【艾瑞妮藥品名稱】 | 通用名稱:馬來酸吡咯替尼片 英文名稱: Pyrotinib Maleate Tablets 漢語拼音: MalaisuanBiluotiniPian 商品名稱:艾瑞妮
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【艾瑞妮成份】 | 本品活性成份為馬來酸吡咯替尼,其化學(xué)名稱為: (R, E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙希酰胺馬來酸鹽(1 : 2)。 分子式: C32H31CLN6O3.2C4H4O4 分子量: 815.22
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【艾瑞妮性狀】 | 本品為薄膜衣片,除去包衣后顯黃色。
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【艾瑞妮適應(yīng)癥】 | 本品聯(lián)合卡培他濱,適用于治療表皮生長因子受體2 (HER2)陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。使用本品前患者應(yīng)接受過蒽環(huán)類或紫杉類化療。 該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)包括128例既往接受過或未接受過曲妥珠單抗治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在進(jìn)行的確證性試驗(yàn)證實(shí)本品在該人群的臨床獲益。(見[臨床試驗(yàn)])
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【艾瑞妮規(guī)格】 | 按C32H31CLN6O3計(jì)(1) 80 mg; (2) 160 mg。
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【艾瑞妮用法用量】 | 本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下開始使用。 HER2檢測(cè) 在使用本品治療前,應(yīng)使用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法進(jìn)行HER2狀態(tài)的檢測(cè)。吡咯替尼僅可用于HER2陽性的乳腺癌患者。 推薦劑量和給藥方法 吡咯替尼推薦劑量為400mg,每日1次,餐后30分鐘內(nèi)口服,每天同一時(shí)間服藥。連續(xù)服用, 每21天為一個(gè)周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼,不需要補(bǔ)服,下一次按計(jì)劃服藥即可。 卡培他濱的推薦劑量為1000 mg/m2,每日2次口服(早晚各1次,每日總劑量2000 mg/m2),在餐后30分鐘內(nèi)服用(早上一-次與吡咯替尼同服),連續(xù)服用14天休息7天,每21天為一個(gè)周期。有關(guān)卡培他濱用藥的詳細(xì)信息,請(qǐng)參見卡培他濱的藥品說明書。 治療用藥應(yīng)持續(xù)直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。 劑量調(diào)整 藥物不良反應(yīng)所致的劑量調(diào)整 治療過程中如患者出現(xiàn)不良反應(yīng),可通過暫停給藥、降低劑量或者停止給藥進(jìn)行管理。對(duì)于腹瀉、皮膚不良反應(yīng)可首先進(jìn)行對(duì)癥治療并密切觀察。對(duì)癥治療后仍未緩解的不良反應(yīng),可參考表1原則對(duì)吡咯替尼/卡培他濱進(jìn)行暫停用藥或/和下調(diào)劑量。吡咯替尼的劑量調(diào)整方法參見表2。針對(duì)吡咯替尼常見不良反應(yīng)的管理可參考[注意事項(xiàng)]。一些持續(xù)存在的2級(jí)不良反應(yīng)也可能需要多次暫停用藥和/或下調(diào)劑量。每次暫停均應(yīng)在不良事件恢復(fù)至0~1級(jí)且并發(fā)癥消失后再恢復(fù)給藥。吡咯替尼的每次連續(xù)暫停時(shí)間和每個(gè)周期累計(jì)暫停時(shí)間不應(yīng)超過14天。如暫停給藥后受試者仍有臨床不可控制(即臨床治療或觀察<14天后仍存在,出現(xiàn)>2次)的不良事件,則在暫停后恢復(fù)用藥時(shí)應(yīng)減少一個(gè)水平的劑量,吡咯替尼允許下調(diào)最低劑量為240 mg。 卡培他濱應(yīng)該根據(jù)其現(xiàn)行說明書進(jìn)行劑量延遲和/或減量。 藥物相互作用所致的劑量調(diào)整 尚未開展評(píng)價(jià)吡咯替尼與其他藥物之間相互作用的體內(nèi)研究。如合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和強(qiáng)誘導(dǎo)劑,應(yīng)密切監(jiān)測(cè),結(jié)合臨床觀察考慮是否進(jìn)行劑量調(diào)整(參見[藥物相互作用])。 特殊人群的使用兒童患者: 尚缺乏吡咯替尼在18歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。不推薦18歲以下患者使用。 老年患者: 吡咯替尼在老年患者中的使用經(jīng)驗(yàn)有限,建議對(duì)于65歲以上的患者應(yīng)根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用和調(diào)整用藥劑量(見[老年用藥])。 肝功能不全患者 目前尚未針對(duì)肝功能不全患者進(jìn)行研究,尚無中、重度肝功能不全患者的用藥數(shù)據(jù)。由于本品主要經(jīng)肝臟代謝,中、重度肝功能不全的患者不推薦使用。 腎功能不全患者 目前尚無針對(duì)腎功能不全患者進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究,尚無腎功能不全患者的臨床用藥數(shù)據(jù)。健康受試者口服[14C]標(biāo)記吡咯替尼后,不足2%的放射性物質(zhì)經(jīng)尿排泄,提示腎臟功能不全對(duì)吡咯替尼暴露影響非常有限。腎功能不全患者仍。應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用吡咯替尼。
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【艾瑞妮不良反應(yīng)】 | 本說明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能由吡咯替尼引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的條件各不相同,在一個(gè)臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床試驗(yàn)觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較,也可能不能完全反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 安全性特征概述 大約有564例受試者在臨床試驗(yàn)中接受了吡咯替尼單藥或聯(lián)合給藥,其中有約186例接受了盲態(tài)下的吡咯替尼治療。已在131例HER2陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌受試者中評(píng)價(jià)了吡咯替尼不同劑量下單藥或聯(lián)合卡培他濱的安全性。吡咯替尼與卡培他濱聯(lián)用的安全性數(shù)據(jù)主要來自一項(xiàng)包括128 例既往接受過和未接受過曲妥珠單抗治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的II期臨床試驗(yàn),該研究中有65例患者接受了吡咯替尼(400 mg每日I次)聯(lián)合卡培他濱(1000 mg/m?,每日2次)治療,中位藥物持續(xù)治療時(shí)間為14.3月(范圍: 2月-21月)。10.8%的患者吡咯替尼減量使用。 吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中最常見(≥20%)的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)(腹瀉、嘔吐、惡心、口腔黏膜炎)、皮膚反應(yīng)(手足綜合征)、代謝及營養(yǎng)類疾病(食欲下降、低鉀血癥)、肝膽系統(tǒng)疾病(血膽紅素升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[ALT]升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[AST]升高)、全身反應(yīng)(乏力)、血液系統(tǒng)疾病( 血紅蛋白降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低)。發(fā)生率>2%的3級(jí)及以上不良反應(yīng)包括手足綜合征、腹瀉、白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、嘔吐、皮疹、高甘油三酯血癥和AST升高。導(dǎo)致中斷或停止吡咯替尼治療的不良反應(yīng)包括腹瀉、嘔吐、ALT升高和皮疹。 不良反應(yīng)列表 一項(xiàng)隨機(jī)、開放、對(duì)照的II 期臨床研究比較了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往接受過蒽環(huán)類和紫杉類化療的HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性(見[臨床試驗(yàn)])。表3和表4分別列出了來自該研究的治療期間試驗(yàn)組發(fā)生率210%的不良反應(yīng)及≥10%的與藥物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)。室檢查值異常。
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【艾瑞妮禁忌】 | 已知對(duì)吡咯替尼或本品任何成份過敏者禁用。
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【艾瑞妮注意事項(xiàng)】 | 腹瀉:腹瀉是吡咯替尼臨床試驗(yàn)中觀察到的最常見的不良反應(yīng)。II期研究中吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的腹瀉發(fā)生率為96.9%,主要以1~2級(jí)為主,15.4%的患者發(fā)生了3級(jí)腹瀉,未報(bào)告4級(jí)及以上腹瀉。首次腹瀉發(fā)生時(shí)間較早,75%的患者首次腹瀉可發(fā)生于用藥的第1~4天,第1周期是3級(jí)腹瀉的高發(fā)期,,大約50%的首次3級(jí)腹瀉可發(fā)生于用藥的第2~15天。腹瀉通常持續(xù)2-3天,經(jīng)過暫停用藥或下調(diào)藥物劑量以及對(duì)癥治療,絕大多數(shù)的腹瀉可得到控制。治療期間反復(fù)發(fā)生腹瀉的中位累積持續(xù)時(shí)間為47天。隨著治療周期的增加,總體腹瀉的發(fā)生率有下降趨勢(shì),3級(jí)腹瀉的發(fā)生無增加趨勢(shì)。 治療期間患者應(yīng)關(guān)注排便性狀和頻率的變化,發(fā)現(xiàn)大便不成形后,盡早開始抗腹瀉治療,可選用洛哌丁胺或蒙脫石散。如出現(xiàn)持續(xù)的3級(jí)腹瀉、或1~2級(jí)腹瀉伴并發(fā)癥(≥2級(jí)的惡心、嘔吐、發(fā)熱、便血或脫水等)時(shí),患者應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)生并接受治療上的指導(dǎo),盡早開始對(duì)癥治療。發(fā)生腹瀉后可根據(jù)劑量調(diào)整指導(dǎo)原則進(jìn)行處理,參見[用法用量]。對(duì)于治療期間頻繁發(fā)生腹瀉的患者,應(yīng)警惕發(fā)生嚴(yán)重腹瀉的可能。 肝臟功能異常: II 期研究中,毗咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的肝功能異常發(fā)生率為53.8% (35/65),表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高(包括AST和ALT升高)、膽紅素升高(包括總膽紅素升高、結(jié)合膽紅素升高和非結(jié)合膽紅素升高)、堿性磷酸酶升高和γ -谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高,以1~2級(jí)為主,未報(bào)告4級(jí)及以,上的肝功能異常。肝功能異常可能發(fā)生在用藥后數(shù)天或數(shù)個(gè)月之后,臨床試驗(yàn)中首次發(fā)生日期平均為用藥后第41天(范圍: 8天-335天),僅7.7%發(fā)生2~3級(jí)肝功能異常的患者需要暫?;蛘{(diào)整吡咯替尼劑量,經(jīng)暫?;蛘{(diào)整劑量后均可恢復(fù)。在臨床試驗(yàn)中目前尚未觀察到吡咯替尼所致的肝損傷(ALT或AST>正常值上限3倍和總膽紅素>正常值上限2倍),但大量人群長期暴露于吡咯替尼的數(shù)據(jù)尚有限。 開始吡咯替尼治療前應(yīng)檢查肝功能,治療期間至少每2個(gè)周期(6周)應(yīng)監(jiān)測(cè)一次肝功能,包括ALT、AST、堿性磷酸酶和膽紅素,如有異常,應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻率。如果發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能異常應(yīng)中止治療。中、重度肝功能不全可能面臨肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn),不推薦使用。 皮膚反應(yīng):手足綜合征(手掌和足底紅腫疼痛、水皰或皮疹)是吡咯替尼和卡培他濱的常見不良反應(yīng),嚴(yán)重時(shí)可能影響日常生活或工作。II期研究中,吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的手足綜合征發(fā)生率為78.5%(51/65),大多數(shù)為1~2級(jí),3級(jí)發(fā)生率為24.6% (16/65)。 如果發(fā)生手足綜合征,患者應(yīng)加強(qiáng)日常皮膚護(hù)理,使用潤膚霜或潤滑劑,保持皮膚清潔,避免繼發(fā)感染,避免壓力或摩擦,在醫(yī)師指導(dǎo)下可使用皮膚外用藥對(duì)癥治療。皮疹發(fā)生率為13.8% (9/65),大多數(shù)皮疹為1級(jí),3級(jí)皮疹發(fā)生率為3.1% (2/65)。 需要注意,具有相同作用機(jī)制的同類藥物已有嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的個(gè)例報(bào)道,包括多形紅斑、Steven-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。 如發(fā)生2級(jí)或以上皮膚不良反應(yīng),應(yīng)根據(jù)劑量調(diào)整指導(dǎo)原則進(jìn)行處理,參見[用法用量]。 血液學(xué):II期研究中,吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的中性粒細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、血小板降低的發(fā)生率分別為40.0% (26/65)、32.3% (21/65) 和9.2% (6/65), 3級(jí)中性粒細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、血小板降低發(fā)生率分別為7.7% (5/65)、4.6% (3/65)和1.5% (1/65)。 使用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療前應(yīng)檢查血常規(guī),治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)。 QT間期延長: I、I期研究中,吡咯替尼(400mg QD)聯(lián)合卡培他濱治療后14.5% (11/76) 乳腺癌患者出現(xiàn)了QTcF超過480 ms或較基線增加≥60ms?;谀壳敖Y(jié)果,尚不能對(duì)吡咯替尼是否導(dǎo)致QT間期延長得出明確結(jié)論。同類藥物中有報(bào)道導(dǎo)致QT間期延長的情況。鑒于QT間期延長本身的風(fēng)險(xiǎn)且不能排除吡咯替尼引起該效應(yīng)的可能性,在開始使用吡咯替尼前,應(yīng)糾正患者的低鉀血癥、低鎂血癥或低鈣血癥。在患者具有下列情況時(shí),應(yīng)對(duì)吡咯替尼的用藥過程保持警惕: 1)心臟基礎(chǔ)疾病或特殊情況:如充血性心力衰竭等,前期累積高劑量蒽環(huán)類治療; 2)先天性長QT間期綜合征; 3)低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥; 4)同時(shí)使用2種或以,上的導(dǎo)致QT間期延長的藥物。 左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降:臨床試驗(yàn)中未報(bào)告吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療后,LVEF下降至低于50%的情況。II 期研究中,12.3%的乳腺癌患者出現(xiàn)2級(jí)LVEF下降(較基線下降> 10%,< 20%)。 目前大量人群長期暴露于吡咯替尼的數(shù)據(jù)有限。在開始本品治療前,應(yīng)進(jìn)行LVEF評(píng)估,確認(rèn)本品治療前LVEF在正常值范圍內(nèi)。在本品治療過程中,應(yīng)定期監(jiān)測(cè)LVEF, 以確保LVEF不低于正常值下限。吡咯替尼治療期間,如發(fā)生LVEF明顯下降,應(yīng)根據(jù)劑量調(diào)整指導(dǎo)原則進(jìn)行處理,參見(用法用量]。
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【艾瑞妮孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 孕婦 目前尚無吡咯替尼用于妊娠期女性的相關(guān)資料。動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到對(duì)胚胎的毒性。建議育齡女性在接受吡咯替尼治療期間和治療結(jié)束后至少8周內(nèi)應(yīng)采用必要的避孕措施。如在妊娠期間使用毗咯替尼,應(yīng)告知患者可能對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害,包括發(fā)育障礙和嚴(yán)重畸形。妊娠期間,本品僅在對(duì)母親的潛在益處大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可以使用。 哺乳期婦女 本品是否經(jīng)乳汁排泄的動(dòng)物試驗(yàn)正在進(jìn)行中,尚不清楚本品是否經(jīng)人乳汁排泄。因?yàn)樵S多藥物都經(jīng)人乳汁排泄,因此建議哺乳期婦女在接受吡咯替尼治療期間停止母乳喂養(yǎng)。
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【艾瑞妮兒童用藥】 | 目前尚無吡咯替尼用于18歲以下患者的安全性和有效性的數(shù)據(jù)。
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【艾瑞妮老年用藥】 | 吡咯替尼用于65歲及以上患者的經(jīng)驗(yàn)有限。在I、II期臨宋試驗(yàn)中接受吡咯替尼單藥或聯(lián)合卡培他濱治療的131例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中,僅有3例患者年齡大于65歲,無超過70歲的患者。
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【艾瑞妮藥物相互作用】 | 目前未進(jìn)行體內(nèi)藥物相互用藥研究。 根據(jù)體外研究結(jié)果,吡咯替尼主要由CYP3A4酶代謝,與CYPBA4的強(qiáng)透導(dǎo)劑(例如地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴丁)合一并使用時(shí), 因可能降低吡咯替尼的系統(tǒng)暴露,潛在影響抗腫瘤治療效果。與CYP3A4強(qiáng)抑制劑(例如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、茚地那韋、利托那韋、伏立康唑、葡萄柚)合并使用時(shí),因可能增加吡咯替尼的系統(tǒng)暴露,增加患者安全性風(fēng)險(xiǎn)。肝功能不全患者尤其需要警惕吡咯替尼與CYP3A4抑制劑的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)。參見[用法用量]。 吡咯替尼對(duì)CYP2C19有較弱的抑制作用( 半數(shù)抑制濃度[Cs0]=18.52 μM),同時(shí)使用經(jīng)CYP2C19酶代謝的藥物可能會(huì)提高該藥物的血藥濃度。 根據(jù)本品結(jié)構(gòu)類似藥物的研究結(jié)果,吡咯替尼是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)底物的可能性較大,抑制P-糖蛋白的藥物可能會(huì)增加吡咯替尼的血藥濃度。
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【艾瑞妮藥物過量】 | 在臨床試驗(yàn)中未報(bào)告過吡咯替尼藥物過量的案例。在吡咯替尼I期劑量爬坡臨床試驗(yàn)中,確定的最大耐受劑量(MTD) 為400 mg天,I期和II期臨床試驗(yàn)中最部給藥劑量為400 mg/天。在吡咯替尼I期劑量爬坡臨床試驗(yàn)中,有2例患者使用毗咯替尼單藥的最高爬坡劑量達(dá)480mg/天(高于II期和III期試驗(yàn)的使用劑量400 mg/天),2例患者分別于用藥第1、2天發(fā)生了3級(jí)腹瀉, 均為劑量限制性毒性,經(jīng)抗腹瀉治療后恢復(fù)。其中1例患者還發(fā)生了3級(jí)惡心、2級(jí)嘔吐。 目前尚無已知的用于毗咯替尼藥物過量的解毒劑。對(duì)吡咯替尼藥物過量的治療應(yīng)包括常規(guī)支持性療法。
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【艾瑞妮臨床試驗(yàn)】 | 在一項(xiàng)隨機(jī)、開放、對(duì)照的II期研究中,比較了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效性和安全性(研究1)。參與研究的患者需要符合的條件包括:HER2陽性的乳腺癌患者(IHC 或IHC /FISH陽性); 既往經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗(包括輔助治療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療);復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后化療不超過2線。共入組128例患者,隨機(jī)分為2組: 一組使用吡咯替尼400 mg, 每日1次(持續(xù)應(yīng)用),聯(lián)合長培他濱100mg/m2,每日2次口服(治療2周后停藥1周);另一組使用拉帕替尼1250 mg,每日1次(持續(xù)應(yīng)用),聯(lián)合卡培他濱1000mg/m2, 每日2次口服、治療2周后停藥1周)。研究治療持續(xù)至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。研究主要終點(diǎn)為客觀緩解率(ORR)。次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)、 至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)以及緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)。 接受至少一次給藥的128例受試者納入全分析集(FAS 集),接受吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療的患者的中位年齡為48歲,其中有2例患者年齡≥65歲;基線ECOG體力狀態(tài)評(píng)分為0分(60.0%)或1分(40.0%);病灶部位為內(nèi)臟( 76.9%)和非內(nèi)臟(23.1%); ER或PR陽性(56.9%)和ER及PR陰性(43.1%); 53 .8%患者既往使用過曲妥珠單抗。兩組基線特征均衡可比(詳見表5)。 與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱相比,吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療提高了患者的:ORR,延長了患者的PFS(詳見表6和圖1)。無論患者既往用過未用過曲妥珠“單抗,均能從吡咯替尼聯(lián)合F培他濱治療中獲益(詳見表7)。研究者評(píng)估與獨(dú)立,影像學(xué)評(píng)估(IRC)結(jié)論一致。 為確證吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性,正在進(jìn)行2項(xiàng)吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)、對(duì)照、I期臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)試驗(yàn)為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往使用過曲妥珠單抗的HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)、開放、多中心的I期臨床研究,計(jì)劃入組240例患者。預(yù)計(jì)2018年完成主要分析。另一項(xiàng)試驗(yàn)為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比安慰劑聯(lián)合卡培他濱治,療既往使用過曲安珠單抗的HER2陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)、雙盲、。多中心的II期臨床研究,計(jì)劃入組350例患者。預(yù)計(jì)2020年完成主要分析。
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【艾瑞妮藥理毒理】 | 藥理作用 吡咯替尼是不可逆的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑,顯著抑制表皮生長因子受體(ErbB1/EGFR)和人表皮生長因子受體2 (ErbB2/HER2), 半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為5.6nM、8.1nM。吡咯替尼可顯著抑制HER2高表遲的睡瘤細(xì)胞(乳腺癌、卵巢癌、胃癌腫瘤細(xì)胞)生長,IC50為 1~43 nM。在多種移植瘤裸小鼠模型(乳腺癌、卵巢癌、肺癌)中,吡咯替尼可顯著抑制HER2因子驅(qū)動(dòng)的胂瘤生長,抑制HER2介導(dǎo)的下游信號(hào)通路,將腫瘤細(xì)胞阻滯在細(xì)胞周期G1期。 毒理研究 遺傳毒性:吡咯替尼在鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(AMES)、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)中結(jié)果均為陰性。 生殖毒性: SD大鼠每天一次灌胃吡咯替尼120 mg/kg時(shí)雄鼠的體重增長減慢,精子活動(dòng)度降低;雌鼠的體重增長減慢,生殖功能降低,在劑量為60、120mg/kg時(shí)具有早期胚胎毒性。吡咯替尼對(duì)雌鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性的未見明顯毒性反應(yīng)劑量(NOAEL)為30mg/kg,對(duì)雄鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性的NOAEL為60mg/kg。妊娠SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃給予吡咯替尼35 mg/kg/天及以上的劑量對(duì)母體有一-定毒性,主要表現(xiàn)為體重增長緩慢、食量減吵和胎盤重量減輕。每天灌胃給予吡咯替尼35mg/kg對(duì)胚胎和胎仔發(fā)育無毒性作用,70 mgkg/天劑量時(shí)可見表現(xiàn)為胎仔腦室擴(kuò)大的發(fā)生率增加,胎仔骨骼檢查未見明顯畸形或異常。140 mgkg/天劑量時(shí)可見腦室擴(kuò)大的發(fā)生率增加,胎仔骨骼畸形或變異的窩數(shù)增加,主要表現(xiàn)為胸椎啞鈴型。因此,妊娠SD大鼠灌胃給予吡咯替尼對(duì)妊娠SD大鼠對(duì)母體的NOAEL,小于35mg/kg/天,對(duì)胚胎和胎仔發(fā)育的NOAEL為35 mg/kg/天。交配成功的雌性新西蘭兔于妊娠6~18天每天一次灌胃給予40 mg/kg吡咯替尼, 可見一定的親代毒性、生殖毒性及胚胎毒性。親代毒性主要表現(xiàn)為孕兔體重增重及攝食量降低;生殖毒性主要表現(xiàn)為子宮重量及系數(shù)降低;胚胎毒性主要表現(xiàn)為吸收胎升高,活胎數(shù)、妊娠率降低; 10 mg/kg組僅可見一定的胚胎及胎仔發(fā)育毒性,主要表現(xiàn)為胎兔第5~6胸骨節(jié)骨化不全發(fā)生率升高。因此,吡咯替尼對(duì)親代母兔及生殖毒性的NOAEL均為10mg/kg,對(duì)胚胎及胎仔發(fā)育的NOAEL為2.5mg/kg。 致癌性:吡咯替尼的大鼠、小鼠致癌性研究正在進(jìn)行中。
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【艾瑞妮藥代動(dòng)力學(xué)】 | 乳腺癌患者連續(xù)每日1次口服吡咯替尼,第8天吡咯替尼血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)北血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)蓄積比1.22~1.57,連續(xù)給藥未見明顯蓄積。 吡咯替尼與卡培他濱聯(lián)用時(shí),每日口服連續(xù)14天后,吡咯替尼AAEC蓄積比近似為1,未見明顯的蓄積。在每日160~400 mg劑量范圍內(nèi),穩(wěn)態(tài)時(shí)吡咯替尼..的AUCo-24h和血藥峰濃度(Cmax) 基本隨著給藥劑量的增加而增大。吸收乳腺癌患者口服吡咯替尼(每日160~400 mg)聯(lián)合卡培他濱,穩(wěn)態(tài)時(shí)吡咯替尼中位血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為4.0~5.0小時(shí)。每日400mg吡咯替尼平均Cmax約為170 ng/mL。 食物影響 健康受試者分別于高脂餐后及空腹?fàn)顟B(tài)下口服1次320mg吡咯替尼,較空腹?fàn)顟B(tài),高脂餐后口服吡咯替尼使AUCo.升高約43%,Cmax 升高約79%。 分布 乳腺癌患者聯(lián)合卡培他濱給藥治療時(shí),每日400 mg毗咯替尼穩(wěn)態(tài)下平均表觀分布容積(Vss/F) 為4200 L。吡咯替尼可進(jìn)入血細(xì)胞,相關(guān)物質(zhì)全血/血漿濃度比在1.18-1.57之間。體外Caco-2細(xì)胞試驗(yàn)提示吡咯替尼具有低滲透性的特征,且在Caco-2細(xì)胞上具有顯著外排作用。體外人血漿蛋白結(jié)合率為86.9%~99.7%,無濃度依賴性。 代謝 吡咯替尼主要被肝臟中CYP3A4酶催化代謝,主要代謝途徑為O-去甲基吡啶(M1-2, SHR150980)、0~去甲基吡啶并羰基化(M2,SHR151468)、 羰基化(M7-3,SHR151136)、雙氧化并脫氫(M9-1、M9-2、M9-3和M9-9)和雙氧化 (M10-1)。 排泄 乳腺癌患者聯(lián)合卡培他濱給藥治療時(shí),每日400 mg吡咯替尼穩(wěn)態(tài)下平均消除半衰期為18.2小時(shí),平均清除率(CLs/F)為141 L/h。健康受試者口服[14C]吡咯替尼后,0~240小時(shí)糞便與尿液中放射性物質(zhì)累積回收率分別占總放射性的90.9士3.5%與1.72士0.33%。 吡咯替尼主要以原形藥物和代謝產(chǎn)物形式通過糞便排泄。
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【艾瑞妮貯藏】 | 密封,在25C以下干燥處保存。啟封后保存不得超過一個(gè)月。
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【艾瑞妮包裝】 | 本品選用口服固體藥用高密度聚乙烯瓶為其包裝材料,內(nèi)置干燥劑。14片/瓶(80mg規(guī)格); 28片/瓶(160 mg規(guī)格)。
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【艾瑞妮有效期】 | 12個(gè)月。
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【艾瑞妮執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | YBH02602018
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【艾瑞妮批準(zhǔn)文號(hào)】 | (1) 80mg(按C32H31CIN6O3計(jì)):國藥準(zhǔn)字H20180013 (2) 160mg(按 C32H31CIN6O3計(jì));國藥準(zhǔn)字H20180012
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【艾瑞妮生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 |