?？删S（鹽酸安羅替尼膠囊） 12mg*7粒

本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗醫(yī)生的指導(dǎo)下使用
（1）推薦劑量及服用方法：
鹽酸安羅替尼的推薦劑量為每次12mg，每日1次，早餐前口服。連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周（21天）為一個療程，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，用藥期間如出現(xiàn)漏服。確認距下次用藥時間短于12小時，則不再補服。
2）劑量調(diào)整
本品使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng)，并根據(jù)不良反應(yīng)情況進行調(diào)整以使患者能夠耐受治療。本品所致的不良反應(yīng)可通過對癥治療，暫停用藥和／或調(diào)整劑量等方式處理，根據(jù)不良反應(yīng)程度，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量：①第一次調(diào)整劑量：10mg，每日一次，連服2周，停藥1周：②第二次調(diào)整劑量：8mg，每日一次，連服2周，停藥藥1周（關(guān)于劑量量調(diào)整方法請參考表1～表2及[注意事項]），如8mg劑量仍無法耐受，則永久停藥。
發(fā)生非出血的不良反應(yīng)時，首先應(yīng)參照表1的總原則進行劑量調(diào)整，當(dāng)發(fā)生出血的不良反應(yīng)時則參照表2進行劑量調(diào)整。
表1 根據(jù)不良反應(yīng)級別的劑量調(diào)整總原則
表2 發(fā)生出血不良反應(yīng)的劑量調(diào)整原則
肝腎功能不全患者的用藥
目前尚無本品對肝腎功能不全患者影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。臨床研究顯示長期服用本品的患者可出現(xiàn)肝損傷和蛋白尿，輕中度肝腎功能不全患者須在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品，重度肝腎功能不全患者禁用。
CYP1A2和CYP3A4/5強抑制劑和誘導(dǎo)劑
CYP1A2和CYP3A4/5強抑制劑（如環(huán)丙沙星或酮康唑）可能增加本品的血漿濃度，CYP1A2和CYP3A4/5誘導(dǎo)劑（如奧美拉唑或利福平）可能降低本品的血漿濃度，建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導(dǎo)劑合用（見[藥物相互作用]）。

安羅替尼重要不良反應(yīng)基于使用安羅替尼的1 788例晚期腫瘤患者的安全性特征，現(xiàn)重點列出以下特定的不良反應(yīng)信息。
出血
出血是安羅替尼最重要的不良反應(yīng)，各項研究共報告了138例咯血(7.7％) ，其中12例(1.0％) 為3/4級咯血，3例(0.2％) 因大咯血導(dǎo)致死亡。其它出血事件包括:鼻衄75例(4.2％) ，其中3/4級2例 (0.1％) ;齒齦出血52例(2.9％) ，其中3/4級1例 (0.1％) ;喉部出血11例(0.7％)，上消化道出血15例 (0.8％) ，其中3/4級6例(0.3％)， 2例(0.1％)死亡;下消化道出血33例(1.9％) ， 其中3/4級4例(0.2％) ,1例(0.1％)死亡;肺出血4例(0.2％)，1例(0.1％)死亡;腦出血6例(0.3％)，其中3/4級4例(0.2％) ，1例(0.1％) 死亡。指/趾甲下淤血.變色30例(1.7％)，陰道出血11例(0.6％) ，均為1/2級。
高血壓
高血壓是安羅替尼最常見的不良反應(yīng)，各項研究共報告發(fā)生1005例(56.2％) 高血壓，其中3/4級245例(13.7％) 。高血壓在服藥后2周內(nèi)出現(xiàn)，為持續(xù)性不隨連二停一給藥波動。
心肌缺血
各項研究共報告 發(fā)生29例(1.6％) 心肌缺血，其中1級27例，2級2例。包括復(fù)發(fā)性心肌缺血、急性心肌缺血和缺血性心肌病等(不包括心肌缺血的心電圖)。
蛋白尿
各項研究共報告 發(fā)生蛋白尿624例(34.9％) ，其中3/4級42例(2.4％) 。手足綜合征各項研究共報告發(fā)生手足綜合征743例(41,6％) ，其中3/4級67例(3.8％) ;手足綜合征多在給藥2周內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復(fù)合表現(xiàn)，常伴有疼痛。
胃腸道反應(yīng)
各項研究共報告發(fā)生腹瀉613例(34.3％) ，其中3/4級30例(1.7％) ;腹痛482例(27.0％) ，其中3/4級22例(1.2％) ;惡心234例(13.1％) ，其中3/4級2例(0.1％) ;嘔吐245例(13.7％) ,其中3/4級7例(0.4％) ;腹脹107例(6.0％) ，其中3/4級3例(0.2％) ;口腔潰瘍65例(3.6％) ，其中3/4級2例(0.1％) ;口腔疼痛32例(1.8％) ，均為1/2級。
甲狀腺功能異常
各項研究共報告發(fā)生甲狀腺功能減退癥381例(21.3％) ，其中3/4級4例(0.2％) ，1 3例(0.73％) 因為甲狀腺功能減退癥而暫停/停止安羅替尼治療;甲狀腺功能亢進癥39例(2.2％) ，均為1/2級，未發(fā)生因甲狀腺功能亢進癥而暫停/停止安羅替尼治療。血促甲狀腺激素升高541例(30.3％) ，其中3/4級4例(0.2％) 。
高脂血癥
各項研究共報告高甘油三酯血癥642例(35.9％) ，其中3/4級73例(4.1％) ;高膽固醇血癥503例(28.1％) ，其中3/4級9例(0.5％) ;低密度脂蛋白升高249例(13.9％) ，其中3/4級10例(0.6％)。
上市后不良反應(yīng)報告安羅替尼批準(zhǔn)后的臨床使用過程中，除上文提及的不良反應(yīng)報告外，還各報告1例急性胰腺炎和心臟毒性。由于這些反應(yīng)尚不確定人群的大小，尚不能準(zhǔn)確估計其發(fā)生率并確定與藥物間的明確因果關(guān)系。

本品必須在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗醫(yī)生的指導(dǎo)下服用。
出血
VEGFR抑制劑類藥物有可能增加出血風(fēng)險。接受安羅替尼治療的患者有出血事件報告，包括嚴重出血和死亡事件(參見[不良反應(yīng)])。
在治療期間應(yīng)對患者的出血相關(guān)體征和癥狀進行監(jiān)測。具有出血風(fēng)險、凝血功能異常的患者應(yīng)慎用本品，服用本品期間應(yīng)嚴密監(jiān)測血小板、凝血酶原時間。
對于出現(xiàn)2級出血事件的患者應(yīng)暫停安羅替尼治療，如兩周內(nèi)恢復(fù)，至<2級，則下調(diào)一個劑量繼續(xù)用藥。如再次出血，應(yīng)永久停藥。一旦出現(xiàn)3級或以上的出血事件，則永久停藥(參見[用法用量] )。
因臨床試驗排除了存在出血體質(zhì)跡象或病史、用藥前4周內(nèi)出現(xiàn)≥CTCAE3級的任何出血事件、存在未愈合創(chuàng)口、潰瘍或骨折、因此具有以上風(fēng)險的患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。
高血壓
接受安羅替尼治療的患者有高血壓報告(參見[不良反應(yīng)] )，多在服藥后2周內(nèi)出現(xiàn)，不隨間斷停藥而波動。
開始用藥的前6周應(yīng)每天監(jiān)測血壓。后續(xù)用藥期間每周監(jiān)測血壓2~3次，發(fā)現(xiàn)高血壓或頭痛、頭暈癥狀應(yīng)積極與醫(yī)生溝通并在醫(yī)師指導(dǎo)下接受降壓藥物治療、暫停鹽酸安羅替尼治療或劑量調(diào)整。
當(dāng)發(fā)生3/4級高血壓( 收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg),應(yīng)暫停用藥;如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級高血壓，應(yīng)下調(diào)一一個劑量后繼續(xù)用藥(參見[用法用量]表1)。如3/4級高血壓持續(xù)，建議停藥。
出現(xiàn)高血壓危象的患者應(yīng)立即停用本品并去心內(nèi)科就診。
氣胸
接受安羅替尼治療的患者有氣胸報告(參見[不良反應(yīng)] )腫瘤患者肺及胸膜下病灶退縮存在自發(fā)性氣胸風(fēng)險，接受安羅替尼治療后出現(xiàn)突發(fā)胸痛或呼吸困難等癥狀，須立即就醫(yī)。確認氣胸的患者應(yīng)于醫(yī)院行閉式引流術(shù)或其它醫(yī)學(xué)干預(yù)。
腹瀉
接受安羅替尼治療的患者有腹瀉報告(參見[不良反應(yīng)] )。
用藥期間，注意評估是否有脫水或電解質(zhì)失衡，必要時考慮靜脈補液，使用洛哌丁胺、益生菌和思密達治療。嚴重時也可考慮預(yù)防性抗.生素治療并加用生長抑素。
對發(fā)生嚴重或持續(xù)性腹瀉、甚至脫水的患者，如果可以排除或鑒別為其他原因( 腸道菌群紊亂、免疫功能低下、類癌綜合征等)導(dǎo)致的腹瀉外，可采取包括暫停用藥、下調(diào)一一個劑量直至永久停藥措施(參見[用法用量]表1)。
牙齦口腔腫痛
接受安羅替尼治療的患者有口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼的報告(參見[不良反應(yīng)] )。
針對牙齦口腔腫痛，應(yīng)保持口腔清潔、注意控制疼痛，減少多重感染，阻止口腔粘膜炎進一步加重。可推薦使用包括含利多卡因、碳酸氫鈉或氯己定等含漱劑或相應(yīng)的涂劑對癥處理，促進愈合。注意均衡營養(yǎng)和水的攝取，個性化膳食,避免熱、辛辣食物，禁煙酒，禁用含酒精的含漱劑。必要時可到口腔科就診。
發(fā)生牙齦口腔腫痛時，可采取包括暫停用藥、下調(diào)一一個劑量直至永久停藥措施(參見[用法用量]表1)。
手足綜合征
接受安羅替尼治療的患者有手足綜合征報告(參見[不良反應(yīng)] )。多在給藥2周內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復(fù)合表現(xiàn)，常伴有疼痛。
2級手足綜合征患者應(yīng)采取對癥治療處理，包括加強皮膚護理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染，避免壓力和摩擦;局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑;發(fā)生感染時局部使用抗真菌藥或抗生素治療，建議在皮膚?？漆t(yī)師指導(dǎo)下使用。如出現(xiàn)≥3級的手足綜合征，應(yīng)下調(diào)一一個劑量后繼續(xù)用藥(參見[用法用量]表1)。如不良反應(yīng)仍持續(xù)，應(yīng)停藥。
QT間期延長
接受安羅替尼治療的患者有QT間期延長報告(參見[不良反應(yīng)] )。QTc間期延長可能導(dǎo)致室性快速性心律失常( 如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速)或猝死風(fēng)險增加，治療期間應(yīng)每6~8周常規(guī)監(jiān)測心電圖?；加邢忍煨蚤LQT間期綜合征的患者應(yīng)避免使用本品?；加谐溲孕牧λソ?、電解質(zhì)異常或使用已知能夠延KQTc間期的藥物的患者應(yīng)定期(每3-6周)進行心電圖和血電解質(zhì)的監(jiān)測。連續(xù)兩次獨立心電圖檢測QTc間期>500ms的患者應(yīng)暫停用藥，直至QTc間期< 480ms或降至基線水平(當(dāng)基線QTc間期>480ms)，應(yīng)下調(diào)一個劑量用藥。
對于出現(xiàn)任何級別的QTc間期延長(≥450ms)并伴有下列任何一種情況的患者應(yīng)永久停用本品:尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重心律失常的癥狀或體征，并及時去心內(nèi)科就診。
蛋白尿
接受安羅替尼治療的患者有蛋白尿報告(參見[不良反應(yīng)] )。基礎(chǔ)腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用安羅替尼并密切監(jiān)測。建議患者每6-8周檢查尿常規(guī)，對連續(xù)2次尿蛋白≥ 者, 須進行24小時尿蛋白測定，根據(jù)不良反應(yīng)級別采取包括暫停用藥、劑量調(diào)整和永久停藥等處理措施(參見[用法用量]表1)。
高脂血癥
接受安羅替尼治療的患者有高脂血癥報告(參見[不良反應(yīng)] )。 高脂血癥的患者建議調(diào)整為低脂飲食。2級或更高級別的高膽固醇血癥(≥7.75mmol/L) ， 或2級或更高級別的高甘油三酯血癥(≥2.5x正常值.上限)，應(yīng)使用羥甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑等降血脂藥物治療。
癲癇發(fā)作
接受安羅替尼治療的患者有癲癇發(fā)作的報告(參見[不良反應(yīng)] )。尚不確定本品是否可導(dǎo)致癲癇或增加癲癇風(fēng)險，既往有癲癇病史的患者應(yīng)慎用。
可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)
可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道，并且可能致命。
RPL S是一種神經(jīng)障礙，可能伴隨著頭痛、癲癇、嗜睡、意識模糊、失明和其他視覺和神經(jīng)功能障礙?？赡馨殡S輕度至重度高血壓。已確認的RPL S最佳診斷方法為核磁共振。在安羅替尼研究中尚未報告此類事件發(fā)生,在實際使用過程中，應(yīng)密切監(jiān)測相關(guān)的癥狀和體征，一旦發(fā)生RPL S的患者應(yīng)永久停藥。
傷口愈合延緩在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道 出現(xiàn)傷口愈合緩慢。臨床研究中接受安羅替尼治療的患者發(fā)現(xiàn)過愈合不良的報告(參見[不良反應(yīng)] )。 建議正在進行重大外科手術(shù)的患者暫停給藥以預(yù)防該現(xiàn)象發(fā)生。對于重大外科手術(shù)后何時開始治療的臨床經(jīng)驗有限。因此應(yīng)根據(jù)接受重大外科手術(shù)后患者的康復(fù)程度，由臨床醫(yī)師判斷是否重新開始給藥。

孕婦
尚無妊娠期婦女服用安羅替尼的研究資料。動物實驗表明藥物存在生殖毒性包括致畸性，推測安羅替尼可抑制胎兒血管生成。
育齡期女性在接受本品治療期間和治療結(jié)束至少6個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。
妊娠期婦女禁用，如在使用過程中發(fā)現(xiàn)妊娠，建議停用本品并于婦產(chǎn)科就診。
哺乳期婦女
尚無哺乳期婦女服用安羅替尼的資料。尚不清楚本品和/或其代謝產(chǎn)物可分泌到人乳汁中。由于許多藥物都可分泌到人乳汁中，并且藥物對乳兒有潛在嚴重不良反應(yīng)，哺乳期婦女禁用鹽酸安羅替尼。

本品目前尚未開展正式的藥物相互作用研究。
CYP1A2和CYP3A4/5誘導(dǎo)劑及抑制劑對安羅替尼的影響安羅替尼主要由CYP1 A2和CYP3A4/5代謝。
CYP3A4/5誘導(dǎo)劑(利福平、利福布丁、利福噴丁、地塞米松、苯妥英、卡馬西平或苯巴比妥等)， 和CYP1A2誘導(dǎo)劑(孟魯司特、奧美拉唑、莫雷西嗪等)可能加速安羅替尼的代謝，減低安羅替尼的血漿濃度。
CYP3A4/5強抑制劑( 酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韋、利托拉韋等)， 和CYP1A2強抑制劑(環(huán)丙沙星、依諾沙星和氟伏沙明)，可能減慢安羅替尼代謝，增加安羅替尼的血漿濃度。
建議避免與CYP1 A2和CYP3A4的抑制劑及誘導(dǎo)劑合用。
安羅替尼對其他藥物的影響
安羅替尼對CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19有中等強度的抑制作用(ICso在1~10μM范圍內(nèi)) ，對CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4無明顯的誘導(dǎo)作用。應(yīng)避免安羅替尼與經(jīng)這些酶代謝的窄治療范圍的藥物同時應(yīng)用，如經(jīng)CYP3A4代謝的阿芬太尼和麥角胺，經(jīng)CYP2C9代謝的華法林等。

局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌
在兩項隨機對照臨床試驗中評價了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的有效性。
ALTER0303是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的II期臨床試驗，納入了437例經(jīng)過至少兩種系統(tǒng)化療后失敗( EGFR突變和ALK陽性的患者還需接受過相應(yīng)的靶向藥物治療后進展)的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者。主要研究終點為總生存期(OS)，次要終點包括無進展生存期(PFS) 和客觀緩解率(ORR)?；颊甙?:1隨機分為兩組:試驗組給予安羅替尼12mg，每日一次，連服2周停藥1周(n=294) ;對照組給予安慰劑(n=143) 。
437例受試者中，55.6％為60歲以下; 65.2％為男性; 20.1％為ECOG評分0分，79.3％為1分: 5.0％為IIB期， 94.5％為IV期; 76.9％為腺癌，19.7％為鱗癌或腺鱗癌，3.4％為其它亞型; 31 .6％的患者具有EGFR突變，1.6％為ALK陽性，96.4％的基因突變陽性患者接受了相應(yīng)靶向治療; 52.9％接受了兩種系統(tǒng)化療方案治療，43.0％接受了三種及以上系統(tǒng)化療方案治療; 41 .9％既往接受過放療。兩組的基線性別、年齡、分期、ECOG評分、組織學(xué)類型、基因突變狀態(tài)、既往治療史具有可比性。安羅替尼組中位治療時間為6個周期，安慰劑組中位治療時間為2個周期。
研究在發(fā)生了292例生存事件(66.8％) 時對主要終點進行了有效性分析。安羅替尼組中位總生存期為9.5月(95％CI為8.1~10.5) ，安慰劑組為6.4月(95％CI為4.9~8.0) ，安羅替尼組中位總生存期較安慰劑組延長，風(fēng)險比(HR) 為0.70, 95％CI為0.55~0.89，p= 0.002，對比安慰劑，安羅替尼降低了30％的死亡風(fēng)險。接受安羅替尼治療的患者1年生存率為39.5％，安慰劑組為27.8％。主要有效性數(shù)據(jù)見表5。
表5 ALTER0303的主要有效性結(jié)果(FAS)
基于EGFR基因突變狀態(tài)的亞組分析
在ALTER0303研究中，31.6％ (138/437) 的患者為EGFR突變陽性，陽性患者和陰性患者均觀察到了OS的獲益。在ALTER0302研究中EGFR突變陽性(21例)和陰性或狀態(tài)不明亞組(96例)也觀察到了一致獲益趨勢， 表6列出了ALTER0303試驗EGFR突變患者的亞組分析數(shù)據(jù)在ALTER0303研究中未對EGFR突變陽性患者接受既往靶向藥物治療后進展的患者，檢測T790M耐藥突變,針對T790M陽性患者的獲益尚需進一步研究證實 。安羅替尼針對該人群的研究正在進行中。
晚期軟組織肉瘤
在兩項臨床試驗中評價了安羅替尼膠囊治療轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的有效性。
ALTER0203研究是一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的確證性臨床試驗，納入233例具有可測量病灶、既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進展或復(fù)發(fā)( 腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤除外)的轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者。本項研究納入滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、未分化多形性肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、透明細胞肉瘤、上皮樣肉瘤共8個亞型，其中1 58例患者，服用安羅替尼12mg，連用二周停藥一-周治療 ，對照組75例。鹽酸安羅替尼組有效性結(jié)果見表7、表8和圖2。
小細胞肺癌
在一項隨機對照臨床試驗中評價了安羅替尼單藥治療小細胞肺癌的有效性。.
ALTER1202是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的II期臨床試驗，納入11 9例具有可測量病灶、既往至少接受過2種化療方案治療后進展或復(fù)發(fā)的小細胞肺癌患者，其中安羅替尼組81例。
11 9例患者中，ECOG評分0分占5.9％，85.7％ 1分， 8.4％ 2分;10.9％為局限期，89.1％為廣泛期。其中25.2％的患者基線伴腦轉(zhuǎn)移；76.5％患者既往接受了2種系統(tǒng)化療方案治療，23.5％接受超過2種，71.4％既往接受過放療。兩組患者的基線均衡可比。安羅替尼組中位治療時間4,6個周期，安慰劑組1.6個周期。
截止201 8年6月30日，安羅替尼組中位無進展生存期4.1月(95％Cl: 2.8-4.2)，安慰劑組0.7月(95％ Cl: 0.7-0.8) ，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險：(HR)降低80.8％，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.192， 95％ CI;0.117-0.315，p< 0.0001)。
安羅替尼組和安慰劑組的中位總生存期分別為7.3月( 95％CI:6.5-10.5) 和4.9月 (95％CI:2.6-6.7) ，死亡風(fēng)險(HR)降低47.2％，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR = 0.528, 95％ CI為0.304-0,918, p .=0.0210)。主要有效性結(jié)果見表9、圖3。
安羅替尼在廣泛期小細胞肺癌中的確證性試驗正在進行中。
局部晚期/轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌
在兩項臨床試驗中評價了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的有效性。
ALTER01031是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的關(guān)鍵臨床試驗，納入91例具有可測量病灶、無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者，其中安羅替尼組62例。
截止2018年9月30日，安羅替尼組中位無進展生存期20.7月( 95％CI: 14.03-34.63) ，安慰劑組1 1.1月(95％CI:5.82-14.32)，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(HR) 降低47％，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.53，95％CI; 0.30-0.95， p=0.0289)。 本試驗允許交叉，截止統(tǒng)計日期，兩組的中位總生存期均未獲得。主要有效性結(jié)果見表10、圖4。

藥理作用
安羅替尼是一種多靶點的受體酪氨酸激酶( RTK)抑制劑。激酶抑制試驗結(jié)果顯示，安羅替尼可抑制VEGFR1 (ICs為26.9nM) 、VEGFR2 (ICso為0.2nM) 、VEGFR3 (ICso為0.7nM) 、c-Kit (ICso為14,8nM)、PDGFRβ (ICso為115nM) 的激酶活性。
體外試驗結(jié)果顯示，安羅替尼可抑制多種腫瘤細胞株(786-0、A375、A549、Caki-1、U87MG、MDA-MB-231、HT-29、NCI-H526、HMC-1)的增殖，ICso在3.0~12.5μM之間; 在HUVECs
細胞中可顯著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化，在Mo7e細胞中可顯著抑制c-Kit的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化,在U87MG細胞中可顯著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化;可顯著抑制VEGF-A刺激下的HUVECs的增殖、遷移、小管形成;可抑制大鼠動脈環(huán)微血管樣結(jié)構(gòu)的形成。
毒理研究
一般毒理: SD大鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予安羅替尼0.2、0.8和3.0mg/kg，停藥恢復(fù)6周，未見不良反應(yīng)劑量(NOAEL) 為0.8mg/kg， 按體表面積計算，約為臨床用藥劑量(12mg/人) 的0.65倍;在3.0 mg/kg 出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)，毒性靶器官為牙齒和腎臟。Beagle犬連續(xù)39周經(jīng)口給予安羅替尼0.02、0.08和0.32mg/kg，停藥恢復(fù)6周，NOAEL <0.02mg/kg,按體表面積計算，約為臨床用藥劑量(12mg/人) 的0.05倍，主要毒性反應(yīng)為小動脈/微動脈動脈炎及其繼發(fā)性改變。
遺傳毒性:安羅替尼Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞(CHL)染色體畸變試驗以及小鼠骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.25、1.0、 4.0mgkg,雄鼠可見雙側(cè)附睪體積減小(1/24) 、輕微~輕度前列腺萎縮(10/24) 、 輕微~中度精囊腺萎縮(13/24) ;雌鼠可見黃體數(shù)、著床腺數(shù)、妊娠率、受孕率、胎盤、子宮、卵巢重量或系數(shù)降低，子宮腺、妊娠黃體萎縮及黃體囊腫，吸收胎數(shù)、著床前/后/總丟失率升高，活胎數(shù)降低。該試驗NOAEL為1mg/kg (按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.8倍)。
胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可見活胎胎盤重量減輕，早期吸收胎增加，著床后丟失增加，妊娠子宮重量減輕，胎仔個體發(fā)育小，畸胎個數(shù)及發(fā)生畸形胎的窩數(shù)明顯增加(179/200只， 22/22窩)，主要畸形表現(xiàn)為水腫、 短尾或無尾、卷尾;胎仔腦室擴大的發(fā)生率增加;胎仔尾椎、胸骨柄、劍突、掌骨和近端指(跖) 骨骨化點減少，胎仔第ll、IV胸骨、顱骨、腰椎和胸椎發(fā)育不全的發(fā)生率增加，肋骨畸形的發(fā)生率增加。該試驗NOAEL <0.3mg/kg (按體表面積計算，約為臨床用藥劑量1 2mg/人的0.25倍)。
妊娠兔經(jīng)口給予安羅替尼0,15、0.3、 0,9mg/kg，可見妊娠子宮、胎盤子宮、胎盤重量及子宮、卵巢臟器重量/系數(shù)降低，黃體數(shù)、著床腺數(shù)、妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎數(shù)降低，吸收胎數(shù)、丟失率升高，胎仔發(fā)育遲緩( 重量降低、骨骼骨化數(shù)/程度降低)，外觀、內(nèi)臟及骨骼變異率或畸形率升高。該試驗NOAEL < 0.15mg/kg (按體表面積計算，約為臨床用藥劑量1 2mg/人的0.25倍)。
圍產(chǎn)期生殖毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.3、0.6和1 .8mg/kg,可見親代母鼠死亡，吸收胎數(shù)、死胎數(shù)、有死胎孕鼠百分率升高，體重及攝食量、妊娠率降低;子代大鼠出生存活率、哺育成活率、體重降低。親代母鼠及F1代大鼠的NOAEL為0.6mg/kg ( 按體表面積計算,約為臨床用藥劑量12mg/人的0.5倍)。安羅替尼可分泌進入乳汁，其在乳汁中的濃度約為血藥濃度的30~50％。
致癌性:安羅替尼尚未進行致癌性研究。

吸收
12例健康受試者空腹口服安羅替尼膠囊5mg，安羅替尼血漿濃度平均達峰時間為9.3小時，體內(nèi)消除較慢，平均消除半衰期為113小時。高脂飲食可降低鹽酸安羅替尼膠囊的口服生物利用度，與高脂食物同時服用時安羅替尼的體內(nèi)總暴露量約為空腹給藥的80％。低中脂飲食對本品的生物利用度影響未知。19名實體瘤患者中單次空腹口服10、12及16mg安羅替尼膠囊后，原形藥物血漿濃度平均達峰時間約為6~11h;平均消除半衰期為95~116h;在10~1 6mg劑量范圍內(nèi)，安羅替尼的體內(nèi)暴露水平與給藥劑量呈正相關(guān)，但線性關(guān)系不確定。未見明顯性別差異。1 5名實體瘤患者采用1 2mg劑量每天用藥1次，連續(xù)用藥2周停藥1周為一個給藥周期進行給藥后，受試者體內(nèi)原形藥物的血漿藥物濃度在連續(xù)給藥第14天后達到峰值。在第一個周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達到21.1~121ng/mL,停藥- -周后安羅替尼血藥濃度下降至5.05~28.5 ng/mL;第二個周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達到22.1 ~101ng/mL。經(jīng)過2個周期用藥后，第二周期與第一周期原形藥物的血漿藥物濃度未見明顯變化。
分布
晚期腫瘤受試者單次空腹口服1 2mg和16mg鹽酸安羅替尼膠囊后，平均表觀分布容積為2061~3312L。用平衡透析法(體外)測得安羅替尼人血漿蛋白結(jié)合率為93％，在300~1 200ng/mL范圍內(nèi)無濃度依賴。
代謝
安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝，其次經(jīng)CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6代謝;安羅替尼不是P-糖蛋白的底物。
排泄
在一項14C標(biāo)記的安羅替尼物質(zhì)平衡的人體試驗中，腫瘤患者受試者單次口服12mg鹽酸安羅替尼膠囊2648小時(110天)后，檢測到安羅替尼及其主要代謝產(chǎn)物經(jīng)糞和尿累積排泄量約為服藥劑量的62.04％，其中經(jīng)糞便的排泄量為服藥劑量的48.52％，經(jīng)尿液的排泄量為服藥劑量的1 3.52％。
特殊人群
尚未針對特殊人群如肝腎功能不全人群進行藥代動力學(xué)研究。