喜太樂(lè)（氫溴酸西酞普蘭片） 20mg*14片

本品的不良反應(yīng)通常短暫且輕微。通常在服藥后第一或第二周內(nèi)明顯，隨著抑郁癥狀改善一般都逐漸消失。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、口干、頭暈、頭痛、嗜睡、睡眠時(shí)間縮短、多汗、流涎減少、震顫、腹瀉。在國(guó)外的臨床研究和上市后報(bào)告的不良反應(yīng)中，與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)有疲倦、陽(yáng)痿、失眠、多汗、嗜睡、喜打哈欠。下述罕見(jiàn)的不良反應(yīng)報(bào)道暫時(shí)認(rèn)為可能與本品有關(guān)；血管性水腫、舞蹈手足徐動(dòng)癥、表皮壞死、多形性紅斑、肝壞死、抗抑郁藥惡性綜合癥、胰腺炎、血清素綜合癥、自然流產(chǎn)、血小板減少、心律不齊、陰莖持續(xù)勃起癥、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速、戒斷綜合癥。
在國(guó)外臨床研究中還發(fā)現(xiàn)以下不良事件，但不一定是由本品引起的。
心血管系統(tǒng)：心動(dòng)過(guò)速、體位性低血壓、低血壓、高血壓、心動(dòng)過(guò)緩、肢端水腫、心絞痛、期外收縮、心衰、面紅、心肌梗死、腦血管意外、心肌缺血，短暫腦缺血發(fā)作、房顫、心跳驟停、束枝傳導(dǎo)阻滯。
神經(jīng)系統(tǒng)：感覺(jué)異常、偏頭痛、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、眩暈、肌張力增高、錐體外系功能紊亂、不隨意肌肉收縮、運(yùn)動(dòng)功能減退、神經(jīng)痛、肌張力異常、異常步態(tài)、感覺(jué)遲鈍、共濟(jì)失調(diào)、協(xié)調(diào)障礙、感覺(jué)過(guò)敏、眼瞼下垂、木僵。
內(nèi)分泌系統(tǒng)：甲狀腺功能減退、甲狀腺腫、男子乳腺發(fā)育。
消化系統(tǒng)：唾液增多、胃腸脹氣、胃炎、胃腸炎、口腔炎、噯氣、痔瘡、吞咽困難、磨牙、齒齦炎、食道炎、大腸炎、胃潰瘍、膽囊炎、膽石癥、十二指腸潰瘍、胃食道返流、舌炎、黃疸、憩室炎、直腸出血、呃道。
全身：潮紅、僵直、酒精不耐受、昏厥、流感樣癥狀、枯草熱。
血液系統(tǒng)：紫癜、貧血、鼻衄、白細(xì)胞增多癥、白細(xì)胞減少癥、淋巴結(jié)病、栓塞、粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞增多癥、淋巴細(xì)胞減少癥、低色素性貧血、凝血功能異常、牙齦出血。
代謝、營(yíng)養(yǎng)方面：體重減少、體重增加、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、口渴、眼干、堿性磷酸酶升高、葡萄糖耐量降低、膽紅素血癥、低血鉀、肥胖、低血糖、肝炎、脫水。
肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎、肌無(wú)力、骨骼痛、滑囊炎、骨質(zhì)疏松。
精神系統(tǒng)：注意力減退、健忘、幻覺(jué)、欣快感、精神消沉、錯(cuò)覺(jué)、妄想癥、情緒不穩(wěn)定、驚慌、精神病、緊張性精神障礙、憂(yōu)郁。
女性生殖系統(tǒng)：閉經(jīng)、溢乳、乳房疼痛、乳房增大、陰道出血。
呼吸系統(tǒng)：咳嗽、支氣管炎、呼吸困難、肺炎、哮喘、喉炎、支氣管痙攣、痰多。
皮膚和附屬物：皮疹、搔癢、光敏性反應(yīng)、蕁麻疹、痤瘡、皮膚變色、濕疹、脫發(fā)、皮炎、皮膚干燥、鱗癬、多毛癥、少汗色素沉著、角膜炎、蜂窩織炎、肛門(mén)搔癢。
特殊感覺(jué)：適應(yīng)性調(diào)節(jié)障礙、味覺(jué)顛倒、耳鳴、結(jié)膜炎、眼痛、瞳孔散大、畏光、復(fù)視、流淚異常、白內(nèi)障、味覺(jué)喪失。
泌尿系統(tǒng)：多尿癥、尿頻、尿儲(chǔ)留、排尿困難、顏面水腫、血尿、少尿、腎盂腎炎、腎結(jié)石、腎臟疼痛。

1、與單胺氧化酶抑制劑(MAOI‘s)的相互作用
在同時(shí)使用5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和單胺氧化酶抑制劑(MAOI’s)的患者，曾報(bào)道發(fā)生嚴(yán)重或致命的反應(yīng)，如體溫過(guò)高、僵直、肌陣臠、重要生命體征的自主不穩(wěn)定快速波動(dòng)，包括精神極度興奮所致的精神狂亂譫語(yǔ)或昏迷等意識(shí)改變。在近期停止使用SSRI并開(kāi)始使用MAOI‘s的患者也有發(fā)生上述反應(yīng)的同樣報(bào)道。有些病例表現(xiàn)出類(lèi)似精神抑制藥所引起的惡性綜合癥。此外，有限的動(dòng)物試驗(yàn)資料顯示聯(lián)合使用SSRI和MAOI’s，兩者的協(xié)同作用會(huì)升高血壓，并且引起行為激動(dòng)。所以建議SSRI和MAOI‘s不可聯(lián)合使用，或者停止服用其中任何一種藥物至少14天后才可以服用另外一種藥物。
2、告誡
因本品解除抑制的作用可先于抗抑郁作用，所以，病人在出現(xiàn)明顯抑郁緩解之前仍可能持續(xù)存在自殺的可能性。如病人進(jìn)入躁狂期，應(yīng)停用本品，并給予精神抑制藥作適當(dāng)治療。
3、西酞普蘭可能會(huì)引發(fā)癲癇的發(fā)作，因此，有癲癇病史的患者慎用。
4、西酞普蘭可能會(huì)引發(fā)躁狂的發(fā)作，因此，有躁狂病史的患者慎用。
5、嚴(yán)重腎功能障礙患者應(yīng)慎用。
6、臨床研究結(jié)果顯示，西酞普蘭可能會(huì)引發(fā)低鈉血癥和抗利尿激素分泌異常綜合癥，因此，在用藥過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)上述疾病的癥狀發(fā)生，并及時(shí)停藥，采取適當(dāng)?shù)拇胧?br />7、使用本品的患者應(yīng)避免操作危險(xiǎn)的機(jī)械，包括駕駛汽力。
8、使用本品的患者不應(yīng)同時(shí)服用含酒精的制品。

本品不能與單胺氧化酶抑制劑（如用于治療抑郁癥的異卡波肼和嗎氯貝胺，用于治療帕金森氏病的鹽酸丙炔苯丙胺）同服，否則將導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本品與單胺氧化酶抑制劑的用藥間隔應(yīng)在14天以上。但如使用半衰期短的可逆性單胺氧化酶抑制劑，如嗎氯貝胺（半衰期為1～2小時(shí)），則可在停藥1日后使用。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-由于西酞普蘭主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其與其它作用于中樞神經(jīng)的藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 酒精-雖然在臨床試驗(yàn)中西酞普蘭不會(huì)增強(qiáng)酒精對(duì)感知和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的作用，但同其它治療精神疾病藥物一樣，建議服用西酞普蘭的抑郁癥患者不服用含酒精制品。
甲氰咪胍--受試者以40mg/day的劑量服用西酞普蘭21天后，再聯(lián)合使用甲氰咪胍（400mg/day）與西酞普蘭8天，發(fā)現(xiàn)西酞普蘭AUC和Cmax分別增長(zhǎng)了43％和39％。此發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。
地高辛-受試者以40mg/day的劑量服用西酞普蘭21天后，再聯(lián)用地高辛（單劑1mg）與西酞普蘭，不會(huì)明顯影響西酞普蘭和地高辛的藥物動(dòng)力學(xué)。
鋰-聯(lián)合使用西酞普蘭 (40 mg/day，10天)和鋰（30 mmol/day，5天），沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其對(duì)西酞普蘭和鋰的藥代動(dòng)力學(xué)有明顯影響。因鋰會(huì)增強(qiáng)西酞普蘭的血清激活素的活性，故應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)血漿鋰水平，并對(duì)鋰的劑量作出適當(dāng)調(diào)整以符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合使用西酞普蘭和鋰。
茶堿-聯(lián)合使用西酞普蘭（40mg/day，21天）和CYP1A2底物茶堿（單劑量300mg），對(duì)茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。而茶堿對(duì)西酞普蘭藥代動(dòng)力學(xué)的影響尚未進(jìn)行評(píng)估。
舒馬曲坦-上市后關(guān)于使用5-羥色胺抑制劑和舒馬曲坦的患者發(fā)現(xiàn)虛弱、反射亢進(jìn)和不合作的報(bào)道很少。如果在臨床上確有需要將舒馬曲坦和SSRI（例如：氟西汀, 氟伏沙明, 帕羅西汀, 舍曲林，西酞普蘭）聯(lián)合使用，則應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠^測(cè)。
華法林-連續(xù)使用西酞普蘭40mg/day21天，對(duì)CYP3A4底物－華法林的藥動(dòng)學(xué)沒(méi)有影響。凝血酶原時(shí)間增加了5％，其臨床意義尚不清楚。
酰胺咪嗪-聯(lián)用西酞普蘭(40 mg/day，14天)與酰胺咪嗪(劑量逐漸增加至400 mg/day，35天),未明顯影響酰胺咪嗪(一種CYP3A4酶底物)的藥代動(dòng)力學(xué)。雖然西酞普蘭的血漿谷濃度未受到影響，但酰胺咪嗪具有酶誘導(dǎo)作用，所以?xún)烧吆嫌脮r(shí)應(yīng)該考慮到西酞普蘭清除率升高的可能。
三唑侖-西酞普蘭(劑量逐漸增加至40 mg/day，28天) 與CYP3A4 酶底物三唑侖聯(lián)用 (單劑0.25 mg)，對(duì)兩者的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。
酮康唑-西酞普蘭(40 mg) 與酮康唑 (200 mg)合用使酮康唑的Cmax和AUC分別降低21％ 和10％，西酞普蘭的藥動(dòng)學(xué)未受明顯影響。
CYP3A4、CYP2C19抑制劑--體外研究表明，CYP3A4、CYP2C19是參與西酞普蘭代謝的主要酶類(lèi)。但合用西酞普蘭(40 mg)與酮康唑 (200mg)（一種有效的CYP3A4抑制劑）對(duì)西酞普蘭的藥動(dòng)學(xué)無(wú)明顯影響。因?yàn)槲魈仗m是通過(guò)多種酶系代謝的，僅抑制一種酶可能不會(huì)使西酞普蘭的清除率稍有降低。
美托洛爾-西酞普蘭40 mg/day，22 天的治療結(jié)果使β-腎上腺素抑制劑美托洛爾血漿水平增加2倍。美托洛爾的血漿水平升高與心臟的選擇性降低有關(guān)。 西酞普蘭和美托洛爾的聯(lián)合使用對(duì)血壓和心率的影響無(wú)臨床顯著意義。 丙咪嗪(一種抗抑郁劑)和其它三環(huán)的抗抑郁藥(TCAs)-體外研究表明西酞普蘭是一種相對(duì)較弱的CYP2D6抑制劑。聯(lián)用西酞普蘭 (40mg/day，十天)和三環(huán)抗抑郁藥丙咪嗪-CYP2D6的酶底物（單劑100 mg），不會(huì)顯著影響兩者的血漿濃度。但是丙咪嗪的代謝物地昔帕明的濃度增長(zhǎng)了50％。地昔帕明濃度改變的臨床意義尚不清楚。在丙咪嗪與西酞普蘭一起使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

1、藥理作用：西酞普蘭為抗抑郁藥，是一種二環(huán)氫化酞類(lèi)衍生物。西酞普蘭抗抑郁的作用機(jī)制可能與抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元對(duì)5-HT的再攝取，從而增強(qiáng)中樞5-羥色胺能神經(jīng)的功能有關(guān)。體外試驗(yàn)及動(dòng)物試驗(yàn)提示，西酞普蘭是一種高選擇性的5-HT再攝取抑制劑，對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取影響較小。大鼠給予西酞普蘭14天，抑制5-HT攝取的作用未見(jiàn)耐受。西酞普蘭是消旋體，其抑制5-HT再攝取的作用主要由其（S）-對(duì)映體發(fā)揮。
西酞普蘭對(duì)5-HT1A、5-HT2A、D1受體、D2受體、а1受體、а2受體、β受體、H1受體、GABA受體、M受體、苯二氮卓受體無(wú)親和力，或僅具有較低的親和力。
2、毒理研究
遺傳毒性：Ames試驗(yàn)中，在無(wú)代謝活化劑存在時(shí)，5個(gè)試驗(yàn)菌株中有2個(gè)菌株（TA98和TA1537）結(jié)果為陽(yáng)性。在CHL染色體畸變?cè)囼?yàn)中，無(wú)論有或無(wú)代謝活化劑存在時(shí)，結(jié)果均為陽(yáng)性。體外小鼠淋巴細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)（HPRT）、體外/體內(nèi)結(jié)合的大鼠肝臟細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
致癌性：NMRI/BOM小鼠經(jīng)口給予西酞普蘭，連續(xù)18個(gè)月，在劑量高達(dá)240mg/kg/天[按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于人最大推薦日劑量（MRHD）60mg的20倍]時(shí)未見(jiàn)致癌性。COBSWI大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭，連續(xù)24個(gè)月，在劑量為8或24mg/kg/天（按mg/m2計(jì)算，分別相當(dāng)于MRHD的1.3和4倍）時(shí)，可見(jiàn)小腸腫瘤的發(fā)生率增加。此現(xiàn)象與人的相關(guān)性尚不明確。
生殖毒性：一般生殖毒性試驗(yàn)中，大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭16/24（雄/雌）、32、48、72mg/kg/天，可見(jiàn)各劑量組交配率降低，劑量≥32mg/kg/天(相當(dāng)于MRHD的5倍)時(shí)生育力降低,劑量為48mg/kg/天(相當(dāng)于MRHD的8倍)時(shí)妊娠時(shí)間延長(zhǎng).致畸敏感期大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭32、56、112mg/kg/天，在最高劑量（相當(dāng)于MRHD的18倍）時(shí)，可見(jiàn)胚胎/胎仔生長(zhǎng)抑制、胎仔存活率降低，胎仔異常率增加（包括心血管和骨骼肌缺陷）及母體毒性，無(wú)影響劑量為56mg/kg/天。家兔經(jīng)口給予西酞普蘭劑量高達(dá)16mg/kg/天（相當(dāng)于MRHD的5倍）未見(jiàn)異常。圍產(chǎn)期大鼠經(jīng)口給予西酞普蘭4.8、12.8、32mg/kg/天，最高劑量組（相當(dāng)于MRHD的5倍）可見(jiàn)出生后4天內(nèi)幼鼠死亡率增加，幼鼠生長(zhǎng)停滯。12.8mg/kg/天組未見(jiàn)異常。

氫溴酸西酞普蘭在每日10-60mg范圍內(nèi)單次和多次給藥，其藥代動(dòng)力學(xué)呈線(xiàn)性和劑量依賴(lài)關(guān)系，主要通過(guò)肝臟轉(zhuǎn)化，平均終末半衰期為35h。一天一次給藥，約一周內(nèi)氫溴酸西酞普蘭血漿濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)水平。穩(wěn)態(tài)時(shí)西酞普蘭的血漿累積狀況由其半衰期決定，其血漿濃度是單次給藥后血漿濃度的2.5倍。
單劑口服40mg西酞普蘭，約4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。相對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，西酞普蘭的生物利用度為80％，吸收不受食物影響。西酞普蘭分布容積為12 L/kg，與血漿蛋白結(jié)合的西酞普蘭、去甲西酞普蘭、去二甲西酞普蘭占80％ 。
西酞普蘭代謝為去甲西酞普蘭（DCT）、去二甲西酞普蘭（DDCT）、N-氧化西酞普蘭和脫氨丙酸衍生物。在人體內(nèi)，血漿中西酞普蘭主要以原形形式存在。穩(wěn)態(tài)時(shí)，西酞普蘭的代謝物DCT、DDCT的濃度分別為原形藥物的1/2和1/10,通過(guò)尿液及糞便排泄。
特殊人群
年齡-比較了60或大于60歲健康志愿者與年輕健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)。在單次給藥中，老齡人群的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）和藥物半衰期較年輕人群分別增長(zhǎng)了30％ 和 50％，多次給藥則分別增長(zhǎng)23％ 和 30％。多數(shù)老年患者的推薦用藥劑量為20mg(見(jiàn)用法用量)。
肝功能減退-較健康人相比，肝功能減退患者的西酞普蘭清除率降低37％，半衰期增加一倍。肝功能損傷患者的推薦用藥劑量為20mg(見(jiàn)用法用量)。
腎功能減退-腎功能輕度至中度損傷的患者西酞普蘭清除率較健康人下降了17％。不推薦對(duì)腎功能減退患者進(jìn)行劑量調(diào)整。對(duì)嚴(yán)重腎功能減退患者（肌酐清除率<20 mL/min）的藥代動(dòng)力學(xué)未進(jìn)行研究。