喜達(dá)諾（烏司奴單抗注射液） 90mg/1.0ml/支

本品應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)及監(jiān)督下使用，醫(yī)生應(yīng)具備本品適應(yīng)癥的診斷及治療經(jīng)驗(yàn)。
用量
斑塊狀銀屑病
本品推薦劑量為首次45mg皮下注射，4周后及之后每12周給予一次相同劑量。
體重>100kg的患者
對(duì)于體重>100 kg的患者，本品推薦劑量為首次90 mg皮下注射，4周后及之后每12周給予一次相同劑量。在此類(lèi)患者中，45 mg劑量也顯示有效，但90 mg劑量療效更好。
治療28周仍未應(yīng)答的患者應(yīng)考慮停止用藥。
用法
本品僅用于皮下注射給藥。應(yīng)盡量避免在出現(xiàn)銀屑病癥狀的皮膚區(qū)域注射。
若醫(yī)生認(rèn)為合適，患者或其看護(hù)人在經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)钠は伦⑸浞椒ㄅ嘤?xùn)后，可注射本品。但醫(yī)生應(yīng)確保對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)隨訪，并應(yīng)指導(dǎo)患者或其看護(hù)人遵照本說(shuō)明書(shū)的“使用說(shuō)明”中的指示注射處方劑量。詳細(xì)的給藥說(shuō)明見(jiàn)“使用說(shuō)明”。
處置和其他操作注意事項(xiàng)
請(qǐng)勿搖晃本品預(yù)充式注射器中的溶液。皮下注射前，應(yīng)目視檢查溶液是否出現(xiàn)懸浮微?；蜃兩?。本品溶液為澄清至略帶乳光，無(wú)色至淡黃色，可能含有少量透明或白色的蛋白質(zhì)小顆粒。此種外觀常見(jiàn)于蛋白質(zhì)溶液。若溶液變色或渾濁，或者出現(xiàn)異物顆粒，請(qǐng)勿使用。給藥前，應(yīng)使本品溫度達(dá)到室溫(約需半小時(shí))。詳細(xì)說(shuō)明請(qǐng)見(jiàn)本說(shuō)明書(shū)的“使用說(shuō)明”。
本品不含防腐劑，因此請(qǐng)勿使用注射器中剩余的未用盡藥物。本品存放于無(wú)菌、一次性預(yù)充式注射器。注射器和針頭不能重復(fù)使用。未用完的藥品或廢料應(yīng)按當(dāng)?shù)匾筮M(jìn)行處理。

安全性概要
在使用烏司奴單抗的成人銀屑病等臨床研究的對(duì)照期最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(> 5％)為鼻咽炎和頭痛。其中大多數(shù)為輕度，不需終止研究治療。已報(bào)告的本品最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為嚴(yán)重超敏反應(yīng)，包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病患者的總體安全性特征相似。
不良反應(yīng)列表
以下描述了暴露于烏司奴單抗的成人患者的安全性數(shù)據(jù)，涉及12項(xiàng)II期和II期研究中的5884例患者(4135 例銀屑病和/或銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，以及1749例克羅恩病患者)。這些數(shù)據(jù)包括在臨床研究的對(duì)照期和非對(duì)照期內(nèi)接受本品暴露至少6個(gè)月(4105例)或1年(2846例)的銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎或克羅恩病患者數(shù)據(jù)，以及接收本品暴露至少4年(1482 例)或5年(838例)的銀屑病患者數(shù)據(jù)。
表1提供了成人銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病臨床研究及上市后經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告的藥物不良反應(yīng)列表。藥物不良反應(yīng)按系統(tǒng)器官分類(lèi)和頻率分類(lèi),標(biāo)準(zhǔn)如下:非常常見(jiàn)(≥1/10) ;常見(jiàn)(≥1/100，<1/10) ;不常見(jiàn)(≥1/1,000，<1/100) ;罕見(jiàn)(≥1/10,000，<1/1,000) ;非常罕見(jiàn)(<1/10,000) ;未知(無(wú)法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算)。在每個(gè)頻率組中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重程度從高到低的順序排列。

感染
烏司奴單抗可能會(huì)增加感染和再度激活潛伏性感染的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究時(shí)在接受本品治療的患者中觀察到嚴(yán)重的細(xì)菌、真菌和病毒感染(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
具有慢性感染或復(fù)發(fā)性感染史的患者應(yīng)慎用本品(見(jiàn)[禁忌])。
使用本品治療之前，應(yīng)評(píng)估患者是否存在結(jié)核感染?；顒?dòng)性結(jié)核病患者嚴(yán)禁使用本品治療(見(jiàn)[禁忌] )。在接受本品給藥之前，應(yīng)先治療潛伏性結(jié)核感染。對(duì)于有潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核病史的患者，若不能確認(rèn)是否已得到足夠療程治療，也應(yīng)考慮在本品給藥前進(jìn)行抗結(jié)核病治療。在接受本品治療時(shí)及治療后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者活動(dòng)性結(jié)核病的體征和癥狀。
如果患者出現(xiàn)預(yù)示感染的體征或癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染，則應(yīng)對(duì)其進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，且在感染痊愈前不應(yīng)使用本品。
惡性腫瘤
免疫抑制劑(如烏司奴單抗)可能會(huì)增加o惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究時(shí)部分接受本品治療的患者出現(xiàn)了皮膚及非皮膚惡性腫瘤(見(jiàn)[不良反應(yīng)] )。
尚未對(duì)有惡性腫瘤病史或在接受本品治療期間出現(xiàn)惡性腫瘤的患者進(jìn)行研究。因此，應(yīng)慎重考慮使用本品治療此類(lèi)患者。
所有患者，尤其是60歲以上、有長(zhǎng)期接受免疫抑制劑治療的醫(yī)療史或有PUVA治療史的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)其是否出現(xiàn)非黑素瘤皮膚癌(見(jiàn)[不良反應(yīng)] )。
超敏反應(yīng)
藥品上市后有發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的報(bào)告，其中一些發(fā)生在治療數(shù)天后。速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和血管性水腫也有報(bào)告。如果出現(xiàn)速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)或者其他嚴(yán)重超敏反應(yīng)，應(yīng)給予適當(dāng)治療并停用本品(見(jiàn)[不良反應(yīng)] )。

有生育能力的女性
在治療期間及治療后至少15周內(nèi)，有生育能力的女性應(yīng)使用有效的避孕措施。
妊娠
孕婦使用烏司奴單抗的數(shù)據(jù)尚不充足。動(dòng)物研究未發(fā)現(xiàn)本品對(duì)妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或出生后發(fā)育有直接或間接的損害作用(見(jiàn)[毒理研究] )。為防止意外，妊娠期間最好避免使用本品。
哺乳
尚不清楚烏司奴單抗是否會(huì)在人乳汁中分泌。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示乳汁中會(huì)有低水平烏司奴單抗分泌。尚不清楚鳥(niǎo)司奴單抗在吞食后是否會(huì)全身性吸收。由于鳥(niǎo)司奴單抗可能會(huì)對(duì)哺乳期嬰兒產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此需權(quán)衡哺乳對(duì)嬰兒的益處以及本品對(duì)女性患者的益處，從而決定是否在治療期間及治療后15周內(nèi)停止哺乳抑或終止本品治療。
生育
尚未評(píng)價(jià)烏司奴單抗對(duì)人類(lèi)生育能力的影響(見(jiàn)[毒理研究] )。

使用本品不應(yīng)同時(shí)給予活疫苗(見(jiàn)[注意事項(xiàng)] )。
尚未在人體中進(jìn)行相互作用研究。在II期研究的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，探究了銀屑病患者最常合用的藥品(包括撲熱息痛、布洛芬、乙酰水楊酸、二甲雙胍、阿托伐他汀、左旋甲狀腺素)對(duì)烏司奴單抗藥代動(dòng)力學(xué)的影響。烏司奴單抗與這些藥品合用時(shí)，未見(jiàn)相互作用。進(jìn)行此項(xiàng)分析的基礎(chǔ)是，至少有100例患者(超過(guò)研究人群的5％)在至少90％的研究期間內(nèi)合并使用了這些藥品。在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者或克羅恩病患者中，合用MTX、非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAID)、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤和口服皮質(zhì)類(lèi)固醇或既往暴露于抗-TNFa制劑對(duì)烏司奴單抗的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。
體外研究的結(jié)果未提示對(duì)同時(shí)接受CYP450底物的患者需要調(diào)整劑量(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
尚未在銀屑病研究中評(píng)估本品與免疫抑制劑(包括生物制劑)或光療合用的安全性和療效。在銀屑病關(guān)節(jié)炎研究中，合用MTX未顯示出對(duì)本品的安全性或療效有影響。在克羅恩病研究中，合用免疫抑制劑或皮質(zhì)類(lèi)固醇未顯示出對(duì)本品的安全性或療效有影響(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。

斑塊狀銀屑病(成人)
2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究在1,996 例中重度斑塊狀銀屑病、并適合接受光療或系統(tǒng)治療的患者中進(jìn)行，評(píng)價(jià)了鳥(niǎo)司奴單抗的安全性及療效。此外，1項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)評(píng)價(jià)者設(shè)盲、活性藥物對(duì)照研究在對(duì)環(huán)孢素、MTX或PUVA應(yīng)答不足、無(wú)法耐受或有禁忌的中重度斑塊狀銀屑病患者中開(kāi)展，比較了烏司奴單抗和依那西普的療效和安全性。
銀屑病研究1(PHOENIX1)評(píng)價(jià)了766例患者。其中53％的患者對(duì)其他系統(tǒng)治療無(wú)應(yīng)答、無(wú)法耐受或者有禁忌。隨機(jī)化至烏司奴單抗組的患者在第0周及第4周接受45mg或90mg劑量，之后每12周接受相同劑量的藥物。隨機(jī)化至安慰劑組的患者在第0周和第4周接受安慰劑，在第12周和第16周交叉接受烏司奴單抗給藥(45 mg或90mg)，之后每12周給藥1次。最初被隨機(jī)化至鳥(niǎo)司奴單抗組且在第28周和第40周均獲得銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI) 75應(yīng)答(PASI 較基線(xiàn)改善至少75％)的患者，將再次被隨機(jī)化，每12周接受1劑烏司奴單抗或者安慰劑(即撤藥)。第40周時(shí)再次隨機(jī)化至安慰劑組的患者,如果之后較其第40周已獲得的PASI改善程度降低至少50％，將會(huì)按最初的治療方案重新接受烏司奴單抗給藥。所有的患者隨訪至首次研究治療給藥后76周。

藥理作用
烏司奴單抗是一種人源化IgG1k單克隆抗體，可與人白細(xì)胞介素[L-12和IL-23的p40蛋白亞單位高親和力和特異性結(jié)合。IL12和IL-23是天然產(chǎn)生的細(xì)胞因子，參與炎癥和免疫應(yīng)答過(guò)程，例如自然殺傷細(xì)胞的活化和CD4*T細(xì)胞的分化和激活。體外模型顯示，烏司奴單抗可通過(guò)阻斷與細(xì)胞表面受體鏈IL-12Rβ1的相互作用，從而破壞L-12和IL-23介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IL-12和IL-23對(duì)慢性炎癥有重要貢獻(xiàn)，而慢性炎癥是克羅恩病的標(biāo)志。
在大腸炎動(dòng)物模型中，鳥(niǎo)司奴單抗的靶點(diǎn)IL-12和L-23的p40蛋白亞單位的遺傳學(xué)缺失或抗體阻斷，顯示出保護(hù)作用。
毒理研究
遺傳毒性和致癌性
尚未在動(dòng)物中評(píng)估烏司奴單抗的遺傳毒性和致癌性。已發(fā)表的文獻(xiàn)顯示，在移植瘤小鼠中鼠IL-12有抗腫瘤作用;在IL-12/IL-23 p40基因敲除的小鼠或給予抗IL-12/IL-23 p40抗體的小鼠中,宿主對(duì)腫瘤的防御反應(yīng)降低。與野生型小鼠相比,在遺傳學(xué)處理造成L-12和L-23;缺陷或單獨(dú)IL-12缺陷的小鼠中，紫外線(xiàn)誘導(dǎo)皮膚癌的發(fā)生時(shí)間更早且頻率更高。但是,這些小鼠模型所獲得的試驗(yàn)結(jié)果與人類(lèi)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不明確。
生殖毒性
在雄猴生育力試驗(yàn)中，雄性食蟹猴在交配前和交配期間皮下注射、每周2次給予鳥(niǎo)司奴單抗，最高劑量為45mg/kg (按mg/kg折算，相當(dāng)于人最大推薦劑量的45倍),未見(jiàn)對(duì)雄性生育力的影響，但是未對(duì)與之交配的雌猴生育力和妊娠結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。
在雌性小鼠生育力試驗(yàn)中，小鼠在交配前和妊娠早期皮下注射、每周2次給予IL-12/IL-23p40抗體類(lèi)似物，最高劑量為50mg/kg,未見(jiàn)對(duì)雌性生育力的影響。
在猴胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠食蟹猴皮下注射、每周2次或靜脈注射、每周1次給予烏司奴單抗，劑量達(dá)人臨床皮下注射給藥暴露量的100倍以上,未見(jiàn)胎仔畸形或其他發(fā)育不良影響。妊娠猴的烏司奴單抗血清濃度為患者皮下注射90mg、每周一次共4周的血清濃度的100倍以上。
在猴胚胎-胎仔發(fā)育毒性和圍產(chǎn)期毒性聯(lián)合試驗(yàn)中，妊娠食蟹猴從器官形成期開(kāi)始直至分娩后33天，皮下注射、每周2次給予鳥(niǎo)司奴單抗，劑量達(dá)人臨床皮下注射給藥暴露量的100倍以上，2.5mg/kg 劑量組1只、45mg/kg 劑量組1只猴發(fā)生新生幼仔死亡，幼仔從出生至6月齡期間，對(duì)功能、形態(tài)或免疫發(fā)育未見(jiàn)與給藥相關(guān)的影響。
其他
在一項(xiàng)26周毒理學(xué)試驗(yàn)中，10只猴皮下注射、每周兩次共26周給予烏司奴單抗45mg/kg,有1只猴發(fā)生細(xì)菌感染。