麗科樂（更昔洛韋膠囊） 0.25g*36粒

藥理作用：本品為一種2‘—脫氧鳥嘌呤核苷的類似物，可抑制皰疹病毒的復(fù)制。其作用機(jī)理是：更昔洛韋首先被巨細(xì)胞病毒（CMV）編碼的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽，再通過細(xì)胞激酶進(jìn)一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)，三磷酸鹽的水平比非感染細(xì)胞中的水平高100倍，提示本品在感染的細(xì)胞中可優(yōu)先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)持續(xù)數(shù)天。更昔洛韋的三磷酸鹽能通過以下方式抑制病毒的DNA合成：1）競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒DNA聚合酶；2）共同進(jìn)入病毒DNA內(nèi)，從而導(dǎo)致病毒DNA延長(zhǎng)的終止。 毒理研究 遺傳毒性：本品Ames試驗(yàn)結(jié)果陰性。體外試驗(yàn)中，更昔洛韋可增加小鼠淋巴瘤細(xì)胞的突變和人淋巴細(xì)胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗(yàn)中，更昔洛韋靜脈注射給藥量相當(dāng)于臨床暴露量的2.8至10倍時(shí)，有致裂變作用，但在與臨床暴露量相當(dāng)時(shí)無此作用。 生殖毒性：雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋的暴露量約為臨床暴露量的1.7倍時(shí)，可引起交配行為減少，生育能力減低，并增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品0.2-10mg/kg時(shí)，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。 更昔洛韋靜脈給藥，對(duì)家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，并對(duì)家兔有致畸作用。在相當(dāng)于2倍臨床暴露量下，至少85％的家兔和小鼠出現(xiàn)胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括：胚胎生長(zhǎng)遲緩，胚胎死亡，致畸和/或母體毒性。致畸作用包括：上顎裂，無眼畸形/小眼畸形，器官發(fā)育不全（腎和胰腺），腦積水和短頜。在小鼠，可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。　　　　　 雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予更昔洛韋（相當(dāng)于臨床暴露量的1.7倍），可引起達(dá)1月齡的雄性動(dòng)物后代睪丸和精囊發(fā)育不全，以及胃的非腺體區(qū)病理改變。 致癌性：小鼠長(zhǎng)期（18個(gè)月）經(jīng)口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時(shí)，有致癌作用。當(dāng)劑量為1000mg/kg/日時(shí)，顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖組織（卵巢，子宮，乳腺，陰蒂腺和陰道）及肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)劑量為20 mg/kg/日時(shí)，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日時(shí)，未觀察到致癌作用。

吸收：在饑餓狀態(tài)下口服更昔洛韋的絕對(duì)生物利用度大約為5％，進(jìn)食后為6％至9％。當(dāng)進(jìn)餐時(shí)口服更昔洛韋劑量3g/日（500mg每3小時(shí)一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小時(shí)血清濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）和最大血清濃度（Cmax）測(cè)定穩(wěn)態(tài)吸收程度，兩種服用方法得到的結(jié)果相似，分別為AUC0-2415.9±4.2和15.4±4.3 μg?h／m，Cmax 1.02±0.21和1.18±0.36 μg／ml。 分布：靜脈給藥后，更昔洛韋穩(wěn)態(tài)分布容積為0.74±0.15L/kg?？诜苿?，未觀察到AUC和用藥者體重（范圍：55至128kg）之間的相關(guān)性，不需根據(jù)體重確定口服劑量。在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下血漿蛋白結(jié)合率為1％至2％。 代謝：?jiǎn)未慰诜?4C標(biāo)記的更昔洛韋1000mg后， 86±3％的服用量經(jīng)糞便排泄， 5±1％經(jīng)尿液排泄。尿液和糞便內(nèi)得到的代謝產(chǎn)物的放射性不超過1％和2％。 清除：口服時(shí)，日總劑量4g呈線形動(dòng)力學(xué)。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球?yàn)V過和主動(dòng)的腎小管分泌以原型藥物經(jīng)腎臟排泌。口服更昔洛韋后，在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)?？诜竽I臟清除率為3.1±1.2ml/min/kg?？诜o藥后半衰期為4.8±0.9小時(shí)。 特殊人群： 腎臟損害：44例實(shí)體器官移植受體或HIV陽性患者口服本品后，隨著腎功能下降，出現(xiàn)更昔洛韋清除率明顯降低AUCC0-24增加。因此，有必要對(duì)腎功能不全患者調(diào)整更昔洛韋的劑量。血液透析可使更昔洛韋的血漿濃度降低50％。 種族和性別：每次口吸服1000mg，每8小時(shí)一次，顯示黑種人（16％）和西班牙裔（20％）患者的穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC0-24與白種人相比，呈較低的趨勢(shì)。未觀察到男性和女性（12％）之間的差異。

1、給患者的信息： 更昔洛韋的主要毒性為中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥，必要時(shí)需進(jìn)行劑量調(diào)整包括停藥。應(yīng)強(qiáng)調(diào)在治療中密切接受血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查的重要性。更昔洛韋與肌酐升高有關(guān)。 更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠期使用。建議育齡女性在使用本品治療時(shí)需采取有效的避孕措施，男性在治療期間和治療后至少90天應(yīng)避孕。 HIV陽性患者：本品與齊多夫定同時(shí)使用可能引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥。與地丹諾辛同時(shí)使用可引起血清地丹諾辛濃度顯著提高。 HIV陽性伴CMV視網(wǎng)膜炎患者：更昔洛韋不是CMV視網(wǎng)膜炎的治療藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續(xù)經(jīng)歷視網(wǎng)膜炎的發(fā)展過程。建議患者在接受本品治療期間最少4至6周進(jìn)行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。 器官移植受者：在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，接受本品的器官移植受者腎損害的發(fā)生率高，特別是合并使用腎毒性藥物者，如環(huán)孢菌素和兩性霉素B。雖然此毒性反應(yīng)的特異性機(jī)制尚未確定，且大多數(shù)病例為可逆反應(yīng)，但在同一試驗(yàn)中，接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發(fā)生率高，提示本品起重要作用。 2、實(shí)驗(yàn)室檢查： 由于接受本品的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少的頻率高，推薦定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類似物出現(xiàn)白細(xì)胞減少或在治療開始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000個(gè)/μl者。腎功能不全患者需密切監(jiān)測(cè)血清肌酐的清除率以進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。

地丹諾辛：在口腹本品前2小時(shí)或同時(shí)服用地丹諾辛，可使地丹諾新穩(wěn)態(tài)AUC0-24增加111±114％。在口服本品前2小時(shí)服用地丹若辛，更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC下降21±17％，但兩藥同時(shí)使用時(shí)更昔洛韋的AUC不受影響。兩種藥物的腎清除率均沒有顯著改變。 齊多夫定：當(dāng)口服本品每次1000mg，每8小時(shí)1次和齊多夫定每次1000mg，每4小時(shí)1次時(shí)，更昔洛韋的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24下降17±25％。齊多夫定穩(wěn)態(tài)AUC0-24增中19±27％。由于齊多夫定與更昔洛韋均有可能引起中性粒細(xì)胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物的全量聯(lián)合使用。 丙磺舒：當(dāng)口服本品每次1000mg，每8小時(shí)1次和丙黃舒每次500mg，每6小時(shí)1次時(shí)，更昔洛韋的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24增加53±91％，腎清除率降低22±20％，這種相互作用與競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌有關(guān)。 亞胺培南－西司他丁：同時(shí)接受本品和亞胺培南－西司他丁的患者有出現(xiàn)無顯著特點(diǎn)的癲癇發(fā)作的報(bào)道，故除非潛在狹益超過風(fēng)險(xiǎn)，這些藥物不可同時(shí)使用。 其他藥物：抑制快速分裂細(xì)胞群如骨髓、精原細(xì)胞、皮膚生發(fā)層和胃腸道粘膜細(xì)胞復(fù)制的藥物與更昔洛韋合用均可增加毒性。因此，此類藥物如氨苯砜、戊烷脒、5－氟胞嘧啶、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、阿霉素、二性霉素B、甲氧芐氨嘧啶/黃胺甲基異惡唑復(fù)合物或其他核苷類似物僅可在潛在狹益超過風(fēng)險(xiǎn)時(shí)與本品同時(shí)使用。