耐信（注射用艾司奧美拉唑鈉） 40mg

在艾司奧美拉唑口服液或靜脈給藥的臨床試驗(yàn)以及口服給藥的上市后研究中，已確定或懷疑有下列不良反應(yīng)，這些反應(yīng)按照發(fā)生頻率分為以下幾類（常見＞1％、＜10％；偶見＞0.1％、＜1％；罕見＞0.01％、＜0.1％；十分罕見＜0.01％）。
1.眼睛
偶見：視力模糊。
2.耳和迷路
偶見：眩暈。
3.皮膚和皮下組織
偶見：皮炎、瘙癢、皮疹、蕁麻疹；
罕見：脫發(fā)、光過敏；
十分罕見：多形紅斑、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。
4.骨骼肌、結(jié)締組織和骨骼
罕見：關(guān)節(jié)痛、肌痛；
十分罕見：肌無力。
5.呼吸、胸、縱膈
罕見：支氣管痙攣。
6.消化系統(tǒng)
常見：腹痛、便秘、腹瀉、腹脹、惡心/嘔吐；
偶見：口干；
罕見：口炎、胃腸道念珠菌病。
7.肝膽系統(tǒng)
偶見：肝酶升高；
罕見：伴或不伴黃疸的肝炎；
十分罕見：肝衰竭、先前有肝病的患者中出現(xiàn)腦病。
8.腎臟和泌尿系統(tǒng)
十分罕見：間質(zhì)性腎炎。
9.血液和淋巴系統(tǒng)
罕見：白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥；
十分罕見：粒細(xì)胞缺乏癥、全血細(xì)胞減少癥。
10.免疫系統(tǒng)
罕見：超敏反應(yīng)如發(fā)熱、血管性水腫和過敏反應(yīng)/休克。
11.代謝和營(yíng)養(yǎng)紊亂
偶見：外周水腫；
罕見：低鈉血癥；
十分罕見：低鎂血癥。
12.神經(jīng)系統(tǒng)
常見：頭痛；
偶見：頭暈、感覺異常、嗜睡；
罕見：味覺障礙。
13.精神狀態(tài)
偶見：失眠；
罕見：激動(dòng)、意識(shí)錯(cuò)亂、抑郁；
十分罕見：攻擊、幻覺。
14.生殖系統(tǒng)和乳房
十分罕見：男子女性型乳房。
15.給藥部位和一般不適
罕見：不適、多汗。
接受消旋體奧美拉唑（尤其是高劑量）靜脈注射的危重病人曾報(bào)道出現(xiàn)不可逆的視覺損傷，但尚未確定因果關(guān)系。

1.當(dāng)病人倍懷疑患有胃潰瘍或已患有胃潰瘍時(shí)，如果出現(xiàn)異常癥狀（如明顯的非有意識(shí)的體重減輕、反復(fù)嘔吐、吞咽困難、嘔血或黑便），應(yīng)先排除惡性腫瘤的可能性。因?yàn)槭褂帽酒分委熆蓽p輕癥狀，延誤診斷。
2.使用質(zhì)子泵抑制劑可能會(huì)使腸道感染（如沙門氏菌和彎曲菌）的危險(xiǎn)略有增加（見藥理毒理）。
3.不推薦本品與阿扎那韋聯(lián)合使用。如果阿扎那韋與質(zhì)子泵抑制劑必須聯(lián)合使用，阿扎那韋計(jì)量需增至400mg（同時(shí)輔以利托那韋100mg），建議配合密切的臨床監(jiān)測(cè)，且本品劑量不應(yīng)超過20mg。
4.輕到中度腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量，由于嚴(yán)重腎功能不全的患者使用本品的經(jīng)驗(yàn)有限，治療時(shí)用慎重（見藥代動(dòng)力學(xué)）。
5.輕到中度肝功能損害的患者無需調(diào)整劑量，嚴(yán)重肝功能損害的患者每日劑量不應(yīng)超過20mg（見藥代動(dòng)力學(xué)）。
6.對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響：尚未觀察到這方面的影響。

1.艾司奧美拉唑?qū)ζ渌幬锼幋鷦?dòng)力學(xué)的影響
吸收受pH影響的藥物：
（1）在本品治療期間，由于胃酸下降，可增加或減少吸收過程受胃酸影響的藥物的吸收，與使用其他泌酸抑制劑或抗酸藥一樣，本品治療期間，酮康唑和伊曲康唑的吸收會(huì)降低。
（2）已報(bào)道奧美拉唑與一些蛋白酶抑制劑有相互作用，但這些藥物相互作用的臨床意義與機(jī)制卻并不很清楚。奧美拉唑治療期間增加了腸胃pH值，可能會(huì)改變其他蛋白酶抑制劑的吸收，其他可能的機(jī)制則為同伙抑制CYP2C19酶引起藥物相互作用，也有報(bào)道阿扎那韋和奈非那韋在與奧美拉唑聯(lián)合給藥時(shí)，其血清濃度會(huì)降低，因此不建議聯(lián)合使用。健康志愿者同時(shí)服用奧美拉唑40mg每日一次和阿扎那韋300mg/利托那韋100mg，可降低阿扎那韋的藥物暴露量（AUC，Cmax和Cmin大約降低75％）。阿扎那韋劑量增加到400mg也不能彌補(bǔ)奧美拉唑的影響。質(zhì)子泵抑制劑額（包括本品）不推薦與阿扎那韋同時(shí)服用。
健康志愿者奧美拉唑（20mg，每日一次）與阿扎那韋400mg/利托那韋100mg聯(lián)合使用導(dǎo)致阿扎那韋的暴露量與不聯(lián)用時(shí)的暴露量相比約下降30％。聯(lián)合使用奧美拉唑（40mg，每日一次）使奈非那韋的AUC，Cmax和Cmin下降75-92％。對(duì)于沙奎那韋（伴隨與利托那韋聯(lián)用），已有報(bào)道在與奧美拉唑聯(lián)用（40mg，每日一次）時(shí)血清濃度增加（80-100％）。奧美拉唑20mg每日一次的治療對(duì)地瑞那韋（伴隨利托那韋聯(lián)用）和安普那韋（伴隨利托那韋聯(lián)用）的暴露量沒有影響。使用艾司奧美拉唑20mg，每日一次對(duì)安普那韋（伴或不伴與利托那韋聯(lián)用）的暴露量沒有影響。使用奧美拉唑40mg，每日一次對(duì)洛匹那韋（伴隨與利托那韋聯(lián)用）的暴露量沒有影響。由于奧美拉唑和艾司奧美拉唑具有類似的藥效和藥代學(xué)性質(zhì)，因此不推薦本批濃郁阿扎那韋聯(lián)用，禁止本品和奈非那韋聯(lián)用。
經(jīng)CYP2C19代謝的藥物：
（3）CYP2C19是艾司奧美拉唑的主要代謝酶，故當(dāng)本品與經(jīng)CYP2C19代謝的藥物（如地西泮、西酞普蘭、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等）合用時(shí)，這些藥物的血漿濃度可被升高，可能需要降低計(jì)量。合用口服艾司奧美拉唑30mg可使經(jīng)CYP2C19代謝的地西泮的清除下降45％。合用口服艾司奧美拉唑40mg，可使癲癇患者的血漿苯妥英的谷濃度上升13％。因此，苯妥英治療期間，當(dāng)開始合用或停用本品時(shí)，建議監(jiān)測(cè)苯妥英的血藥濃度。奧美拉唑40mg每日一次使用增加了伏立康唑（一種CYP2C19的底物）Cmax和AUCτ，分別為15％和41％。
（4）臨床試驗(yàn)顯示接受華法林治療的患者，合用口服艾司奧美拉唑40mg，其凝血時(shí)間在可接受范圍內(nèi)。然而，艾司奧美拉唑口服制劑上市后有報(bào)道，兩者合用時(shí)個(gè)別病例有臨床顯著性的INR（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）上升。因此，在華法林或其他的香豆素衍生物治療期間，當(dāng)開始合用或停用本品時(shí)，建議監(jiān)測(cè)華法林的血藥濃度。
（5）在健康志愿者中，合用口服艾司奧美拉唑40mg可使西沙必利的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）增加32％，消除半衰期延長(zhǎng)31％，但并不明顯增高西沙必利的血漿峰濃度。合用本品不會(huì)加劇單用西沙必利所致的QTc間期的輕微延長(zhǎng)作用。
（6）研究表明，本品對(duì)阿莫西林或奎尼丁的藥代動(dòng)力學(xué)沒有具有臨床相關(guān)性的影響。
2.其他藥物對(duì)艾司奧美拉唑藥代動(dòng)力學(xué)的影響
艾司奧美拉唑經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，同時(shí)口服艾司奧美拉唑與CYP3A4抑制劑克拉霉素（500mg每日二次），科室機(jī)體對(duì)艾司奧美拉唑的暴露量加倍。艾司奧美拉唑與CYP2C19、CYP3A4共同抑制劑合用可使艾司奧美拉唑的暴露增加兩倍以上。CYP2C19 和CYP3A4的抑制劑伏立康唑增加奧美拉唑AUCτ280％。以上兩種情形艾斯奧美拉唑的計(jì)量不必做常規(guī)調(diào)整，然而對(duì)于嚴(yán)重肝損害和需要長(zhǎng)期治療的患者應(yīng)該考慮調(diào)整本品的劑量。
藥物過量：
過量使用本品的經(jīng)驗(yàn)非常有限，病人口服艾斯奧美拉唑280mg后，癥狀主要表現(xiàn)為胃腸道癥狀和無力，病人單劑量口服艾斯奧美拉唑80mg以及24小時(shí)內(nèi)靜脈給予艾斯奧美拉唑308mg后無異常反應(yīng)，沒有已知的針對(duì)艾斯奧美拉唑的特異性解讀劑。艾斯奧美拉唑廣泛地與血漿蛋白結(jié)合，因此難以透析，對(duì)任何過量引起的豬肚的治療，應(yīng)采用對(duì)癥處理和全身支持療法。

藥理作用
本品為胃壁細(xì)胞中質(zhì)子泵的特異性抑制劑。艾司奧美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，通過特異性的質(zhì)子泵抑制作用減少胃酸分泌，奧美拉唑的R-異構(gòu)體和S-異構(gòu)體具有相似的藥效學(xué)特性。
艾司奧美拉唑?yàn)槿鯄A性藥物，在壁細(xì)胞泌酸微管的高酸環(huán)境中濃集并轉(zhuǎn)化為活性形式，從而抑制該部位的H /K -ATP酶（質(zhì)子泵），對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和受刺激后的胃酸分泌均產(chǎn)生抑制。
胃食管反流?。℅ERD）患者每天口服艾司奧美拉唑20mg和40mg，5天后其24小時(shí)內(nèi)維持胃內(nèi)pH＞4的平均時(shí)間分別為13小時(shí)和17小時(shí)。艾司奧美拉唑口服或靜脈給藥的效果相似。
用AUC也可以顯示口服給藥后胃酸分泌抑制與藥物暴露之間的關(guān)系。
反流性食管炎患者口服艾司奧美拉唑40mg4周，愈合率約為78％，8周后為93％。
在抗酸藥物治療期間，胃酸分泌減少會(huì)導(dǎo)致血清胃泌素增高。在一些長(zhǎng)期口服艾司奧美拉唑治療的患者中，觀察到腸嗜鉻樣（ECL）細(xì)胞的增多，這可能與血清胃泌素水平的升高有關(guān)。
在長(zhǎng)期使用抗酸藥物治療期間，有胃腺囊腫發(fā)生率一定程度增多的報(bào)道，這些反應(yīng)是顯著抑制泌酸后的生理性反應(yīng)，其為良性和可逆性的。
毒性研究：
在常規(guī)的單次及多次給藥毒性研究、致畸和致突變等臨床前相關(guān)試驗(yàn)研究中，沒有證據(jù)顯示艾司奧美拉唑?qū)θ祟愑刑厥獾奈：?，大鼠口服消旋混合物（奧美拉唑）的致癌性研究發(fā)現(xiàn)了胃的腸嗜鉻樣（ECL）細(xì)胞增生和類癌。這些效應(yīng)繼發(fā)于胃酸產(chǎn)生的持續(xù)減少和顯著的高胃泌素血癥，見于長(zhǎng)期使用胃酸分泌抑制劑后的大鼠。
使用包括質(zhì)子泵抑制劑在內(nèi)的任何方式降低胃液酸度，會(huì)增加胃內(nèi)的細(xì)菌（一般在胃腸道存在）數(shù)量，用質(zhì)子泵抑制劑治療可能導(dǎo)致胃腸道感染（如沙門氏菌和彎曲桿菌）的風(fēng)險(xiǎn)略有增加。

1.吸收與分布
健康受試者穩(wěn)態(tài)時(shí)的表觀分布容積約為0.22L/kg體重。本品的血漿蛋白結(jié)合率為97％。
2.代謝與排泄
本品完全經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（CYP）代謝。本品大部分代謝依靠特異性同工酶CYP2C19，生成艾司奧美拉唑的羥化物和去甲基代謝產(chǎn)物，剩余部分依靠另一特異性同工酶CYP3A4代謝生成艾司奧美拉唑砜，后者是血漿中的主要代謝物。
以下的參數(shù)主要反映CYP2C19功能正常的個(gè)體，即快代謝者的藥代動(dòng)力學(xué)特征。
總血漿清除率在單次用藥后約17L/h，多次用藥后約為9L/h。血漿清除半衰期在重復(fù)每日一次用藥后約為1.3小時(shí)。重復(fù)用藥后艾司奧美拉唑的暴露量增大，具有劑量依賴性，但在多次用藥后可導(dǎo)致非線性的劑量/暴露量關(guān)系。這種時(shí)間和劑量依賴性是由于首過代謝和機(jī)體總清除率降低所致，而造成這種降低的原因可能是艾司奧美拉唑和/或其代謝物艾司奧美拉唑砜抑制了CYP2C19。
按照每日一次用藥時(shí)，本品在兩次用藥期間從血漿中完全消除，沒有累積的趨勢(shì)。多次靜脈注射給予40mg后，平均血漿峰濃度約為13.6mmol/L 。口服相應(yīng)劑量后的平均血漿峰濃度約為4.6mmol/L。靜脈給藥后的總暴露量與口服給藥相比有少量增加（約30％）。
本品的主要代謝物對(duì)胃酸分泌物影響。單次口服后，近80％的艾司奧美拉唑以代謝物形式從尿中排泄，其余的從糞便中排出，尿中的原形藥物不到1％。
3.特殊患者人群
西方人群中大約1-3％的個(gè)體缺乏有活性的CYP2C19酶，稱為慢代謝者；而慢代謝者在亞洲人群中所占的比例約為13-23％。這部分個(gè)體可能主要通過CYP3A4代謝艾司奧美拉唑。每日一次艾司奧美拉唑40mg重復(fù)給藥后，慢代謝者的平均總暴露量比具有活性CYP2C19的個(gè)體（快代謝者）高出近100％，平均血漿峰濃度增加約60％。靜脈給予本品可觀察到相似的差異。
本品在老年人（71-80歲）中的代謝沒有顯著性的變化。
單劑口服給予艾司奧美拉唑40mg后，女性的平均總暴露量超過男性約30％。每日一次重復(fù)給藥后未觀察到性別的差異。靜脈給予艾司奧美拉唑可觀察到相似的差異。這些發(fā)現(xiàn)與艾司奧美拉唑的劑量無關(guān)。
在有輕中度肝功能損害的患者中，艾司奧美拉唑的代謝可能會(huì)減弱。嚴(yán)重肝功能損害的患者代謝率降低，可使艾司奧美拉唑的暴露量增加1倍。因此，嚴(yán)重肝功能損害的患者所使用的最大劑量不應(yīng)超過20mg，每日用藥一次時(shí)本品或其主要代謝產(chǎn)物沒有累積的趨勢(shì)。
在腎功能減退的患者中還沒有進(jìn)行過類似的研究，由于腎臟只擔(dān)負(fù)本品的代謝物而不是原形藥物的排泄，因此在腎功能損害的患者中，本品的代謝預(yù)期不會(huì)發(fā)生變化。