非片的劑量不能超過10 mg。重度肝損傷的患者沒有足夠的信息,因此不建議使用他達(dá)拉非片(見“用法用量”)。 每日一次服用他達(dá)拉非片 未在輕度或中度肝功能不全患者中對每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評價。因此,若對這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片,建議應(yīng)謹(jǐn)慎。重度肝功能損傷的患者沒有足夠的信息,因此不建議使用他達(dá)拉非片(見“用法用量”)。 酒精 患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非片都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時,其各自的降血壓作用都可能會升高。因此,醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者,大量飲酒(如5個單位或更多)合并他達(dá)拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性, 包括心率加快, 直立血壓降低,頭暈及頭痛 (見“用法用量”和“藥理毒理”)。 與細(xì)胞色素P450 3A4 (CYP3A4) 強(qiáng)抑制劑合用 他達(dá)拉非片主要通過肝臟的CYP3A4進(jìn)行代謝。服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑,如里托那韋,酮康唑和伊曲康唑的患者,他達(dá)拉非片的劑量限制為10 mg,每72小時不超過1次(見“藥物相互作用”) )。合用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和每日一次服用他達(dá)拉非片的患者,他達(dá)拉非片的劑量不得超過2.5 mg(見“用法用量”)。 與其他 PDE5 抑制劑或勃起障礙治療合用 尚未對他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究。告知患者不要同時使用他達(dá)拉非片和其他PDE5抑制劑。 對出血的影響 體外研究證實(shí)了他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達(dá)拉非20 mg與阿司匹林合并給藥時,相對于阿司匹林單用并不會延遲出血時間。對出血異?;蝻@著活動性消化性潰瘍的患者尚無服用他達(dá)拉非片的經(jīng)驗。盡管他達(dá)拉非片沒有延長健康受試者的出血時間,患有出血異常或顯著活動性消化性潰瘍的患者用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎,并進(jìn)行謹(jǐn)慎的風(fēng)險-受益評估。 對患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告 他達(dá)拉非片并不能對性傳播疾病產(chǎn)生保護(hù)。告誡患者應(yīng)對性傳播疾病,包括人類免疫缺陷病毒(HIV)采取保護(hù)性措施。
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【希愛力孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 孕婦 妊娠分類B(FDA妊娠安全分類)——他達(dá)拉非并不用于女性。并沒有在妊娠婦女中對他達(dá)拉非片進(jìn)行充分的、良好對照的研究。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的動物生殖研究表明,沒有危害胎兒的證據(jù)。 非致畸作用——動物生殖研究表明,在器官形成期內(nèi)給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非,暴露水平達(dá)到推薦的最大人類劑量(MRHD)的11倍,沒有致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。在兩項大鼠圍產(chǎn)期/產(chǎn)后發(fā)育研究的其中一項研究中,給予母體他達(dá)拉非的劑量按AUC達(dá)到MRHD的10倍以上時,出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù)AUC,在劑量超過MRHD的16倍時,發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)(見“藥理毒理”)。 哺乳期婦女 他達(dá)拉非片不能用于女性。尚不清楚他達(dá)拉非在人體中是否會通過乳汁分泌。雖然他達(dá)拉非或他達(dá)拉非的某些代謝產(chǎn)物在大鼠中會通過乳汁分泌,但動物乳汁中的藥物水平不能準(zhǔn)確的預(yù)測人類乳汁中的藥物水平。
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【希愛力兒童用藥】 | 他達(dá)拉非片不能用于兒童患者。18 歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。
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【希愛力老年用藥】 | 在他達(dá)拉非臨床研究的受試者總?cè)藬?shù)中,約有 25%為 65 歲及以上的患者,3%為 75 歲或以上患者。65 歲以上的受試者,與較年輕的受試者相比,沒有觀察到有效性或安全性的總體差異,因此無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮某些年齡較大的個體對藥物更為敏感(見“藥理毒理”)。
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【希愛力藥物相互作用】 | 與他達(dá)拉非片發(fā)生藥代動力學(xué)相互作用的可能性 硝酸鹽類藥物——臨床藥理學(xué)研究表明,他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用,因此正在服用任何形式有機(jī)酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。對于服用他達(dá)拉非片的患者,僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物,否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下,只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞恿W(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物(見“禁忌”,“用法用量”及“藥理毒理” )。 α-受體阻滯劑——當(dāng)PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時,應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非片,以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時,可能對血壓產(chǎn)生疊加作用。對他達(dá)拉非與多沙唑嗪或坦洛新合用的臨床藥理學(xué)進(jìn)行了研究(見“注意事項”,“用法用量”及“藥理毒理”)。 抗高血壓藥——PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非,是輕度的系統(tǒng)血管擴(kuò)張劑。為評估他達(dá)拉非對特定的抗高血壓藥物(胺碘酮,血管緊張素II受體阻斷劑,芐氟噻嗪,依那普利和美托洛爾)的降血壓作用的影響, 進(jìn)行了臨床藥理學(xué)研究。 他達(dá)拉非與這些藥物合用后, 相對于安慰劑, 血壓略有降低 (見“注意事項”及“藥理毒理”)。 酒精——酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時,其各自的降血壓作用都可能會升高。大量飲酒(如5個單位或更多)合并他達(dá)拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性,包括心率加快,直立性血壓降低,頭暈及頭痛。他達(dá)拉非不影響酒精的血漿濃度,酒精也不影響他達(dá)拉非的血漿濃度(見“注意事項”及“藥理毒理”)。 其它藥物對他達(dá)拉非片的作用 (見“用法用量”及“注意事項”)。 抗酸劑——抗酸劑(氫氧化鎂/氫氧化鋁)與他達(dá)拉非同時給藥時會降低他達(dá)拉非的表觀吸收速率,但對他達(dá)拉非的AUC沒有影響。 H2拮抗劑(如尼扎替?。?mdash;—與尼扎替丁合并給藥后,胃pH值顯著升高,對藥代動力學(xué)沒有顯著影響。 細(xì)胞色素P450抑制劑——他達(dá)拉非片是CYP3A4的底物, 主要由CYP3A4代謝。 研究表明抑制CYP3A4的藥物會增加他達(dá)拉非的暴露水平。 CYP3A4(如酮康唑)——相對于他達(dá)拉非20 mg單獨(dú)給藥, CYP3A4的選擇性強(qiáng)抑制劑酮康唑 (400 mg/天)能使他達(dá)拉非20 mg單次給藥的AUC增加312%,C max 增加22%。相對于他達(dá)拉非10 mg單獨(dú)給藥,酮康唑 (200 mg/天) 能使他達(dá)拉非10 mg單次給藥的AUC增加107%, C max 增加15% (見“用法用量”) 。 盡管未對特定的相互作用進(jìn)行研究,其他CYP3A4抑制劑,如紅霉素,伊曲康唑和葡萄柚果汁,也可能會增加他達(dá)拉非的暴露水平。 HIV 蛋白酶抑制劑— —里托那韋(500 mg或600 mg,每天兩次達(dá)穩(wěn)態(tài)),是CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19,和CYP2D6的抑制劑,相對于20 mg他達(dá)拉非單次給藥,能使他達(dá)拉非20 mg單次給藥的AUC增加32%,Cmax 降低30%。利托那韋(200 mg每天兩次),相對于他達(dá)拉非20 mg單用,能使他達(dá)拉非20 mg單次給藥的AUC增加124%,Cmax 無變化。盡管尚未對特定的相互作用進(jìn)行研究,其他HIV蛋白酶抑制劑也很可能會增加他達(dá)拉非的暴露水平(見“用法用量”)。 細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑——研究表明,能夠誘導(dǎo)CYP3A4的藥物,可以降低他達(dá)拉非的暴露水平。 CYP3A4(如利福平)——利福平(600 mg/天),是CYP3A4誘導(dǎo)劑,與他達(dá)拉非10 mg單獨(dú)給藥相比,能使他達(dá)拉非的AUC降低88%, C max 降低46%。 盡管未對特定的相互作用進(jìn)行研究, 其他CYP3A4誘導(dǎo)劑,如卡馬西平,苯妥英和苯巴比妥,也可能會降低他達(dá)拉非的暴露水平。無需調(diào)整劑量。他達(dá)拉非與利福平或其他CYP3A4誘導(dǎo)劑同時給藥導(dǎo)致的暴露水平降低,會降低每日一次服用他達(dá)拉非片的療效,而療效降低的幅度是未知的。 他達(dá)拉非片對其它藥物的作用 阿司匹林 — 他達(dá)拉非不會增強(qiáng)阿司匹林引起的出血時間延長。 細(xì)胞色素P450底物— 對經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)同功酶代謝的藥物,預(yù)期他達(dá)拉非片不會對其清除率具有臨床顯著性的抑制或誘導(dǎo)。研究表明,他達(dá)拉非不會抑制或誘導(dǎo)P450同功酶CYP1A2,CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,和CYP2E1。 CYP1A2 (如茶堿) — 他達(dá)拉非對茶堿的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。他達(dá)拉非與茶堿合并給藥時,會輕微增加茶堿引起的心率加快(3次/分鐘)。 CYP2C9 (如華法令) —他達(dá)拉非對S-華法令或R-華法令的AUC無顯著影響,對華法令引起的凝血酶原時間的改變也無影響。 CYP3A4(如咪達(dá)唑侖或洛伐他?。?— 他達(dá)拉非對咪達(dá)唑侖或洛伐他汀的AUC無顯著影響。 P-他蛋白(如地高辛) — 他達(dá)拉非(40 mg每日一次)聯(lián)合給藥10天,在健康受試者中對地高辛(0.25 mg/天)的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)無顯著影響。
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【希愛力藥物過量】 | 在健康受試者單次劑量達(dá) 500 mg,患者每日多次服藥總劑量達(dá) 100 mg,其不良事件與較低劑量時類似。若發(fā)生藥物過量,應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持治療。血液透析對他達(dá)拉非的消除幫助不大。
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【希愛力臨床試驗】 | 以下數(shù)據(jù)均來自國外試驗。 按需服用他達(dá)拉非片 在 22 項最長為期 24 周、涉及超過 4000 例患者患者的臨床研究中,評估了他達(dá)拉非對治療勃起功能障礙的療效和安全性。按需服用直至每日一次服用他達(dá)拉非,顯示可以改善患有勃起功能障礙(ED)男性的勃起功能。 他達(dá)拉非在一般 ED 人群中進(jìn)行了 7 項為期 12 周的隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑平行對照的以療效和安全性作為主要評價指標(biāo)的研究。其中 2 項在美國進(jìn)行,其他 5 項在美國以外的中心進(jìn)行。另外進(jìn)行的 2 項試驗涉及 ED 患者合并糖尿病以及在保留雙側(cè)神經(jīng)的前列腺切除術(shù)后繼發(fā)的 ED。 在這 7 項研究中,按需服用他達(dá)拉非片,劑量范圍 2.5~20mg,最多每日一次?;颊呋颊呖梢宰杂蛇x擇服藥時間和進(jìn)行性活動時間之間的間隔。對進(jìn)食和飲酒沒有限制。 對他達(dá)拉非片治療 ED 的療效評價采用了幾種評估工具。3 個主要的評價指標(biāo)為: 國際勃起功能評分(IIEF)中的勃起功能部分(EF),性生活日記(SEP)中的問題 2 和問題 3。IIEF 是一種對過去 4 周進(jìn)行的回顧性評估的問卷,在無治療基線期結(jié)束時和隨機(jī)后每次訪視時進(jìn)行。IIEF 中的 EF部分總分為 30 分, 分?jǐn)?shù)越高, 則勃起功能越好。 SEP 是患者記錄在試驗期間每次性活動的日記。 SEP的問題 2 是“您是否能將您的陰莖插入到性伴侶的陰道內(nèi)?”SEP 問題 3 是,“您陰莖勃起的時間是否足以完成成功的性交?”對每個患者陰莖插入陰道內(nèi)(SEP 問題 2)和維持勃起完成性交(SEP 問題3)的成功的總體百分比進(jìn)行統(tǒng)計。 美國 ED 人群的試驗結(jié)果——在美國 2 項主要的療效和安全性試驗共包含了 402 例 ED 的男性, 平均年齡 59 歲(27~87 歲)。該人群中 78%為白種人,14%為黑人,7%為西班牙裔,1%為其他種族;這些患者包含不同嚴(yán)重度、不同病因(器質(zhì)性、心理性、混合性)的 ED,以及合并多種疾病,包括糖尿病、高血壓和其他心血管疾病。多數(shù)(90%以上)的患者 ED 病史在一年以上。A 研究主要在一些學(xué)術(shù)研究中心進(jìn)行,B 研究則主要在一些社區(qū)的泌尿科診所內(nèi)進(jìn)行。在每一項研究中均顯示,20mg 他達(dá)拉非片對改善 3 個主要療效指標(biāo)均顯示了顯著的臨床和統(tǒng)計學(xué)意義(見表 4)。他達(dá)拉非片的療效不隨時間而減弱。 針對美國以外一般ED人群的試驗——共有5項針對美國之外的一般ED人群的療效和安全性的研究,患者總數(shù)為1112例,平均年齡為59歲(21~82歲)。該人群中76%為白種人,1%為黑人,3%為西班牙裔,20%為其他種族;這些患者包含不同嚴(yán)重度、不同病因(器質(zhì)性、心理性、混合性)的ED以及合并多種疾病,包括糖尿病、高血壓和其他心血管疾病。多數(shù)(90%以上)的病人ED病史在一年以上。在這5項研究中,5mg、10mg和20mg他達(dá)拉非片對改善3個主要療效指標(biāo)均顯示了顯著的臨床和統(tǒng)計學(xué)意義(見表5、6、7)。他達(dá)拉非片的療效不隨時間而減弱。 此外,與服用安慰劑的患者相比,服用他達(dá)拉非片的所有嚴(yán)重程度的 ED 患者,在 EF 部分的評分、SEP 問題 2 和問題 3 的成功率、以及病人報告的勃起功能均有改善。 因此,所有 7 項主要研究均顯示,通過 IIEF 問卷和 SEP 日記測量,他達(dá)拉非顯著改善了患者獲得充分勃起以使陰莖可以插入陰道內(nèi),并且保持足夠長時間的勃起以完成成功的性交的能力。 對合并糖尿病的ED患者的療效——他達(dá)拉非片對治療合并糖尿病的ED患者有效。合并糖尿病的ED病人也被包括在這7項療效研究的一般ED人群(N=235)以及一項專門評估合并1型或2型糖尿病的ED病人(N=216)的研究中。在這項隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲、平行設(shè)計的前瞻性研究中,通過IIEF問卷和SEP日記問題2和問題3的測量,也證實(shí)了他達(dá)拉非片對勃起功能有臨床意義上和統(tǒng)計學(xué)顯著的改善(見表8)。 對根治性前列腺切除術(shù)后患者繼發(fā)的ED的療效——他達(dá)拉非片對治療雙側(cè)保留神經(jīng)的根治性前列腺切除術(shù)后病人繼發(fā)的ED有效。在該人群中進(jìn)行的一項隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲、平行設(shè)計的前瞻性研究(N=303)中,通過IIEF問卷和SEP日記問題2和問題3的測量,也證實(shí)了他達(dá)拉非片對勃起功能有臨床意義上和統(tǒng)計學(xué)顯著的改善(見表9)。 關(guān)于確定對他達(dá)拉非片最佳使用的研究——有多項研究的目的是確定他達(dá)拉非片在治療 ED 時的最佳使用。其中的一項研究確定了患者在服藥后 30 分鐘內(nèi)成功勃起的百分比。在這項隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲試驗中,共 223 例患者被隨機(jī)分配到安慰劑組、他達(dá)拉非片 10mg 組或 20mg 組。通過秒表計時,患者記錄了服藥后到獲得成功勃起的時間。成功勃起的定義為在 4 次性嘗試中至少獲得一次勃起,并可成功性交。在 30 分鐘時或之前,安慰劑組、10mg 組和 20mg 組分別有 35%(26/74)、38%(28/74)和 52%(39/75)的病人報告了如上定義的成功勃起。 有 2 項研究評估了他達(dá)拉非片在服藥后特定時間點(diǎn)的療效,特別在服藥后 24 小時和 36 小時。 在第一項研究中,共有 348 例患者被隨機(jī)分配到安慰劑組或他達(dá)拉非片 20mg 組。患者被鼓勵進(jìn)行 4 次性交嘗試,2 次在服藥后 24 小時,2 次在服藥后 36 小時。結(jié)果顯示安慰劑組和他達(dá)拉非片組在每個預(yù)先確定的時間點(diǎn)均有顯著差異。在 24 小時的時間點(diǎn)(具體而言,22~26 小時),53/144(37%)的安慰劑組患者報告至少有 1 次成功性交,他達(dá)拉非片 20mg 組則為 84/138(61%)。在36 小時的時間點(diǎn)(具體而言,33~39 小時),49/133(37%)的安慰劑組患者報告至少有一次成功性交,他達(dá)拉非片 20mg 組則為 88/137(64%)。 在第二項研究中,共有 483 例患者被隨機(jī)分配到 6 個組之一:3 個不同劑量組(安慰劑組、他達(dá)拉非片 10 或 20mg 組)的患者被要求在兩個不同的時間點(diǎn)(服藥后 24 和 36 小時)嘗試性交?;颊弑还膭钤谥付▌┝亢椭付〞r間進(jìn)行 4 次獨(dú)立的嘗試。在本研究中得到的結(jié)果顯示,安慰劑組和他達(dá)拉非片組在每一指定的時間點(diǎn)均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。 在 24 小時的時間點(diǎn), 安慰劑組、 10mg 和 20mg他達(dá)拉非片組的平均每個病人成功性交占所有嘗試的百分比分別為 42%、56%和 67%。在 36 小時的時間點(diǎn),安慰劑組、10mg 和 20mg 他達(dá)拉非組的平均每個患者成功性交占所有嘗試的百分比分別為 33%、56%和 62%。 每日服用他達(dá)拉非片 在 2 項為期 12 周的臨床試驗中和 1 項為期 24 周的臨床試驗中,已對他達(dá)拉非片每日一次給藥治療勃起障礙的有效性和安全性進(jìn)行了評估,這些試驗總共涉及 853 例患者。在具有 ED 的患者中,已發(fā)現(xiàn)他達(dá)拉非片每日一次給藥可有效改善勃起功能。 在 2 項分別為期 12 周和 24 周的、隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對照、平行分組設(shè)計、主要有效性和安全性試驗中,已在一般 ED 人群中對他達(dá)拉非片進(jìn)行了評估。其中一項試驗是在美國開展的,一項是在美國之外的試驗中心開展的。在合并糖尿病的 ED 患者中,開展了另外一項有效性和安全性試驗。他達(dá)拉非片為每日一次給藥,劑量范圍為 2.5~10 mg。沒有限制食物和酒精攝入。沒有限制相對于患者給藥時間的性活動時間。 一般 ED 人群中的試驗結(jié)果——在美國的主要有效性和安全性試驗中,總計納入了 287 例患者,平均年齡為 59 歲(范圍為 25~82 歲)。該人群中 86%為白人,6%為黑人,6%為西班牙裔,2%為其它種族,該人群中包括了不同嚴(yán)重程度和不同病因(器質(zhì)性、心理性、混和性)的 ED 患者,患者具有多種伴隨疾病,包括糖尿病、高血壓和其它心血管疾病。多數(shù) (>96%) 患者報告的 ED 持續(xù)時間至少為 1 年。 在美國之外開展的主要有效性和安全性試驗中,納入了 268 例患者,平均年齡為 56 歲(范圍為21~78 歲)。該人群中 86%為白人,3%為黑人,0.4%為西班牙裔,10%為其它種族,該人群中包括了不同嚴(yán)重程度和不同病因(器質(zhì)性、心理性、混和性)的 ED 患者,患者具有多種伴隨疾病,包括糖尿病、高血壓和其它心血管疾病。93%的患者報告的 ED 持續(xù)時間至少 1 年。 在每項試驗中,沒有考慮給藥時間與性活動之間的關(guān)系,根據(jù) IIEF 問卷的 EF 部分和 SEP 日記的問題 2 和問題 3 測量,他達(dá)拉非片可改善勃起功能,具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義(見表 10)。在指導(dǎo)下服用時,他達(dá)拉非片可有效改善勃起功能。 在6個月的雙盲試驗中,他達(dá)拉非片的治療效果沒有隨時間延長而降低。 合并糖尿病ED患者的有效性結(jié)果——在合并糖尿病的ED患者中, 他達(dá)拉非片每日一次給藥可有效治療ED。在2個試驗的總體人群中,均納入了合并糖尿病的患者 (N=79)。在第3項隨機(jī)、多中心、雙盲、 平行分組設(shè)計試驗中, 僅納入了合并1型或2型糖尿病的患者(N=298)。 在第3項試驗中, 根據(jù) IIEF問卷的EF部分和SEP日記的問題2和問題3測量,他達(dá)拉非片可改善勃起功能,具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義(見表11)。
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【希愛力藥理毒理】 | 作用機(jī)制 性刺激過程中,陰莖因陰莖動脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應(yīng)是通過神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮(NO)介導(dǎo)的, NO刺激平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷鳥苷 (cGMP) 。cGMP導(dǎo)致平滑肌松弛,增加了流入陰莖海綿體的血流。抑制磷酸二酯酶5(PDE5),可以通過增加cGMP的量增強(qiáng)勃起功能。他達(dá)拉非能抑制PDE5。由于需要性刺激激發(fā)局部釋放一氧化氮,因此如無性刺激,他達(dá)拉非就不會對PDE5產(chǎn)生抑制。 體外研究顯示他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。 體外研究表明,他達(dá)拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。這些研究顯示他達(dá)拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝、白細(xì)胞、骨骼肌和其他臟器中發(fā)現(xiàn)的PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用強(qiáng)10000倍以上。 他達(dá)拉非對PDE5的作用比對心臟、 血管中發(fā)現(xiàn)的PDE3的作用強(qiáng)10000倍以上。此外,他達(dá)拉非對PDE5的作用強(qiáng)度是對PDE6的約700倍,后者存在于視網(wǎng)膜,參與光傳導(dǎo)。他達(dá)拉非對PDE5的作用強(qiáng)度比對PDE8,PDE9和PDE10高9000倍以上。他達(dá)拉非對PDE5的作用強(qiáng)度比對PDE11A1高14倍,比PDE11A4高40倍,這是PDE11已知四種形式中的兩種。PDE11是一種在人類前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中發(fā)現(xiàn)的酶。在體外,他達(dá)拉非能夠抑制重組PDE11A1,在治療范圍內(nèi)的濃度下,對PDE11A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對于人類的生理學(xué)作用和臨床影響并不明確。
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【希愛力藥效動力學(xué)】 | 對血壓的影響 與安慰劑相比,健康男性受試者服用他達(dá)拉非20 mg后,仰臥位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為1.6/0.8 mmHg)和在站立位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為0.2/4.6 mmHg)均無顯著差別。此外,心率也無顯著變化。 與硝酸鹽類藥物合并給藥時對血壓的影響 臨床藥理學(xué)研究表明,他達(dá)拉非(5~20 mg)可增強(qiáng)硝酸鹽的降壓作用。因此,服用任何形式硝酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片(見“禁忌”)。 一項研究評估了硝化甘油和他達(dá)拉非相互作用的程度,在服用他達(dá)拉非后的緊急情況下,可能需要服用硝化甘油。這是在150名男性受試者(包括患有糖尿病和/或已控制的高血壓的患者)中進(jìn)行的一項雙盲、安慰劑對照的交叉研究,患者接受每日一次20 mg劑量他達(dá)拉非或匹配的安慰劑共7天。他達(dá)拉非最后一次給藥后,在預(yù)先規(guī)定的時間點(diǎn)(他達(dá)拉非給藥后2、4、8、24、48、72和96小時),單次給予受試者0.4 mg舌下含服硝酸甘油(NTG)。這項研究是為了測定在他達(dá)拉非給藥后,何時才沒有明顯的血壓相互作用。這項研究觀察到給藥后的前24小時的每個時間點(diǎn),他達(dá)拉非和NTG均有顯著的相互作用。在48小時按照大多數(shù)血流動力學(xué)指標(biāo),未觀察到他達(dá)拉非和NTG之間的相互作用,但與安慰劑相比,更多他達(dá)拉非的受試者在這一時間點(diǎn),血壓降低幅度較大。在48小時后,未檢測到這一相互作用(見圖1)。 因此,他達(dá)拉非片不得與硝酸鹽類藥物同時給藥。對于服用他達(dá)拉非片的患者,僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物,否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下,只有在具備嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞恿W(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物(見“禁忌”)。 與α-受體阻滯劑合并給藥時對血壓的影響 6項隨機(jī)、雙盲、交叉的臨床藥理學(xué)試驗研究了他達(dá)拉非與α-受體阻滯劑在健康男性受試者中可能發(fā)生的藥物相互作用 (見“用法用量”及“注意事項”) 。 其中4項研究給予每日服用α-受體阻滯劑 (至少7天)的健康男性受試者單次劑量的他達(dá)拉非。另兩項研究給予每日重復(fù)給予他達(dá)拉非的男性受試者每日口服α-受體阻滯劑(至少7天)。 多沙唑嗪 ——進(jìn)行了3項他達(dá)拉非與多沙唑嗪的臨床藥理學(xué)研究,多沙唑嗪是一種α1-腎上腺受體阻滯劑。 第一項多沙唑嗪研究中在2個周期中采用交叉設(shè)計, 給予每日一次口服多沙唑嗪8 mg的健康受試者單次口服劑量20 mg的他達(dá)拉非或安慰劑(N=18名受試者)。多沙唑嗪給藥至少7天后,同時給予多沙唑嗪和他達(dá)拉非或安慰劑(見表12和圖2)。 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時,手工測定血壓。有一次或多次站立位收縮壓小于85 mm Hg或站立位收縮壓較基線的降低超過30 mm Hg的受試者為異常值。在他達(dá)拉非和安慰劑給藥后,分別有9名和3名異常者。他達(dá)拉非和安慰劑給藥后,分別有5名和2名受試者是因為站立位收縮壓較基線的降低超過30 mmHg而成為異常者, 同時有5名和1名受試者因為站立位收縮壓小于85 mmHg而成為異常者。對可能與血壓效應(yīng)有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了評估。安慰劑組沒有報告此類不良事件。他達(dá)拉非組報告了兩例這樣的事件。1名受試者給藥后7小時出現(xiàn)眩暈并持續(xù)了5天左右。這名受試者之前在接受多沙唑嗪和安慰劑時,曾經(jīng)發(fā)生過一次輕度的眩暈。另1名受試者在給藥后25分鐘出現(xiàn)頭暈,持續(xù)了1天。無昏厥報告。 在第二項多沙唑嗪研究中,給予口服多沙唑嗪4或8 mg/天的健康受試者單次口服劑量為20 mg的他達(dá)拉非。該研究分成3個部分進(jìn)行(N=72名受試者),每個部分均進(jìn)行3周期交叉。 A部分(N=24),將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4 mg,每天上午8點(diǎn)給藥一次。他達(dá)拉非在每天上午8點(diǎn),下午4點(diǎn)或晚上8點(diǎn)給藥。沒有安慰劑對照。 B部分(N=24),將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4 mg,每天上午8點(diǎn)給藥一次。他達(dá)拉非在每天上午8點(diǎn),下午4點(diǎn)或晚上8點(diǎn)給藥。沒有安慰劑對照。 C部分(N=24),將受試者的多沙唑嗪劑量增加到8 mg,每天上午8點(diǎn)給藥一次。在這一部分,在上午8點(diǎn)或晚上8點(diǎn)給予他達(dá)拉非或安慰劑。 表13和圖3給出了安慰劑對照部分 (C部分) 給藥后12小時內(nèi)扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅。 他達(dá)拉非或安慰劑給藥后36小時內(nèi),每15~30分鐘用ABPM測定血壓。若在分析期內(nèi),記錄了一個或多個收縮壓讀數(shù)<85 mm Hg,或收縮壓相對于時間匹配的基線降低>30 mmHg,該受試者為異常者。 C部分的24名受試者中,在上午8點(diǎn)給予他達(dá)拉非或安慰劑后24小時內(nèi),16名他達(dá)拉非組受試者為異常者,6名安慰劑組受試者為異常者。其中,他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有5名和2名異常者是因為收縮壓<85mmHg,而有15名和4名異常者是因為收縮壓相對于基線的降低>30 mmHg。 晚上8點(diǎn)給藥后24小時內(nèi),17名他達(dá)拉非組受試者和7名安慰劑組受試者被劃分為異常者。其中,他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有10名和2名異常者是因為收縮壓<85 mm Hg,而有15名和5名異常者是因為收縮壓相對于基線的降低>30 mmHg。 在他達(dá)拉非組和安慰劑組中,均有其他一些受試者在24小時后,被判定為異常者。 對可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了評估。在這項研究中(N=72名受試者),他達(dá)拉非組出現(xiàn)兩名(1名受試者從給藥后10小時開始,出線癥狀性低血壓,持續(xù)大約1小時,另1名受試者從給藥后11小時開始,頭暈,并持續(xù)了2分鐘)。安慰劑組沒有出現(xiàn)此類不良事件。他達(dá)拉非給藥前,一名受試者在多沙唑嗪導(dǎo)入期間,出現(xiàn)嚴(yán)重事件(頭暈)。 在第三項多沙唑嗪研究中,健康受試者(N=45接受治療;37完成)以雙周期交叉設(shè)計,接受了28天每日一次服用他達(dá)拉非5 mg或安慰劑。7日后,多沙唑嗪的起始劑量為1 mg,在每個周期的最后21天內(nèi),逐步增加到4 mg/天(7天1 mg;7天2 mg;7天4 mg多沙唑嗪)。結(jié)果見表14。 在每次多沙唑嗪給藥的第一天在給藥前30和15分鐘,及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時,以及在4 mg多沙唑嗪給藥的第7天,手工測定血壓。 在多沙唑嗪1 mg第一次給藥后,他達(dá)拉非5 mg組沒有異常者,安慰劑有1名站立位收縮壓相對于基線的降低>30 mmHg的異常者。 在多沙唑嗪2 mg第一次給藥后, 因為站立位收縮壓相對于基線的降低>30 mmHg, 他達(dá)拉非5 mg組有2名異常者,安慰劑沒有異常者。 在多沙唑嗪4 mg第一次給藥后,他達(dá)拉非5 mg組沒有異常者,安慰劑有2名站立位收縮壓相對于基線的降低>30 mmHg的異常者。多沙唑嗪4 mg第一次給藥后,他達(dá)拉非5 mg組有1名異常者,安慰劑組有3名異常者因站立位收縮壓<85 mm Hg。多沙唑嗪4 mg給藥后第七天,他達(dá)拉非5 mg組沒有異常者,安慰劑組有1名患者站立位收縮壓相對于基線降低>30 mmHg,1名患者站立位收縮壓<85 mmHg。所有可能與血壓作用有關(guān)的不良事件,都為輕度或中度。在這項研究中,共發(fā)生兩次次昏厥,一名受試者在他達(dá)拉非5 mg單獨(dú)給藥后,另一名是在他達(dá)拉非5 mg和多沙唑嗪4 mg同時給藥后。 坦洛新 ——在第一項坦洛新研究中,在3個周期中采用交叉設(shè)計,給予每日一次服用坦洛新(一種選擇性腎上腺素α1A受體阻斷劑)0.4 mg的健康受試者單次口服劑量10,20 mg的他達(dá)拉非或安慰劑(N=18名受試者)。坦洛新給藥至少7天后,在他洛新給藥后2小時,給予他達(dá)拉非或安慰劑。 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時,手工測定血壓。他達(dá)拉非10 mg、20 mg組和安慰劑組分別有2名,2名和1名異常者(在一個或多個時間點(diǎn),站立位收縮壓相對于基線降低>30 mmHg的受試者)。沒有受試者的站立收縮壓<85 mm Hg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 在第二項坦洛新研究中,每日一次給予健康受試者(N=39接受治療;35完成)以雙周期交叉設(shè)計,他達(dá)拉非5 mg或安慰劑,共14天。在每個周期的最后7天,增加了坦洛新0.4 mg,每天一次。 在坦洛新給藥第一天,第六天和第7天前30和15分鐘,以及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時,手工測定血壓。沒有異常者(在一個或多個時間點(diǎn),站立位收縮壓相對于基線降低>30 mm Hg的受試者)。一名安慰劑聯(lián)合坦洛新的受試者(第7天),以及一名他達(dá)拉非聯(lián)合坦洛新的受試者(第6天),站立位血壓<85 mm Hg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 阿夫唑嗪 ——在每日一次服用鹽酸阿夫唑嗪(一種腎上腺素α1A受體阻斷劑)10 mg緩釋片的健康受試者中,以2周期交叉設(shè)計,給予他達(dá)拉非20 mg或安慰劑單次口服給藥(N=17名完成的受試者)。阿夫唑嗪給藥至少7天后,在阿夫唑嗪給藥后4小時,給予他達(dá)拉非或安慰劑。 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、6、8、10、20和24小時,手工測定血壓。他達(dá)拉非20 mg組有1名異常者(站立位收縮壓小于85 mm Hg)。沒有受試者在一個或多個時間點(diǎn)站立位收縮壓較基線的降低超過30 mm Hg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 與抗高血壓藥物合并給藥時對血壓的影響 胺碘酮——一項研究評估了胺碘酮(5 mg,每日一次)與他達(dá)拉非10 mg的相互作用。他達(dá)拉非對胺碘酮的血液濃度無影響,胺碘酮對他達(dá)拉非的血液濃度也無影響。在服用胺碘酮的受試者中,因為他達(dá)拉非導(dǎo)致的仰臥位收縮/舒張壓相對于安慰劑的平均降幅為3/2 mmHg。 一項類似的研究使用他達(dá)拉非20 mg,在服用胺碘酮的受試者中,他達(dá)拉非和安慰劑沒有臨床的顯著差異。 血管緊張素II受體阻滯劑 (使用或不使用其它抗高血壓藥物)——這項研究評估了血管緊張素II受體阻滯劑與他達(dá)拉非20 mg的相互作用。 研究中的受試者服用已上市的血管緊張素II受體阻滯劑, 單用,或作為復(fù)方產(chǎn)品中的成分之一,或多藥抗高血壓方案的一部分。給藥后,動態(tài)血壓測定發(fā)現(xiàn),他達(dá)拉非和安慰劑的收縮壓/舒張壓差異為8/4 mm Hg。 芐氟噻嗪 ——一項研究評估了芐氟噻嗪(2.5 mg,每日一次)與他達(dá)拉非10 mg的相互作用。給藥后,在服用芐氟噻嗪的受試者中,與安慰劑組相比,他達(dá)拉非10 mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為6/4 mmHg。 依那普利 ——一項研究評估了依那普利(10~20 mg,每日一次)與他達(dá)拉非10 mg的相互作用。給藥后,在服用依那普利的受試者中,與安慰劑組相比,他達(dá)拉非10 mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為4/1 mmHg。 美托洛爾 ——一項研究評估了緩釋美托洛爾(25~200 mg,每日一次)與他達(dá)拉非10 mg的相互作用。給藥后,在服用美托洛爾的受試者中,與安慰劑組相比,他達(dá)拉非10 mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為5/3 mmHg。 與酒精同時給藥時對血壓的影響 酒精和PDE5抑制劑,包括他達(dá)拉非,都是輕度的系統(tǒng)血管擴(kuò)張劑。在3項臨床藥理學(xué)研究中評價了他達(dá)拉非與酒精的相互作用。其中2項研究中,給予的酒精劑量為0.7 g/kg,相當(dāng)于體重為80 kg的男性飲用6盎司80度(美制酒度)的伏特加(相當(dāng)于180毫升40度的白酒),其中一項研究中他達(dá)拉非的劑量為10 mg,而另一項研究為20 mg。在這兩項研究中,所有患者都在開始后10分鐘內(nèi),飲盡全部劑量的酒精。其中一項研究證實(shí)了血液酒精濃度為0.08%。在這兩項研究中,他達(dá)拉非合并酒精與酒精單用相比,有更多的患者發(fā)生了臨床上顯著的血壓降低。某些受試者發(fā)生了直立性頭暈,在某些患者中觀察到直立性低血壓。當(dāng)他達(dá)拉非20 mg與較低劑量的酒精合用時(0.6 g/kg,相當(dāng)于體重為80kg的男性飲用4 盎司80度(美制酒度)的伏特加(相當(dāng)于120毫升40度的白酒),在10分鐘內(nèi)飲盡),并未觀察到直立性低血壓,頭暈的發(fā)生率與酒精單用相似,酒精的降壓作用沒有被增強(qiáng)。 他達(dá)拉非并不會影響酒精的血漿濃度,酒精也不會影響他達(dá)拉非的血漿濃度。 對運(yùn)動應(yīng)激測試的影響 一項單獨(dú)的臨床藥理學(xué)試驗研究了他達(dá)拉非對心臟功能、血流動力學(xué)和運(yùn)動耐量的影響。這項盲態(tài)的交叉試驗共有23名患有穩(wěn)定冠心病以及證實(shí)運(yùn)動誘導(dǎo)心臟缺血的患者。主要終點(diǎn)為心臟缺血的發(fā)生時間??傔\(yùn)動時間的平均差異為3秒(他達(dá)拉非10 mg 減去安慰劑),沒有臨床意義。進(jìn)一步的統(tǒng)計學(xué)分析證明,對于缺血發(fā)生時間,他達(dá)拉非不劣于安慰劑。需要注意的是,在這項研究中,他達(dá)拉非組受試者在運(yùn)動后舌下含服硝化甘油,觀察到臨床顯著性的血壓降低,符合他達(dá)拉非能加強(qiáng)硝酸鹽類藥物降壓作用的性質(zhì)。 對視力的影響 采用 Farnsworth-Munsell 100-hue 顏色試驗,證實(shí)了單次口服劑量的磷酸二酯酶抑制劑,可使辨色能力產(chǎn)生一過性的劑量相關(guān)性損傷(藍(lán)/綠),在接近血漿峰濃度時達(dá)到最大效應(yīng)。這一結(jié)果與抑制和視網(wǎng)膜的光傳導(dǎo)有關(guān)的PDE6的作用是一致的。在一項評估他達(dá)拉非40 mg單次給藥對視力影響的研究中(N=59),沒有觀察到對視力、眼壓或瞳孔測定的影響。在所有他達(dá)拉非片的臨床研究中,色覺變化的報告罕見(<0.1%的患者)。 對精子特征的影響 在男性中進(jìn)行了3項試驗,每天服用他達(dá)拉非10mg(連續(xù)6個月)和20mg(連續(xù)6個月和連續(xù)9個月)研究他達(dá)拉非對精子特征的影響。在這3項研究中,均未觀察到對精子形態(tài)或精子活力的不良影響。在10 mg他達(dá)拉非的6個月研究,以及20 mg他達(dá)拉非的9個月研究中,結(jié)果表明平均精子濃度相對于安慰劑有所降低,但這些差異并無臨床意義。而在20 mg他達(dá)拉非給藥6個月的研究中,并未觀察到這一效應(yīng)。此外,與安慰劑組相比,10或20 mg他達(dá)拉非對生殖激素、睪酮、促黃體激素或促卵泡激素均無不良效應(yīng)。 對心臟電生理的影響 在 90 名年齡為 18~53 歲的健康男性受試者中,開展了一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑和陽性藥(伊布利特靜脈給藥) 對照的交叉研究, 評價 100 mg 他達(dá)拉非單次給藥達(dá)血漿峰濃度時對 QT 間期的影響。他達(dá)拉非相對于安慰劑的平均 QT c(Fridericia QT 校正)變化為 3.5 毫秒(雙側(cè) 90% CI=1.9,5.1)。他達(dá)拉非相對于安慰劑的平均 QT c (個體 QT 校正)變化為 2.8 毫秒(雙側(cè) 90% CI=1.2,4.4)。選擇 100mg 劑量的他達(dá)拉非(推薦最高劑量的 5 倍),是因為該劑量產(chǎn)生的暴露水平涵蓋了他達(dá)拉非與CYP3A4 強(qiáng)抑制劑合并用藥或在腎損傷患者中觀察到的暴露水平。在這項研究中,與安慰劑組相比, 100 mg 他達(dá)拉非使心率平均增加 3.1 次/分鐘。 臨床前毒理 致癌性、致突變性以及對生殖能力的損害 他達(dá)拉非劑量達(dá)400 mg/kg/天,每日一次給藥達(dá)2年,對大鼠或小鼠無致畸性。通過測定游離他達(dá)拉非的AUC確定系統(tǒng)的藥物暴露水平, 小鼠的暴露水平是人類男性服用MRHD20 mg的暴露水平的10倍,雄性和雌性大鼠相當(dāng)于14和26倍。 他達(dá)拉非在體外細(xì)菌Ames試驗和小鼠淋巴細(xì)胞的正向突變試驗中無致突變性。他達(dá)拉非在體外人類淋巴細(xì)胞的染色體畸變試驗或體內(nèi)大鼠微核試驗中無誘變性。 口服給予雄性或雌性大鼠他達(dá)拉非400 mg/kg/天,對生殖力、 生殖表現(xiàn)或生殖器官的形態(tài)沒有影響,該劑量在雄性和雌性大鼠產(chǎn)生的游離他達(dá)拉非AUC,分別相當(dāng)于人類服用MRHD 20 mg觀察到的暴露水平的14倍或20倍。每天給予比格犬他達(dá)拉非3~12個月,20%~100%的動物出現(xiàn)了與治療相關(guān)的不可逆的曲細(xì)精管上皮細(xì)胞變性和萎縮,導(dǎo)致40%~75%在劑量組≥10 mg/kg/天的比格犬精子生成數(shù)量出現(xiàn)降低。游離他達(dá)拉非的系統(tǒng)暴露(根據(jù)AUC)和未觀察到效應(yīng)水平(NOAEL) (10 mg/kg/天)與在MRHD 20 mg預(yù)期的暴露水平是相似的。 在接受400 mg/kg/天他達(dá)拉非2年的大鼠或小鼠中,沒有發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的睪丸變化。 動物毒理學(xué)和/或藥理學(xué) 動物研究表明,接受他達(dá)拉非治療的小鼠、大鼠和犬發(fā)生了血管炎。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露水平達(dá)到推薦MRHD 20 mg人類AUC的2~33倍時,在小鼠和大鼠的脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)了淋巴壞死和出血。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露水平達(dá)到推薦MRHD 20 mg人類AUC的1~54倍時,犬中的彌散性動脈炎發(fā)生率升高。在一項12個月的犬研究中,當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露水平達(dá)到推薦MRHD 20 mg人類AUC的14~18倍時,沒有觀察到彌散性動脈炎,但兩只犬出現(xiàn)了白細(xì)胞(嗜中性粒細(xì)胞)顯著減少和中度的血小板降低和炎癥。停藥后2周內(nèi)異常的血細(xì)胞變化可恢復(fù)。 生殖毒性研究 在大鼠和小鼠中進(jìn)行了生殖研究,暴露水平相當(dāng)于MRHD20 mg的11倍,沒有發(fā)現(xiàn)因為他達(dá)拉非引起的生殖力受損或?qū)μ旱奈:?。此外,在主要器官發(fā)育期給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非,暴露水平達(dá)MRHD的11倍,沒有發(fā)現(xiàn)致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性。 在一項大鼠圍產(chǎn)期和產(chǎn)后發(fā)育的研究中,他達(dá)拉非60、200、和1000 mg/kg劑量組觀察到胎仔產(chǎn)后的生存期減少。母體毒性的無明顯效應(yīng)的水平(NOEL)為200 mg/kg/天,發(fā)育毒性為30 mg/kg/天。產(chǎn)生的暴露水平,分別為MRHD 20 mg的人類AUC的16倍和10倍。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物,能夠穿過胎盤,暴露于大鼠的胎兒。 他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物在哺乳大鼠中能通過乳汁,濃度約為血漿中的2.4倍。 藥代動力學(xué): 國外試驗數(shù)據(jù) 健康受試者中,在2.5 ~ 20 mg劑量范圍內(nèi),他達(dá)拉非AUC隨劑量成比例地增高。每日用藥一次,在5天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,暴露水平大約是單次用藥后的1.6倍。在一項單獨(dú)的健康男性受試者研究中, 測定了他達(dá)拉非20 mg單次給藥, 以及5 mg單次和每日一次多次給藥后的平均他達(dá)拉非濃度 (見圖4)。 吸收——單次口服給藥后,他達(dá)拉非在30分鐘~6小時(中位時間2小時)達(dá)到平均最大觀測血漿濃度(C max )??诜_(dá)拉非片后的絕對生物利用度尚未明確。 他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響,所以他達(dá)拉非片可以與或不與食物同服。 分布——口服給藥后的平均表觀分布容積約為63升,說明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度,血漿內(nèi)94%的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。 在健康受試者中,僅有不到0.0005%服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。 代謝——他達(dá)拉非主要由CYP3A4代謝為兒茶酚代謝產(chǎn)物。兒茶酚經(jīng)過廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化,分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結(jié)合物。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的10%。體外數(shù)據(jù)表明,觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不會產(chǎn)生藥理學(xué)活性。 消除——在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為2.5L/小時,平均半衰期為17.5小時。他達(dá)拉非主要以無活性的代謝產(chǎn)物形式排泄,主要從糞便(約61%的劑量),少部分從尿中排出(約36%的劑量)。 老年人——健康老年受試者(65歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低,使得AUC比19~45歲的健康受試者高25%,對C max 沒有影響。無需根據(jù)年齡單獨(dú)調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮到某些年齡較大的個體對藥物的靈敏度較高(見“用法用量”)。 兒童——未對18歲以下個體進(jìn)行他達(dá)拉非的評價(見“用法用量”)。 糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者給予他達(dá)拉非10 mg后,AUC比健康受試者降低約19%,Cmax 降低約5%。無需調(diào)整劑量。 肝損傷 在臨床藥理學(xué)研究中,他達(dá)拉非給藥劑量為10 mg,在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-PughA級或B級)的AUC與健康受試者相似。對肝功能不全的患者每日服用超過10mg他達(dá)拉非的情況,目前尚無資料。關(guān)于重度肝功能不全(Child-Pugh 分級C)患者的數(shù)據(jù)有限。(見“用法用量”及“注意事項”)。 腎功能不全 在單劑量他達(dá)拉非(5~10mg)臨床藥理學(xué)研究中,他達(dá)拉非的AUC在輕度(肌酐清除率51~80ml/min)或中度(肌酐清除率31~50ml/min)腎功能不全患者中增加了一倍。在進(jìn)行血液透析的終末期腎病受試者中,10或20 mg他達(dá)拉非單次給藥后,C max 增加了2倍,AUC增加了2.7~4.1倍。腎功能受損的受試者,總甲基兒茶酚(游離 葡萄糖醛酸化的)的暴露水平是腎功能正常者的2~4倍。透析(在給藥后24~30小時進(jìn)行)對他達(dá)拉非或代謝消除沒有影響。在一項劑量為10 mg的臨床研究(N=28)中,中度腎功能損傷的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。劑量為5 mg時,背痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度,與一般人群沒有顯著差異。在進(jìn)行透析的患者中,服用10~20 mg他達(dá)拉非沒有報告背痛的病例(見“用法用量”及“注意事項”)。 中國試驗數(shù)據(jù) 在24名中國健康男性受試者中開展了一項雙盲、平行組、安慰劑對照、單劑量他達(dá)拉非10mg和20mg,三交叉的藥代動力學(xué)試驗,研究了中國健康男性單次服用10mg或20mg他達(dá)拉非的藥代動力學(xué)特征(結(jié)果參見圖5,表18)。
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【希愛力貯藏】 | 常溫(10~30℃)保存。將藥品置于兒童觸及不到的地方。
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【希愛力包裝】 | 鋁塑包裝。2.5mg: 14片/盒,28片/盒;5mg: 14片/盒,28片/盒;10mg: 4片/盒;20mg: 1片/盒,2片/盒,4片/盒,8片/盒
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【希愛力有效期】 | 36 個月
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【希愛力執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | 2.5mg、5mg:進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn) JX20120036 10mg:進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn) JX20070180 20mg:進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn) JX20070112
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【希愛力進(jìn)口藥品注冊證號】 | 2.5mg:H20130360 5mg:H20130361 10mg:H20090983 20mg:H20170284
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【希愛力生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱:Lilly del Caribe Inc. 生產(chǎn)地址:12.6KM 65th Infantry Road, Carolina, PR 00985, Puerto Rico |