固令（氯膦酸二鈉膠囊） 400mg*60粒

氯膦酸二鈉主要經(jīng)腎臟清除，因此，在氯膦酸二鈉治療過程中一定要維持足夠的水份攝入。
氯膦酸二鈉膠囊應(yīng)整粒吞服。
每日劑量1600 mg應(yīng)該單次用藥。若日劑量高于1600 mg，超過的部分應(yīng)該分次給藥（作為第二劑量），具體如下 ：
單次日劑量或兩次用藥的首劑量最好于早晨空腹以一杯水送服。在隨后的1小時(shí)內(nèi)，患者應(yīng)禁止進(jìn)食、飲水（白水除外）及口服其它任何藥物。
如果一日兩次用藥，應(yīng)按上述方法服用第一個(gè)劑量。第二個(gè)劑量應(yīng)在兩餐之間服用，時(shí)間應(yīng)安排在進(jìn)食、飲水（白水除外）或口服其它任何藥物2小時(shí)之后、1小時(shí)之前。
任何情況下不能將氯膦酸鹽與含有鈣或其它二價(jià)陽離子的牛奶、食物或藥物同服，因?yàn)樗鼈儠?huì)減少氯膦酸鹽的吸收。
● 腎功能正常的成年患者
惡性腫瘤所致的高鈣血癥的治療
起始劑量應(yīng)采用高劑量，即每日2400 mg或3200 mg，依據(jù)個(gè)體的治療情況，逐漸減至每日1600 mg以維持正常的血清鈣水平。
惡性腫瘤所致的骨質(zhì)溶解的治療
口服治療不伴有高鈣血癥的骨吸收增加時(shí)，劑量應(yīng)個(gè)體化。推薦起始劑量為1600 mg/天。如果臨床需要，可增加劑量，但建議每天不要超過3200 mg。
●腎衰患者
氯膦酸鹽主要經(jīng)腎消除。因此，用于腎衰患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎；不應(yīng)連續(xù)使用1600 mg以上的日劑量。
建議對(duì)氯膦酸鹽劑量進(jìn)行如下減低：
腎衰程度 肌酐清除率ml/min 劑量
輕度 50-80 每日1600mg(不建議劑量減低)
中度 30-50 每日1200mg
重度 ＜30 每日800mg

氯膦酸鹽最常見報(bào)告的藥物反應(yīng)是腹瀉，該反應(yīng)通常是輕度的，并且在高劑量時(shí)更常見。
在可手術(shù)治療的原發(fā)性乳腺癌患者中進(jìn)行的預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，對(duì)1079名患者進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)，與安慰劑對(duì)照組相比，氯膦酸鹽組（每日用藥劑量1600mg，共2年）發(fā)生的不良事件中，僅非重度腹瀉明顯更常見。在一個(gè)由5592位年齡均在75歲以上的患者參加的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究中，患者每日用藥800mg，共用藥3年，用來防止由骨質(zhì)疏松造成的骨折。與安慰劑對(duì)照組相比，僅腹瀉，惡心和嘔吐有所增加。
上市后經(jīng)驗(yàn)
▲呼吸系統(tǒng)、胸和縱隔異常
阿司匹林過敏哮喘患者發(fā)生呼吸功能損害。過敏反應(yīng)表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀。
▲腎臟和泌尿系統(tǒng)異常
腎功能損害（血清肌酐升高和蛋白尿）；重度腎臟損傷，尤其是靜脈快速輸注高劑量氯膦酸鹽后發(fā)生。
已有個(gè)別的腎衰病例，以及罕見的致死后果的報(bào)告，特別是與NSAIDs伴隨使用時(shí)出現(xiàn)，其中最常用的為雙氯芬酸。
▲肌肉骨骼與結(jié)締組織異常
已有單個(gè)的頜骨壞死病例報(bào)告，主要發(fā)生在過去曾用氨基-二膦酸鹽，如唑來膦酸鹽和帕米膦酸鹽進(jìn)行治療的患者中（又見[注意事項(xiàng)]）。在使用氯膦酸二鈉的患者中曾有嚴(yán)重的骨骼、關(guān)系和/或肌肉疼痛的報(bào)告，但這樣的報(bào)告極少出現(xiàn)，并且在安慰劑隨機(jī)對(duì)照研究中，使用安慰劑和氯膦酸二鈉的患者之間無明顯差異。使用氯膦酸二鈉之后，數(shù)日至數(shù)月之間出現(xiàn)的癥狀均有不同。
使用了最適宜的MedDRA術(shù)語對(duì)某一個(gè)反應(yīng)及其癥狀和相關(guān)情況進(jìn)行描述。
[不良反應(yīng)]中的MedDRA術(shù)語陳述以MedDRA 8.1版為基礎(chǔ)

氯膦酸鹽治療期間必須保持足量的液體攝入。高鈣血癥或腎衰患者使用氯膦酸鹽治療時(shí)，這一點(diǎn)尤其重要。
腎功能衰竭患者使用氯膦酸鹽時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（見[用法用量]中的劑量調(diào)整）。
在接受靜脈或口服二膦酸鹽治療方案的癌癥患者中，已有頜骨壞死報(bào)告，通常與拔牙和/或局部感染（包括骨髓炎）有關(guān)。這些患者中很多還接受化療和皮質(zhì)類固醇治療。
在伴有危險(xiǎn)因素（如癌癥，化療，放療，皮質(zhì)類固醇治療，牙齒衛(wèi)生狀況較差）的患者中使用二膦酸鹽治療前應(yīng)考慮預(yù)防性牙科學(xué)，在這些患者中進(jìn)行二膦酸鹽治療時(shí)應(yīng)該避免有創(chuàng)性牙科操作。
對(duì)于在二膦酸鹽治療過程中出現(xiàn)了頜骨壞死的患者，牙科手術(shù)會(huì)使其進(jìn)一步惡化。對(duì)于需要進(jìn)行牙科操作的患者，尚無資料可以建議是否停用二膦酸鹽治療可以降低頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。
醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)每位患者的利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行臨床判斷，指導(dǎo)每位患者的用藥計(jì)劃。

藥效學(xué)特性
氯膦酸鹽化學(xué)上被定義為二磷酸鹽，是天然焦磷酸鹽的類似物。二磷酸鹽對(duì)礦化組織，如骨，具有強(qiáng)烈的親和性。體外研究表明它可抑制磷酸鈣沉積，抑制其轉(zhuǎn)化為羥磷灰石，延緩磷灰石晶體聚集成更大的結(jié)晶體，并減慢其分解。
但氯膦酸鹽最主要的作用機(jī)制為抑制破壞骨的吸收。氯膦酸二鈉抑制幾種不同方式的骨吸收。高劑量氯膦酸鹽用于成長(zhǎng)期大鼠會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)骨干骺端增寬。
在卵巢切除的大鼠，3 mg/kg的低劑量氯膦酸鹽每周一次皮下注射即可抑制骨吸收。藥理劑量的氯膦酸鹽對(duì)骨強(qiáng)度減低具有預(yù)防作用。氯膦酸鹽的藥理作用已經(jīng)不同的骨質(zhì)疏松臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)，其中包括雌激素缺乏所致骨質(zhì)疏松。氯膦酸鹽抑制骨吸收具有劑量依賴性，而對(duì)骨礦化或骨質(zhì)的其他方面無破壞作用。氯膦酸鹽亦可抑制實(shí)驗(yàn)性腎性骨質(zhì)營養(yǎng)不良的骨吸收。
組織學(xué)、動(dòng)力學(xué)和生化研究明確了氯膦酸鹽在人體中有抑制骨吸收的作用。然而，抑制骨吸收的確切機(jī)制尚未完全明了。氯膦酸鹽可抑制破骨細(xì)胞的活性，降低血鈣濃度，減少尿中排泌的鈣和羥脯氨酸。氯膦酸鹽可預(yù)防絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女與乳腺癌相關(guān)的髖和腰椎骨的丟失。單獨(dú)應(yīng)用抑制骨重吸收劑量的氯膦酸鹽，未發(fā)現(xiàn)會(huì)對(duì)人體正常的骨礦化產(chǎn)生影響。已觀察到可降低乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤患者骨折的危險(xiǎn)性。氯膦酸鹽可減少原發(fā)性乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移。在可手術(shù)治療的原發(fā)性乳腺癌患者中進(jìn)行的預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)氯膦酸鹽治療與死亡率降低有關(guān)。
臨床前安全性
●急性毒性
單劑量研究中，口服給藥后，小鼠和大鼠的LD50分別為>3600 mg/kg 和2200 mg/kg。
在小鼠和大鼠，急性毒性的臨床征象包括運(yùn)動(dòng)活動(dòng)減少、驚厥、意識(shí)喪失及呼吸困難。在小型豬，240 mg/kg靜脈給藥劑量在兩次或三次輸注后可產(chǎn)生毒性。
●全身耐受性
進(jìn)行了大鼠和小型豬為期2周至12個(gè)月不等的多劑量毒理學(xué)研究。大鼠口服100-480 mg/kg。小型豬每天口服80 mg/kg，未發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的死亡。
毒性研究發(fā)現(xiàn)，氯膦酸鹽會(huì)影響下述器官（括號(hào)內(nèi)是觀察到的變化） ：骨骼（與氯膦酸鹽藥理作用有關(guān)的硬化）、胃腸道（刺激）、血液（淋巴細(xì)胞減少、對(duì)止血的影響）、腎臟(腎小管擴(kuò)張、蛋白尿)、及肝臟(血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高)。
●生殖毒性
動(dòng)物研究中，氯膦酸鹽沒有損傷胎兒，但高劑量可使雄性動(dòng)物的生育力降低。對(duì)新生大鼠皮下注射氯膦酸鹽一個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)了類似于骨硬化病的骨骼改變，該改變與氯膦酸鹽的藥理作用有關(guān)。
●潛在的遺傳毒性和致癌性
氯膦酸鹽未表現(xiàn)出潛在的遺傳毒性。對(duì)大鼠和小鼠的研究中沒有觀察到致癌作用。

●吸收
與其它二膦酸鹽相同，氯膦酸鹽的胃腸道吸收很低，約為2％。氯膦酸鹽吸收迅速，單次給藥后，于30分鐘內(nèi)即可達(dá)到血清峰濃度。由于氯膦酸鹽對(duì)鈣和其它二價(jià)陽離子有強(qiáng)烈的親和性，所以當(dāng)氯膦酸鹽與飲食或含有二價(jià)陽離子的藥物同時(shí)服用時(shí)，其吸收可忽略不計(jì)。在一項(xiàng)研究中，以在早餐前2小時(shí)服用氯膦酸鹽作為參比治療，結(jié)果表明1小時(shí)或0.5小時(shí)的給藥-早餐間隔使氯膦酸鹽的生物利用度降低，但其差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（相對(duì)生物利用度分別為91％和69％）。此外，氯膦酸鹽的生物利用度在個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)都存在較大變異。盡管氯膦酸鹽吸收的個(gè)體內(nèi)差異很大，長(zhǎng)期治療時(shí)氯膦酸鹽的暴露程度仍保持不變。
●分布與清除
氯膦酸鹽的血漿蛋白結(jié)合率低，分布容積為20-50 L。氯膦酸鹽的血清消除表現(xiàn)為兩個(gè)顯著不同的相 ：分布相半衰期約為2小時(shí)，而消除相卻因氯膦酸鹽與骨緊密結(jié)合而非常慢。氯膦酸鹽主要經(jīng)腎消除。在給藥后幾天內(nèi)，吸收的氯膦酸鹽約有80％出現(xiàn)在尿中。與骨結(jié)合的部分（約占吸收量的20％）排泄更慢，腎清除率約為血漿清除率的75％。
●患者體內(nèi)的特性
因?yàn)槁褥⑺猁}影響骨骼，氯膦酸鹽的血漿或血液濃度與治療活性或藥物不良反應(yīng)之間并無明確的關(guān)系。除能夠使氯膦酸鹽腎清除降低的腎功能不全外，藥代動(dòng)力學(xué)過程不受與年齡、藥物代謝或其他病理狀態(tài)有關(guān)的任何已知因素的影響。