艾素（多西他賽注射液） 1ml:20mg

警告：中毒性死亡，肝毒性，中性粒細(xì)胞減少，超敏反應(yīng)，體液潴留
1.在具有肝功能異常的患者，接受高劑量治療的患者，以及既往使用過鉑類為基礎(chǔ)的化療再接受多西他賽單藥100mg/m2治療的患者中，治療相關(guān)死亡的發(fā)生率增加。
2.對(duì)于出現(xiàn)膽紅素>正常值（ULN）上限的患者，或者AST和/或ALT>1.5ⅹULN合并堿性磷酸酶>2.5ⅹULN的患者，應(yīng)該避免使用多西他賽。存在膽紅素升高或轉(zhuǎn)氨酶異常伴堿性磷酸酶升高的患者發(fā)生4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，感染，嚴(yán)重的血小板減少，嚴(yán)重胃炎，嚴(yán)重皮膚毒性以及中毒性死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。僅存在轉(zhuǎn)氨酶>1.5ⅹULN的患者4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更高，但中毒性死亡的發(fā)生率不高。因此，在每個(gè)周期開始給予多西他賽之前應(yīng)進(jìn)行膽紅素、AST或ALT以及堿性磷酸酶檢查。
3.中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1500 cells/ mm3的患者應(yīng)避免給予多西他賽。為了監(jiān)測中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生以免其發(fā)展至嚴(yán)重程度導(dǎo)致感染，應(yīng)對(duì)所有接受多西他賽治療的患者進(jìn)行頻繁的血細(xì)胞計(jì)數(shù)。
4.在接受了3天的地塞米松預(yù)治療的患者，報(bào)道了嚴(yán)重過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為全身性皮疹/紅斑，低血壓和/或支氣管痙攣，或非常罕見的致命性過敏癥。一旦發(fā)生，應(yīng)立即停藥并給予適當(dāng)?shù)木戎?。既往有?duì)多西他賽或其他含吐溫-80制劑嚴(yán)重過敏史的患者應(yīng)避免使用。
5. 在接受了3天的地塞米松預(yù)治療的患者中有6.5％（6/92）報(bào)道嚴(yán)重的體液潴留。表現(xiàn)為以下一種或多種事件：不能耐受的外周水腫，全身性紅斑，心臟壓塞，需要積極引流的胸腔積液，呼吸困難，明顯的腹部膨脹（因?yàn)楦顾?br />

乳腺癌：
1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療；
2.多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗用于HER2基因過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療，此類患者先期未接受過轉(zhuǎn)移性乳腺癌癥的化療；
3.多西他賽聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺用于淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療。
非小細(xì)胞肺癌：
適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗后。
前列腺癌：
多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍用于治療激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

多西他賽只能用于靜脈滴注。
推薦劑量：
一般性
多西他賽的推薦劑量為每3周75 mg/m2，滴注1小時(shí)。為減輕體液潴留，除有禁忌外，所有病人在接受多西他賽治療前均必須預(yù)服藥物，此類藥物只能包括口服糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注1天前服用，每日16mg(例如：每日2次，每次8 mg)，持續(xù)3天。只有醫(yī)生才能修改治療方案。多西他賽不能用于中性粒細(xì)胞數(shù)目低于1500/mm3的病人。多西他賽治療期間，如果病人發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少且中性粒細(xì)胞數(shù)目持續(xù)1周以上低于500/mm3，出現(xiàn)嚴(yán)重或蓄積性皮膚反應(yīng)或外周神經(jīng)癥狀，多西他賽的劑量應(yīng)酌情遞減。
治療前列腺癌時(shí)，同時(shí)給予強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍，推薦化療前用藥劑量及方案為：患者在接受多西他賽治療前12小時(shí)，3小時(shí)及1小時(shí)，口服地塞米松8mg(見[注意事項(xiàng)])。 預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）以減輕藥物血液毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
乳腺癌
在可以手術(shù)的淋巴結(jié)陽性的乳腺癌輔助化療中，推薦劑量為：給予阿霉素50mg/m2及環(huán)磷酰胺500mg/m2，1小時(shí)后，給予多西他賽75mg/m2，每3周1次，進(jìn)行6個(gè)周期(見治療中調(diào)整劑量)。
治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者時(shí)，多西他賽單一用藥的推薦劑量為100mg/m2。一線用藥時(shí)，多西他賽75mg/m2聯(lián)合阿霉素50mg/m2(見安全處置建議)。
與曲妥珠單抗聯(lián)合用藥時(shí)，多西他賽推薦劑量為：100mg/m2，每3周1次，曲妥珠單抗每周1次。在一項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究中，多西他賽首次靜脈給藥應(yīng)于曲妥珠單抗第1次用藥后1天。如果患者對(duì)前次曲妥珠單抗劑量耐受良好，多西他賽以后的用藥應(yīng)緊隨曲妥珠單抗靜脈輸注之后給藥。曲妥珠單抗的用法及用量見其產(chǎn)品說明書。
非小細(xì)胞肺癌
治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)，對(duì)于前期未經(jīng)治療的患者治療非小細(xì)胞肺癌推薦劑量為多西他賽75mg/m2，并立即給予順鉑75mg/m2靜脈輸注30-60分鐘。對(duì)于前期鉑類治療失敗的患者，多西他賽推薦劑量為單一用藥75mg/m2。 前列腺癌
推薦劑量為多西他賽75 mg/m2，每3周一療程，連續(xù)口服強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍每日2次，每次5mg。
治療中調(diào)整劑量：
一般性：
多西他賽應(yīng)用于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1500/mm3的患者。
多西他賽治療期間，如果患者發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，且中性粒細(xì)胞數(shù)目<500/mm3持續(xù)1周以上，出現(xiàn)重度或蓄積性皮膚反應(yīng)或重度外周神經(jīng)癥狀，多西他賽的劑量應(yīng)由100mg/m2減至75mg/m2，及/或由75mg/m2減至60mg/m2。若患者在60mg/m2劑量時(shí)仍然出現(xiàn)以上癥狀，應(yīng)停止治療。
乳腺癌輔助化療
在關(guān)鍵的臨床研究中，接受乳腺癌輔助化療的患者，出現(xiàn)并發(fā)性中性粒細(xì)胞減少(包括中性粒細(xì)胞減少發(fā)生時(shí)間延長，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，或感染)，在所有以后的用藥周期中，推薦預(yù)防使用G-CSF(如：第4天至第11天)。若患者持續(xù)出現(xiàn)以上反應(yīng)，應(yīng)堅(jiān)持使用G-CSF，并將多西他賽劑量減少至60mg/m2。
然而，臨床實(shí)踐中中性粒細(xì)胞減少可能較早出現(xiàn)。因此應(yīng)權(quán)衡患者中性粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)及當(dāng)前使用的推薦劑量而使用G-CSF。如果未使用G-CSF，多西他賽劑量應(yīng)由75減至60mg/m2，發(fā)生3級(jí)或4級(jí)口腔炎的患者應(yīng)將劑量減至60mg/m2。
聯(lián)合順鉑治療
對(duì)于起始劑量為多西他賽75mg/m2聯(lián)合順鉑的患者，且前期療程中曾出現(xiàn)血小板最低值<25000/mm3，或曾出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，或曾出現(xiàn)嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性，下一療程的多西他賽劑量應(yīng)減為65mg/m2。順鉑劑量調(diào)整，見其產(chǎn)品介紹。
對(duì)于曲妥珠單抗劑量調(diào)整，見其產(chǎn)品說明書。
特殊人群：
肝功能有損害的患者：根據(jù)100mg/m2多西他賽單藥治療的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，ALT和/或AST超過正常值上限1.5倍，同時(shí)堿性磷酸酶超過正常值上限2.5倍的患者，多西他賽的推薦劑量為75mg/m2(見[注意事項(xiàng)]及[藥代動(dòng)力學(xué)])。對(duì)于血清膽紅素超過正常值上限和/或ALT及AST超過正常值上限3.5倍并伴有堿性磷酸酶超過正常值上限6倍的患者，除非有嚴(yán)格的使用指征，否則不應(yīng)使用，也無減量使用建議。無肝功能有損害患者接受多西他賽聯(lián)合治療的數(shù)據(jù)。
根據(jù)計(jì)算病人所用藥量，用注射器吸入混合液，注入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液的注射瓶或注射袋中，輕輕搖動(dòng)，混合均勻，最終濃度不超過0.9mg/ml。

從以下單藥及聯(lián)合用藥的患者中，收集了與多西他賽很可能或可能相關(guān)的不良反應(yīng)：
1312名患者接受100mg/m2，以及121名患者接受75mg/m2多西他賽單藥治療。
258名患者接受75mg/m2多西他賽聯(lián)合阿霉素50mg/m2治療。
406名患者接受75mg/m2多西他賽聯(lián)合順鉑75mg/m2治療。
92名患者接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療。
332名患者接受多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍治療。
744名患者接受多西他賽與阿霉素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療。
主要根據(jù)NCI通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(3級(jí)=G3，3-4級(jí)=G3/4；4級(jí)=G4)及COSTART術(shù)語來描述反應(yīng)類型及嚴(yán)重程度。部分表格中“重度”系沿用較早完成的臨床研究原始資料中的描述，是根據(jù)研究者的主觀判定，其定義為3級(jí)和/或3-4級(jí)的不良事件。頻度定義為：非常常見(>1/10)，常見(>1/100，<1/10)；不常見(>1/1000，<1/100)；少見(>1/10000，<1/1000)；罕見(<1/10000)。
在每個(gè)頻度組按嚴(yán)重程度由高到低的順序列出不良反應(yīng)。
多西他賽單藥治療最常見報(bào)告的不良反應(yīng)為：中性粒細(xì)胞減少[可逆轉(zhuǎn)且不蓄積(見[用法用量]及[注意事項(xiàng)])；減少至最低點(diǎn)的中位時(shí)間為7天，發(fā)生重度中性粒細(xì)胞減少(<500/mm3)的中位持續(xù)時(shí)間為7天]，貧血、脫發(fā)、惡心、嘔吐、口腔炎、腹瀉和虛弱。當(dāng)多西他賽與其它化療藥物聯(lián)合使用時(shí)可增加多西他賽不良事件的嚴(yán)重程度。
在聯(lián)合曲妥珠單抗治療中，列出≥10％的不良事件(所有級(jí)別)報(bào)告。在曲妥珠單抗聯(lián)合組對(duì)比多西他賽單藥組，SAE發(fā)生率(40％比31％)及4級(jí)AE(34％比23％)的發(fā)生率增高。
多西他賽常見不良反應(yīng)如下：
免疫系統(tǒng)異常
過敏反應(yīng)大多發(fā)生在多西他賽開始輸注的最初幾分鐘內(nèi)，通常是輕度至中度的。最常報(bào)告的癥狀是伴或不伴有瘙癢的紅斑及皮疹，胸悶，背痛，呼吸困難及藥物性發(fā)熱或寒顫。重度反應(yīng)包括，低血壓和/或支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑，停止輸注并進(jìn)行對(duì)癥治療后即可恢復(fù)(見[注意事項(xiàng)])。
神經(jīng)系統(tǒng)異常
當(dāng)出現(xiàn)重度外周神經(jīng)毒性癥狀時(shí)，應(yīng)減少多西他賽的劑量(見[用法用量]及[注意事項(xiàng)])。輕至中度感覺神經(jīng)癥狀包括感覺異常，感覺障礙或疼痛包括燒灼痛。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)事件主要表現(xiàn)為無力。
皮膚及皮下組織異常
觀察到通常是輕至中度可逆轉(zhuǎn)的皮膚反應(yīng)，常表現(xiàn)為皮疹，包括主要見于手、足(包括嚴(yán)重的手-足綜合征)，或發(fā)生在臀部，臉部及胸部的局部皮疹，常伴有搔癢。皮疹多發(fā)生于輸注多西他賽后一周內(nèi)。較少見的重度癥狀如：極少導(dǎo)致干擾或中斷多西他賽治療的皮疹繼而脫皮的報(bào)導(dǎo)(見[用法用量]及[注意事項(xiàng)])。重度的指甲病變，以色素沉著或色素減退為特點(diǎn)，有時(shí)發(fā)生疼痛和指甲脫落。在有些病例中，可能是多種因素造成了以上這些結(jié)果，例如：患者伴隨的感染，伴隨的其他藥物以及潛在的疾病。
全身及注射部位異常
注射部位一般為輕度反應(yīng)，包括色素沉著，炎癥，皮膚發(fā)紅或發(fā)干，靜脈炎或滲出及腫脹。
體液潴留包括如外周水腫，也有少數(shù)報(bào)道發(fā)生胸膜腔積液、心包積液，腹水及體重增加。外周水腫通常開始于下肢并可能發(fā)展至全身伴體重增加3kg或以上。體液潴留的發(fā)生率及程度是可蓄積的(見[注意事項(xiàng)])。
多西他賽100mg/m2單藥：
血液及淋巴系統(tǒng)異常
少見：出血事件合并G3/4血小板減少癥。
神經(jīng)系統(tǒng)異常
數(shù)據(jù)表明多西他賽100mg/m2單藥治療后，35.3％具有神經(jīng)毒反應(yīng)患者是可逆轉(zhuǎn)的。在3個(gè)月之內(nèi)自行恢復(fù)。
心臟異常
不常見：心衰(0.5％)。
胃腸道不適
不常見：食道炎(1％，重度0.4％)。
皮膚及皮下組織異常
非常少見：一例脫發(fā)，在研究結(jié)束時(shí)未逆轉(zhuǎn)。73％皮膚反應(yīng)在21天之內(nèi)逆轉(zhuǎn)。
全身及注射部位異常
至治療中斷的中位累積劑量為超過1000mg/m2，至體液潴留恢復(fù)的中位時(shí)間為16.4周(范圍0-42周)。發(fā)生中度及重度體液潴留的起始時(shí)間，預(yù)防用藥患者(中位累計(jì)劑量：818.9 mg/m2)比未預(yù)防用藥患者(中位累積劑量：489.7mg/m2)延遲；然而，有報(bào)導(dǎo)在某些患者中，在治療早期發(fā)生體液潴留。
肝臟系統(tǒng)
在接受多西他賽單藥(100mg/m2)治療的患者中，觀察到有低于5％的患者出現(xiàn)了血清氨基轉(zhuǎn)移酶AST，ALT，膽紅素和堿性磷酸酶水平的升高，并超過正常值上限的2.5倍。
多西他賽75mg/m2單藥：
多西他賽75mg/m2聯(lián)合阿霉素：
總之，接受多西他賽單藥治療的患者與接受多西他賽聯(lián)合阿霉素治療的患者相比，發(fā)生的不良反應(yīng)是相似的。
多西他賽75mg/m2聯(lián)合順鉑：
臨床上重要的治療相關(guān)性不良事件顯示如下。下表中的安全數(shù)據(jù)，來自于一項(xiàng)隨機(jī)，開放，3組方案對(duì)照的臨床試驗(yàn)。在該臨床試驗(yàn)中，807例不能切除的IIIB或者IV期非小細(xì)胞肺癌患者，接受了多西他賽的聯(lián)合治療，這些患者以前沒有接受過化療。采用美國的國立癌癥研究所制訂的常見毒性標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)這些不良反應(yīng)進(jìn)行了描述。除血液系統(tǒng)毒性或者另行注明以外，這些不良反應(yīng)被認(rèn)為可能或很可能與治療有關(guān)。
多西他賽100mg/m2聯(lián)合曲妥珠單抗：
下面的表格顯示了在接受多西他賽與曲妥珠單抗聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，發(fā)生率≥10％的不良事件(所有級(jí)別的)：
與接受多西他賽單藥治療相比，接受聯(lián)合治療的患者中，嚴(yán)重不良事件(40％比31％)和4度不良事件(34％比23％)的發(fā)生率較高。
血液及淋巴系統(tǒng)異常
非常常見：在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療患者中，比多西他賽單藥治療的血液學(xué)毒性增加(用NCI-CTC標(biāo)準(zhǔn)，G3/4中性粒細(xì)胞減少，32％比22％)。需要注意的是該反應(yīng)可能被低估，因?yàn)閱斡枚辔魉?00mg/m2時(shí)的最低全血計(jì)數(shù)的檢驗(yàn)結(jié)果顯示，97％患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥，其中76％為4級(jí)。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少性敗血癥的發(fā)生率也在多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療組患者中較高(23％比17％于多西他賽單藥治療組)。
心臟異常
在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗組中報(bào)告有2.2％的患者發(fā)生癥狀性心衰，而多西他賽單藥組為0％。在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗組，64％前期接受過蒽環(huán)類輔助治療，在多西他賽單藥組僅為55％。
全身及注射部位異常
常見：嗜睡。
多西他賽75mg/m2聯(lián)合強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍：
以下數(shù)據(jù)來源于332例接受多西他賽(75mg/m2，每3周一療程)聯(lián)合強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍(5mg，口服，每日2次)治療前列腺癌的患者(TAX327)。
另一相關(guān)的數(shù)據(jù)來源于54例接受多西他賽(75mg/m2，每3周一療程)聯(lián)合強(qiáng)的松(5mg，口服，每日2次)治療前列腺癌的患者(中國注冊研究)，該結(jié)果與TAX327類似，未發(fā)現(xiàn)新的不良事件。
多西他賽75mg/m2聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺：
下表給出了在744例淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者治療中出現(xiàn)的不良事件(TEAEs)，這些患者接受了多西他賽75mg/m2聯(lián)合阿霉素和環(huán)磷酰胺的治療，每3周為一個(gè)療程。
接受TAC方案治療的744例患者中，與隨訪期內(nèi)13.8％相比，治療期內(nèi)36.7％的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件。在1％的治療周期中,因?yàn)榛颊叱霈F(xiàn)血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，而減少了多西他賽的劑量。6％的患者因?yàn)槌霈F(xiàn)不良事件而停止了多西他賽的治療；非感染性和非過敏性發(fā)熱，是最為常見的停藥原因。有2例患者在他們接受最后一次治療后的30天內(nèi)死亡；其中1例患者的死亡被認(rèn)為與研究藥物多西他賽有關(guān)。
發(fā)熱和感染
接受TAC方案治療的患者研究期內(nèi)36.6％患者出現(xiàn)了非感染性發(fā)熱，29.2％(G3/4：3.2％)的患者出現(xiàn)了感染。研究期內(nèi)沒有出現(xiàn)因?yàn)閿⊙Y而引起的死亡。
胃腸道不良事件
除了上面表格中所反應(yīng)的胃腸道不良事件之外，據(jù)報(bào)道，還有7例患者出現(xiàn)了結(jié)腸炎/腸炎/大腸穿孔。治療期內(nèi)，其中2例患者需要停藥；沒有因?yàn)檫@些事件而導(dǎo)致的死亡。
心血管異常
研究期內(nèi)報(bào)告有下述治療中出現(xiàn)的心血管事件：心律失常，所有等級(jí) (6.2％)，低血壓，所有等級(jí)(1.9％)和CHF(3.5％)。研究期內(nèi)TAC組中有26名患者出現(xiàn)CHF，大部分病例在隨訪期內(nèi)報(bào)告。2名TAC患者由CHF導(dǎo)致死亡，4名FAC患者由CHF導(dǎo)致死亡。TAC組中第1年CHF風(fēng)險(xiǎn)較高。
急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)/骨髓異常增生綜合征
發(fā)現(xiàn)：在744例接受多西他賽與阿霉素和環(huán)磷酰胺的患者中，有3例患者(0.4％)發(fā)生了急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)，在736例接受氟尿嘧啶與阿霉素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療的患者中，有1例患者(0.1％)發(fā)生了急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)。隨訪期內(nèi)有一名TAC患者由于AML死亡。
其他持續(xù)存在的反應(yīng)
TAC患者中隨訪期間持續(xù)的最常見不良事件為脫發(fā)(92.3％)，虛弱(31.7％)和閉經(jīng)(27.2％)。在這些隨訪期間持續(xù)的不良事件中>1％的患者大部分事件恢復(fù)；然而，TAC患者中閉經(jīng)(59.9％)和淋巴水腫(54.5％)任然繼續(xù)。
上市后經(jīng)驗(yàn)
良性及惡性腫瘤(包括囊腫和息肉)
當(dāng)與其它化療藥物和/或放療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，罕見與多西他賽相關(guān)的急性骨髓性白血病和骨髓增生異常綜合征。
血液及淋巴系統(tǒng)異常
骨髓抑制及其他血液學(xué)不良反應(yīng)有所報(bào)導(dǎo)?？梢妶?bào)導(dǎo)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)常伴有敗血癥或多器官衰竭。
免疫系統(tǒng)異常
少見有報(bào)道過敏性休克病例，極罕見在已經(jīng)接受了化療前用藥處理的患者中導(dǎo)致致命的結(jié)果。
神經(jīng)系統(tǒng)異常
多西他賽治療后少見驚厥或暫時(shí)性意識(shí)喪失病例。輸注藥物時(shí)有時(shí)出現(xiàn)此反應(yīng)。
眼部異常
罕見報(bào)導(dǎo)一過性的視覺障礙(閃爍，閃光，盲點(diǎn))，特別在藥物靜脈輸注時(shí)，并伴有過敏反應(yīng)。停止輸注后可逆轉(zhuǎn)。特別是在同時(shí)接受其它抗癌藥物的患者中，少見報(bào)導(dǎo)伴或不伴有結(jié)膜炎的流淚，罕見報(bào)導(dǎo)由于淚管阻塞導(dǎo)致的多淚。
耳及迷路異常
少見報(bào)道耳毒性、聽力損失和/或聽覺喪失，包括其他耳毒性藥物造成的病例。
心臟異常
少見心肌梗塞報(bào)導(dǎo)。
血管異常
較少報(bào)導(dǎo)靜脈栓塞事件。
呼吸，胸腔及縱隔異常
少見報(bào)導(dǎo)急性呼吸窘迫綜合征，間質(zhì)性肺炎及肺纖維化。少見報(bào)導(dǎo)合并放射性化療患者出現(xiàn)放射性肺炎。
胃腸道不適
少見胃腸道事件如胃腸道穿孔，缺血性腸炎，腸炎及中性粒細(xì)胞減少性小腸結(jié)腸炎引起的脫水。少見腸梗阻及腸絞痛報(bào)導(dǎo)。
肝膽系統(tǒng)異常
罕見肝炎報(bào)導(dǎo)，有時(shí)對(duì)先前存在肝臟疾患的患者是致命的。
皮膚及皮下組織異常
罕見報(bào)導(dǎo)多西他賽伴隨的皮膚型紅斑狼瘡和大皰狀皮疹如多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死松懈癥和硬皮病樣的改變。有些病例中伴隨因素可能導(dǎo)致此類事件發(fā)展。在某些情況下，其他聯(lián)合因素例如：伴隨感染，伴隨用藥和潛在疾病可能也作用于這些異常的發(fā)展過程。
全身及注射部位異常
少見報(bào)導(dǎo)放射回憶現(xiàn)象。
體液潴留不伴有急性少尿或低血壓。少見報(bào)導(dǎo)脫水及肺水腫發(fā)生。
腎臟和泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)
腎功能不全和腎衰可見報(bào)導(dǎo)，發(fā)生這些不良反應(yīng)的病例大多為同時(shí)接受了其他腎臟毒性藥物。

多西他賽必須在有癌癥化療藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。由于可能發(fā)生較嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，應(yīng)具備相應(yīng)的急救設(shè)施，注射期間建議密切監(jiān)測主要功能指標(biāo)。
治療乳腺癌及非小細(xì)胞癌時(shí)，除非有禁忌證，患者在接受多西他賽治療前需預(yù)防用藥以減輕體液潴留的發(fā)生率和嚴(yán)重程度及減輕過敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度，預(yù)防用藥包括口服皮質(zhì)類固醇，如地塞米松每天16mg (8mg BID)，在多西他賽注射一天前開始服用，持續(xù)3天(見[用法用量])。
治療前列腺癌時(shí)，患者在接受多西他賽治療前12小時(shí)，3小時(shí)和1小時(shí)，口服地塞米松8mg(見[用法用量])。
血液學(xué)
中性粒細(xì)胞減少是多西他賽治療最常見的不良反應(yīng)。中性粒細(xì)胞減少至最低點(diǎn)的中位時(shí)間為7天，但此間隔在多次治療的患者中可縮短。對(duì)所有多西他賽治療的患者應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測。當(dāng)患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至≥1500/mm3以上時(shí)才能接受多西他賽的治療(見[用法用量])。
多西他賽治療期間如果發(fā)生重度的中性粒細(xì)胞減少(<500/mm3并持續(xù)7天或以上)，推薦在下一個(gè)療程中減少劑量或采用適當(dāng)?shù)膶?duì)癥處理(見[用法用量])。
過敏反應(yīng)
應(yīng)密切注意患者的過敏反應(yīng)，特別是在第1次及第2次輸注時(shí)。在多西他賽開始輸注的最初幾分鐘內(nèi)有可能發(fā)生過敏反應(yīng)，因此，應(yīng)準(zhǔn)備好治療低血壓及支氣管痙攣的設(shè)備。已有報(bào)導(dǎo)，在接受過化療前用藥的患者中，也會(huì)發(fā)生重度過敏反應(yīng)，如全身皮疹/紅斑，重度低血壓，支氣管痙攣或罕見的致命的過敏性反應(yīng)，發(fā)生過敏反應(yīng)需立即停止輸注并進(jìn)行對(duì)癥治療。對(duì)已發(fā)生重度過敏反應(yīng)的患者不能再次應(yīng)用多西他賽。
皮膚反應(yīng)
觀察到肢體末端(手掌及腳趾)發(fā)生局部皮膚紅斑伴水腫繼而脫皮現(xiàn)象。有報(bào)導(dǎo)因重度癥狀如皮疹繼而脫皮導(dǎo)致干擾或中斷多西他賽治療(見[用法用量])。
體液潴留
患者可能發(fā)生重度體液潴留，應(yīng)密切注意如胸膜積液，心包積液及腹水的發(fā)生。
肝功能有損害的患者
使用多西他賽單藥治療100mg/m2劑量的患者，如果血清氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT和/或AST)超過1.5倍正常值上限，同時(shí)伴有堿性磷酸酶超過2.5倍正常值上限，發(fā)生重度不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性升高，如因毒性死亡，包括致死的膿毒癥和胃腸道出血，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，感染，血小板減少癥，口腔炎和乏力。因此，這些肝功能化驗(yàn)值(LFTs)升高的患者，其多西他賽的推薦劑量為75mg/m2，并且在基線和每個(gè)周期前要檢測肝功能(LFTs)(見[用法用量])。
當(dāng)患者血清膽紅素>正常值上限且/或ALT及AST>3.5倍正常值上限伴血清堿性磷酸酶>6倍正常值上限，除非有嚴(yán)格的使用指證，否則不應(yīng)使用，也無減量使用建議。
目前尚無嚴(yán)重肝功能損害患者使用多西他賽聯(lián)合用藥的資料。
腎功能有損害的患者
目前尚無嚴(yán)重腎功能損害患者使用多西他賽的資料。
神經(jīng)系統(tǒng)
當(dāng)觀察到重度外周神經(jīng)毒性癥狀時(shí)，應(yīng)減少多西他賽的劑量(見[用法用量])。
心臟毒性
在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療的患者中，特別是在含蒽環(huán)類藥物治療(阿霉素或表阿霉素)后，觀察到心力衰竭發(fā)生，可能是中度至重度的，并可能導(dǎo)致死亡(見[不良反應(yīng)])。
當(dāng)患者準(zhǔn)備接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療時(shí)，應(yīng)對(duì)其基礎(chǔ)心臟狀況進(jìn)行評(píng)估。在治療期間應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測心臟功能(如：每3個(gè)月)，有助于確診患者是否發(fā)生心臟機(jī)能紊亂。更多的詳情見曲妥珠單抗說明書。
其他
在治療期間及治療結(jié)束后至少三個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取避孕措施。
乳腺癌輔助化療時(shí)的其他注意事項(xiàng)
并發(fā)中性粒細(xì)胞減少 并發(fā)中性粒細(xì)胞減少的患者(包括中性粒細(xì)胞減少發(fā)生時(shí)間延長，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，或感染)，應(yīng)考慮使用G-CSF及減少劑量(見[用法用量])。
胃腸道反應(yīng)
早期出現(xiàn)的癥狀包括：伴或不伴中性粒細(xì)胞減少的腹痛及胃腸道敏感，發(fā)熱，腹瀉。早期可能發(fā)生嚴(yán)重胃腸道毒性反應(yīng)，應(yīng)迅速診斷及治療。
充血性心力衰竭
在治療及隨訪期間，應(yīng)對(duì)患者充血性心衰的癥狀進(jìn)行監(jiān)測。在接受TAC治療的淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者中觀察到治療后第一年的CHF較高。
白血病
接受多西他賽，阿霉素及環(huán)磷酰胺(TAC)的患者中，需要對(duì)發(fā)生遲發(fā)型脊髓發(fā)育不良或骨髓性白血病的危險(xiǎn)性進(jìn)行血液學(xué)隨訪。
4個(gè)及以上淋巴結(jié)陽性的患者
在4個(gè)及以上淋巴結(jié)陽性患者中觀察到的無病生存期(DFS)和總生存(OS)的獲益未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，因此TAC在4個(gè)及以上淋巴結(jié)陽性患者中的正收益/風(fēng)險(xiǎn)比在最終分析時(shí)未得到完全證實(shí)。
老年
一項(xiàng)在首次接受化療的非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的研究(TAX 326)，接受多西他賽和順鉑治療的患者中，有148例的年齡大于等于65歲，15例患者的年齡大于等于75歲；年齡較大的患者與年輕患者進(jìn)行比較后，發(fā)現(xiàn)二者在治療效果上沒有差異。
接受多西他賽和順鉑治療的老年患者與接受長春瑞濱和順鉑的老年患者相比，前者腹瀉和3/4度神經(jīng)毒性的發(fā)生率有增多的趨勢。
在一項(xiàng)333名前列腺癌患者接受多西他賽3周治療方案的研究中，209名患者為65歲或以上，68名患者75歲以上。在老年患者和年輕患者中未顯示療效差異。在接受多西他賽3周治療方案的患者中，與小于65歲的患者相比，65歲或以上患者的貧血、感染、指甲改變、厭食和體重減輕的發(fā)生率增高10％以上。
安全處置建議：
細(xì)胞毒類藥物應(yīng)按以下指導(dǎo)操作：
·藥物配制只能由受過培訓(xùn)的人員在指定地點(diǎn)操作。
·多西他賽為一抗癌藥物，當(dāng)與其它有毒化合物同時(shí)使用時(shí)，在處理及配制藥液時(shí)要格外小心。
·工作臺(tái)表面應(yīng)覆以可丟棄的塑料覆膜紙。
·穿戴防護(hù)手套及衣服。
·如果多西他賽注射液，預(yù)注射液或注射溶液接觸了皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果多西他賽注射液，預(yù)注射液或注射溶液接觸了眼睛或粘膜，立即用水徹底清洗。
·細(xì)胞毒藥物不能由懷孕人員處置。
·處置廢棄藥品時(shí)要格外小心。
·本品中已經(jīng)含有乙醇，因此在配置藥液時(shí)，可直接加入250ml的5％的葡萄糖溶液或0.9％的生理鹽水注射液。無需先用乙醇水溶液稀釋。本品一經(jīng)配置，應(yīng)立即使用。
·每瓶標(biāo)示量為1ml:20mg，實(shí)際裝有1.2ml濃度為20mg/ml的多西他賽溶液，相當(dāng)于24mg的多西他賽。此容積已經(jīng)對(duì)在準(zhǔn)備過程中由于藥液粘稠導(dǎo)致的藥液粘著瓶壁及不能抽出的“死容積”等原因造成的液體損失進(jìn)行了補(bǔ)充。使用時(shí)，用注射器將每瓶溶液抽取干凈并稀釋到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液中。為避免藥物過量引起毒副反應(yīng)。切勿用溶劑洗涮西林瓶和注射器。

尚無正式臨床資料評(píng)估多西他賽與其他藥物的相互作用。
體外研究表明多西他賽的代謝可能因合并用藥而改變，這些能誘導(dǎo)、抑制或被細(xì)胞色素P450-3A代謝(從而可能競爭性抑制該酶)如環(huán)孢素，特非那定，酮康唑，紅霉素及醋竹桃霉素。當(dāng)患者合并使用以上藥物時(shí)，因?yàn)闈撛诘娘@著藥物間作用，應(yīng)加以注意。
多西他賽的蛋白結(jié)合率高(>95％)。盡管尚未正式研究過多西他賽與其他藥物的體內(nèi)相互作用，體外試驗(yàn)顯示易與蛋白結(jié)合的藥物如紅霉素，苯海拉明，普萘洛爾，普羅帕酮，苯妥英，水楊酸鹽，磺胺甲惡唑及丙戊酸鈉不影響多西他賽與蛋白的結(jié)合。此外，地塞米松不影響多西他賽的蛋白結(jié)合率。多西他賽不影響洋地黃毒苷的蛋白結(jié)合率。
多西他賽、阿霉素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)它們的藥代動(dòng)力學(xué)特性沒有影響。一項(xiàng)單藥無對(duì)照研究的有限的資料提示在多西他賽與卡鉑存在相互作用。當(dāng)聯(lián)合多西他賽時(shí)，卡鉑的清除率比以前報(bào)導(dǎo)的單獨(dú)應(yīng)用卡鉑的數(shù)據(jù)增高約50％。
在與強(qiáng)的松聯(lián)合用藥治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，進(jìn)行了一項(xiàng)多西他賽的藥代動(dòng)力學(xué)研究。多西他賽被CYP3A4代謝，而強(qiáng)的松為已知的CYP3A4誘導(dǎo)劑。未觀察到強(qiáng)的松對(duì)多西他賽藥代動(dòng)力學(xué)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響。
體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果顯示：在同時(shí)給予患者酮康唑與多西他賽時(shí)，要小心謹(jǐn)慎，因?yàn)槎咧g存在相互作用的可能性。
多西他賽與蛋白酶抑制劑(例如：利托那韋)同時(shí)應(yīng)用時(shí)，要加以小心，因?yàn)榈鞍酌敢种苿┮彩羌?xì)胞色素P450-3A的抑制劑和底物。

藥理作用
多西他賽為抗腫瘤藥，通過促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚從而使游離小管的數(shù)量顯著減少。多西他賽與微管的結(jié)合不改變原絲的數(shù)目。
體外實(shí)驗(yàn)表明，多西他賽可以破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)對(duì)處于有絲分裂間期的細(xì)胞的功能具有重要作用。 體外實(shí)驗(yàn)表明，多西他賽對(duì)多種小鼠及人體腫瘤細(xì)胞株有細(xì)胞毒作用。另外，在克隆形成實(shí)驗(yàn)中，對(duì)新切除的人體腫瘤細(xì)胞也有細(xì)胞毒作用。多西他賽在細(xì)胞內(nèi)濃度高且潴留時(shí)間長。此外，對(duì)過度表達(dá)P-糖蛋白（由多藥耐藥基因編碼）的許多腫瘤細(xì)胞株具有活性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，多西他賽抗瘤譜廣，對(duì)晚期小鼠和人移植性腫瘤均具有抗腫瘤活性，且與用藥方案無關(guān)。
毒理研究
致癌作用
多西他賽的致癌性未進(jìn)行研究。
致突變作用
多西他賽在CHO-K1細(xì)胞的體外微核及染色體畸變實(shí)驗(yàn)中，及小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出有致突變現(xiàn)象。然而，在Ames實(shí)驗(yàn)中或在CHO/HGPRT基因突變實(shí)驗(yàn)中沒有致突變性。本結(jié)果與多西他賽的藥理學(xué)活性是一致的。
生殖毒性：
在大鼠靜脈注射多西他賽0.3mg/kg（按體表面積折算，約為臨床推薦劑量的1/50），未見對(duì)生育力的損傷，但可引起睪丸重量減輕。該結(jié)果與大鼠和犬10個(gè)周期（每21天給藥1次，連續(xù)6個(gè)月）的重復(fù)給藥試驗(yàn)結(jié)果有相關(guān)性；大鼠和犬靜脈注射劑量分別為5mg/kg和0.375mg/kg時(shí)（按體表面積計(jì)算，分別約相當(dāng)于臨床推薦劑量的1/3和1/15），可見睪丸萎縮和變性，大鼠在低劑量時(shí)增加給藥次數(shù)也表現(xiàn)出相似的作用。
懷孕時(shí)使用多西他賽可導(dǎo)致胎兒損傷。大鼠和家兔在器官形成期分別給予多西他賽≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床日推薦劑量的1/50和1/300），可見胚胎毒性和胎仔毒性（表現(xiàn)為子宮內(nèi)死亡、吸收胎增加、胎仔體重減輕和骨化延遲）。以上劑量亦可引起母體毒性。
對(duì)生殖能力的損傷
嚙齒動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)中的不良反應(yīng)顯示多西他賽可能減弱雄性的生育能力。

在I期研究中，對(duì)癌癥患者進(jìn)行了劑量為20-115 mg/m2的多西他賽藥代動(dòng)力學(xué)研究。多西他賽的藥代動(dòng)方學(xué)特點(diǎn)與劑量無關(guān)，符合三室藥代動(dòng)力學(xué)模型，α，β，γ半衰期分別為4分鐘、36分鐘及11.1小時(shí)。后一時(shí)相部分原因是由于藥物從周邊室相對(duì)緩慢地消除。在1小時(shí)內(nèi)靜脈輸注給予多西他賽100mg/m2，平均峰濃度為3.7μg/ml，AUC為4.6h·μg/ml，總體清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積分別為21L/h/m2與113L。機(jī)體總清除率的個(gè)體差異約為50％。多西他賽的血漿蛋白結(jié)合率超過95％。
多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排泄。經(jīng)糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75％和6％，僅有少部分以原型排出。體外研究表明，細(xì)胞色素P450-3A同功酶與多西他賽的代謝有關(guān)，多西他賽的蛋白結(jié)合率超過95％，地塞米松并不影響多西他塞與蛋白的結(jié)合。
在3名癌癥患者中進(jìn)行了14C-多西他賽研究，多西他賽以細(xì)胞色素P450-介導(dǎo)的3-丁基酯氧化代謝產(chǎn)物從尿及糞便排泄。7日內(nèi)，尿和糞便排出分別約占所給放射物的6％和75％，在前48小時(shí)約80％放射物在糞便中被發(fā)現(xiàn)，包括1種主要非活性代謝物及3種微量非活性代謝物以及極少量的原型藥物。
多西他賽群體的藥代動(dòng)力學(xué)分析在577名患者中進(jìn)行。通過模型評(píng)估的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與I期臨床研究結(jié)果非常接近。
多西他賽的藥代動(dòng)力學(xué)與患者的年齡或性別無關(guān)。在少量患者（n=23）的臨床生化數(shù)據(jù)結(jié)果表明，輕至中度肝功能損傷（ALT，AST≥1.5倍ULN伴有堿性磷酸酶≥ULN2.5倍）時(shí)，總清除率平均降低27％。（見[用法用量]）。多西他賽清除率在輕至中度體液潴留的患者中無變化，尚無在重度體液潴留患者中用藥的數(shù)據(jù)。
在聯(lián)合用藥中，多西他賽不影響阿霉素的清除率及阿霉素醇（阿霉素的代謝產(chǎn)物）的血漿濃度。在30名乳腺癌患者中研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)服用多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺不會(huì)影響它們藥代動(dòng)力學(xué)特性。
I期研究評(píng)估了卡培他濱與多西他賽，結(jié)果顯示卡培他濱不影響多西他賽（Cmax及AUC）藥代動(dòng)力學(xué)特性，多西他賽也不影響卡培他濱有關(guān)代謝物5-DFUR的藥動(dòng)學(xué)特性（卡培他濱最主要的代謝產(chǎn)物）。
在聯(lián)合順鉑或卡鉑時(shí)，多西他賽清除率與單一用藥時(shí)相似。當(dāng)多西他賽輸注后緊接順鉑治療，順鉑的藥代動(dòng)力學(xué)特性與其單一用藥時(shí)相似。
42名患者使用標(biāo)準(zhǔn)地塞米松預(yù)防用藥，研究強(qiáng)的松對(duì)多西他賽藥代動(dòng)力學(xué)的影響。未觀察到強(qiáng)的松對(duì)多西他賽藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。