愛路韋（阿德福韋酯膠囊） 10mg*14粒

阿德福韋酯在人體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。在濃度顯著高于體內(nèi)觀察到的濃度時（＞4000倍）　阿德福韋酯對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2，CYP2C9，CYP2CI9，CYP2D6及CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物，但是尚不清楚阿德福韋是否誘導CYP450酶。根據(jù)體外試驗結(jié)果和阿德福韋的腎臟清除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物，由CYP450介導與其他藥物之間發(fā)生相互作用的可能性很小。 阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經(jīng)腎臟排泄。10 mg阿德福韋酯與其它經(jīng)腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。 10 mg阿德福韋酯和100 mg拉米夫定合用，兩種藥物的藥代動力學特征都不改變。 10 mg阿德福韋酯與經(jīng)腎小管主動分泌的藥物合用時應(yīng)當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或者合用藥物的血清濃度升高。 當阿德福韋酯與布洛芬（800mg/3次/每日）合用時阿德福韋的Cmax(33％)、AUC（23％）增加。 阿德福韋對環(huán)孢素與免疫抑制劑濃度的影響尚不明確。

藥理作用： 作用機制：阿德福韋酯是一種口服抗病毒藥。阿德福韋酯在體內(nèi)代謝成阿德福韋，阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。 抗病毒活性：在轉(zhuǎn)染HBV的人肝瘤細胞系中，阿德福韋抑制50％病毒DNA復(fù)制的濃度（IC50）為0.2～2.5μM。 耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異患者發(fā)生反跳。與阿德福韋耐藥相關(guān)的變異發(fā)生率0～48周為0％（0/629），49～96周為2％（6/293），97～144周為1.8％（3/163），3年的累計發(fā)生率為3.9％。 交叉耐藥性：在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關(guān)突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關(guān)變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數(shù)為4.3 log10拷貝數(shù)/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關(guān)）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關(guān)的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。 毒理研究： 慢性毒性：在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應(yīng)。在動物試驗中觀察到的腎毒性發(fā)生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。 遺傳毒性：阿德福韋酯在加和不加代謝活化系統(tǒng)（S9）的條件下，對鼠傷寒沙門氏菌均無致突變性。阿德福韋酯對中國倉鼠肺成纖維細胞（CHL）體外染色體在加入代謝活化系統(tǒng)后，無明顯致染色體畸變的作用。阿德福韋酯對ICR小鼠微核試驗結(jié)果為陰性，阿德福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結(jié)果為陰性。 生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經(jīng)口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產(chǎn)生明顯母體毒性的劑量時（相當于人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結(jié)）的發(fā)生率增加。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時未見不良影響。 致癌性：小鼠和大鼠經(jīng)口給予阿德福韋酯，劑量分別相當于人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用。

據(jù)國外文獻報道：阿德福韋酯是活性成分阿德福韋的前藥?？诜o藥后，阿德福韋酯迅速地轉(zhuǎn)化為阿德福韋。健康志愿者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學相似?？诜⒌赂ｍf酯的生物利用度約為59％。慢性乙型肝炎患者單劑口服本品10mg后達到血藥峰濃度(Cmax)的中位數(shù)時間為1.75小時（范圍：0.58-4.00小時）。Cmax的中位數(shù)為16.70（9.66-30.56）ng/mL。AUC 0-∞的中位數(shù)為204.40（109.75－356.05）ng·h/mL。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65h。阿德福韋在濃度范圍為0.1-25ug/mL時體外與人血漿或血清蛋白結(jié)合≤4％。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩(wěn)態(tài)分布體積分別為392±75和352±9mL/kg?？诜⒌赂ｍf酯10mg穩(wěn)態(tài)24h從尿中回收阿德福韋45％。 健康中國男性受試者空腹口服單劑量10mg阿德福韋酯的研究結(jié)果分別為：AUC 0-t為224.75±69.67ng.h/mL；AUC 0-∞為251.01±75.43ng.h/mL；Cmax 為21.24±7.87 ng/mL；Tmax為1.97±0.99h；T 1/2為9.68±5.01h。與國外研究結(jié)果相近似。 輕度腎損害（肌酐清除率≥50mL/min）對阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人（肌酐清除率[50mL/min）或腎病末期病人需進行血液透析和調(diào)整服藥間隔（見下表）。 中度和重度肝損害對阿德福韋酯的藥代動力學影響不大，不需調(diào)整劑量。 食物不影響阿德福韋的藥代動力學。