喜達(dá)諾（烏司奴單抗注射液） 45mg/0.5ml/支

本品應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)及監(jiān)督下使用，醫(yī)生應(yīng)具備本品適應(yīng)癥的診斷及治療經(jīng)驗(yàn)。
用量
斑塊狀銀屑病
本品推薦劑量為首次45mg皮下注射，4周后及之后每12周給予一次相同劑量。
體重>100kg的患者
對(duì)于體重>100 kg的患者，本品推薦劑量為首次90 mg皮下注射，4周后及之后每12周給予一次相同劑量。在此類(lèi)患者中，45 mg劑量也顯示有效，但90 mg劑量療效更好。
治療28周仍未應(yīng)答的患者應(yīng)考慮停止用藥。
用法
本品僅用于皮下注射給藥。應(yīng)盡量避免在出現(xiàn)銀屑病癥狀的皮膚區(qū)域注射。
若醫(yī)生認(rèn)為合適，患者或其看護(hù)人在經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)钠は伦⑸浞椒ㄅ嘤?xùn)后，可注射本品。但醫(yī)生應(yīng)確保對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)隨訪，并應(yīng)指導(dǎo)患者或其看護(hù)人遵照本說(shuō)明書(shū)的“使用說(shuō)明”中的指示注射處方劑量。詳細(xì)的給藥說(shuō)明見(jiàn)“使用說(shuō)明”。
處置和其他操作注意事項(xiàng)
請(qǐng)勿搖晃本品預(yù)充式注射器中的溶液。皮下注射前，應(yīng)目視檢查溶液是否出現(xiàn)懸浮微?；蜃兩?。本品溶液為澄清至略帶乳光，無(wú)色至淡黃色，可能含有少量透明或白色的蛋白質(zhì)小顆粒。此種外觀常見(jiàn)于蛋白質(zhì)溶液。若溶液變色或渾濁，或者出現(xiàn)異物顆粒，請(qǐng)勿使用。給藥前，應(yīng)使本品溫度達(dá)到室溫(約需半小時(shí))。詳細(xì)說(shuō)明請(qǐng)見(jiàn)本說(shuō)明書(shū)的“使用說(shuō)明”。
本品不含防腐劑，因此請(qǐng)勿使用注射器中剩余的未用盡藥物。本品存放于無(wú)菌、一次性預(yù)充式注射器。注射器和針頭不能重復(fù)使用。未用完的藥品或廢料應(yīng)按當(dāng)?shù)匾筮M(jìn)行處理。

安全性概要
在使用烏司奴單抗的成人銀屑病等臨床研究的對(duì)照期最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(> 5％)為鼻咽炎和頭痛。其中大多數(shù)為輕度，不需終止研究治療。已報(bào)告的本品最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為嚴(yán)重超敏反應(yīng)，包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病患者的總體安全性特征相似。
不良反應(yīng)列表
以下描述了暴露于烏司奴單抗的成人患者的安全性數(shù)據(jù)，涉及12項(xiàng)II期和II期研究中的5884例患者(4135 例銀屑病和/或銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，以及1749例克羅恩病患者)。這些數(shù)據(jù)包括在臨床研究的對(duì)照期和非對(duì)照期內(nèi)接受本品暴露至少6個(gè)月(4105例)或1年(2846例)的銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎或克羅恩病患者數(shù)據(jù)，以及接收本品暴露至少4年(1482 例)或5年(838例)的銀屑病患者數(shù)據(jù)。
表1提供了成人銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病臨床研究及上市后經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告的藥物不良反應(yīng)列表。藥物不良反應(yīng)按系統(tǒng)器官分類(lèi)和頻率分類(lèi),標(biāo)準(zhǔn)如下:非常常見(jiàn)(≥1/10) ;常見(jiàn)(≥1/100，<1/10) ;不常見(jiàn)(≥1/1,000，<1/100) ;罕見(jiàn)(≥1/10,000，<1/1,000) ;非常罕見(jiàn)(<1/10,000) ;未知(無(wú)法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算)。在每個(gè)頻率組中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重程度從高到低的順序排列。
特定不良反應(yīng)的描述感染
在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病患者的安慰劑對(duì)照研究中，烏司奴單抗治療患者和安慰劑治療患者之間的感染率或嚴(yán)重感染率相似。在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病患者臨床研究的安慰劑對(duì)照期，烏司奴單抗治療患者的感染率為1.38每隨訪患者年，安慰劑治療患者則為1.35每隨訪患者年。烏司奴單抗治療患者的嚴(yán)重感染率為0.03每隨訪患者年(829隨訪患者年有27例),而安慰劑治療患者為0.03每隨訪患者年(385隨訪患者年有11例) (見(jiàn)[注意事項(xiàng)] )。
在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病臨床研究的對(duì)照及非對(duì)照期內(nèi)，有5,884例患者(相當(dāng)于10,953暴露患者年)，中位隨訪期為0.99年:銀屑病研究的隨訪期為3.2年，銀屑病關(guān)節(jié)炎研究的隨訪期為1.0年，克羅恩病研究的隨訪期為0.6年。烏司奴單抗治療患者中的感染率為0.91每隨訪患者年，嚴(yán)重感染率為0.02每隨訪患者年(10953隨訪患者年有178例)，報(bào)告 的嚴(yán)重感染包括肛門(mén)膿腫、蜂窩織炎、感染性肺炎、憩室炎、胃腸炎和病毒感染。
在臨床研究中，同時(shí)接受異煙肼治療的潛伏性結(jié)核患者未見(jiàn)結(jié)核病發(fā)生。
惡性腫瘤
在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病臨床研究的安慰劑對(duì)照期內(nèi)，除了非黑素瘤皮膚癌外，烏司奴單抗治療患者的惡性腫瘤發(fā)生率為0.12每100隨訪患者年(829隨訪患者年有1例)，安慰劑治療患者為0.26每100隨訪患者年(385 隨訪患者年有1例)。烏司奴單抗治療患者的非黑素瘤皮膚癌發(fā)生率為0.48每100隨訪患者年(829隨訪患者年有4例)，安慰劑治療患者為0.52每100隨訪患者年(385隨訪患者年有2例)。
在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病臨床研究的對(duì)照期和非對(duì)照期內(nèi)，有5,884例患者(相當(dāng)于10,935 個(gè)暴露患者年)，中位隨訪期為1.0 年;銀屑病研究的隨訪期為3.2年，銀屑病關(guān)節(jié)炎研究的隨訪期為1.0年，克羅恩病研究的隨訪期為0.6年。10,935 隨訪患者年中報(bào)告了除了非黑素瘤皮膚癌外的惡性腫瘤58例(接受烏司奴單抗治療的患者中，發(fā)生率為0.53每100隨訪患者年)。鳥(niǎo)司奴單抗治療患者報(bào)告的惡性腫瘤發(fā)生率與一般人群中預(yù)期的惡性腫瘤發(fā)生率相當(dāng)(標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比=0.87 [95％置信區(qū)間: 0.66,1.14],根據(jù)年齡、性別和種族進(jìn)行了調(diào)整)。除了非黑素瘤皮膚癌外，最常觀察到的惡性腫瘤為前列腺癌、黑素瘤、結(jié)腸直腸癌和乳腺癌。烏司奴單抗治療患者的非黑素瘤皮膚癌發(fā)生率為0.49每100隨訪患者年(10,919隨訪患者年有53例)?；准?xì)胞和鱗狀細(xì)胞皮膚癌患者的比率(4:1) 與一般人群中預(yù)期的比率相似(見(jiàn)[注意事項(xiàng)] )。
超敏反應(yīng);
在烏司奴單抗用于銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床研究對(duì)照期內(nèi)，在<1％的患者中觀察到皮疹，在<1％的患者中觀察到蕁麻疹(見(jiàn)[注意事項(xiàng)] )。
免疫原性
在銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床研究中，有不到8％的接受烏司奴單抗治療的患者對(duì)其產(chǎn)生抗體。克羅恩病臨床研究中，有不到3％的接受烏司奴單抗治療的患者對(duì)其產(chǎn)生抗體。未觀察到烏司奴單抗抗體的產(chǎn)生與注射部位反應(yīng)的發(fā)生存在明顯的相關(guān)性。烏司奴單抗抗體呈陽(yáng)性的患者大多存在中和抗體。烏司奴單抗抗體陽(yáng)性患者有療效偏低的趨勢(shì)，但抗體陽(yáng)性并不代表無(wú)法達(dá)到臨床應(yīng)答。
可疑不良反應(yīng)報(bào)告
藥品獲得許可后，報(bào)告可疑不良反應(yīng)非常重要。借此可對(duì)藥品的獲益/風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)報(bào)告任何可疑不良反應(yīng)。

感染
烏司奴單抗可能會(huì)增加感染和再度激活潛伏性感染的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究時(shí)在接受本品治療的患者中觀察到嚴(yán)重的細(xì)菌、真菌和病毒感染(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
具有慢性感染或復(fù)發(fā)性感染史的患者應(yīng)慎用本品(見(jiàn)[禁忌])。
使用本品治療之前，應(yīng)評(píng)估患者是否存在結(jié)核感染?；顒?dòng)性結(jié)核病患者嚴(yán)禁使用本品治療(見(jiàn)[禁忌] )。在接受本品給藥之前，應(yīng)先治療潛伏性結(jié)核感染。對(duì)于有潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核病史的患者，若不能確認(rèn)是否已得到足夠療程治療，也應(yīng)考慮在本品給藥前進(jìn)行抗結(jié)核病治療。在接受本品治療時(shí)及治療后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者活動(dòng)性結(jié)核病的體征和癥狀。
如果患者出現(xiàn)預(yù)示感染的體征或癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染，則應(yīng)對(duì)其進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，且在感染痊愈前不應(yīng)使用本品。
惡性腫瘤
免疫抑制劑(如烏司奴單抗)可能會(huì)增加o惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究時(shí)部分接受本品治療的患者出現(xiàn)了皮膚及非皮膚惡性腫瘤(見(jiàn)[不良反應(yīng)] )。
尚未對(duì)有惡性腫瘤病史或在接受本品治療期間出現(xiàn)惡性腫瘤的患者進(jìn)行研究。因此，應(yīng)慎重考慮使用本品治療此類(lèi)患者。
所有患者，尤其是60歲以上、有長(zhǎng)期接受免疫抑制劑治療的醫(yī)療史或有PUVA治療史的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)其是否出現(xiàn)非黑素瘤皮膚癌(見(jiàn)[不良反應(yīng)] )。
超敏反應(yīng)
藥品上市后有發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的報(bào)告，其中一些發(fā)生在治療數(shù)天后。速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和血管性水腫也有報(bào)告。如果出現(xiàn)速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)或者其他嚴(yán)重超敏反應(yīng)，應(yīng)給予適當(dāng)治療并停用本品(見(jiàn)[不良反應(yīng)] )。
超敏反應(yīng);
在烏司奴單抗用于銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床研究對(duì)照期內(nèi)，在<1％的患者中觀察到皮疹，在<1％的患者中觀察到蕁麻疹(見(jiàn)[注意事項(xiàng)] )。
免疫原性
在銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床研究中，有不到8％的接受烏司奴單抗治療的患者對(duì)其產(chǎn)生抗體。克羅恩病臨床研究中，有不到3％的接受烏司奴單抗治療的患者對(duì)其產(chǎn)生抗體。未觀察到烏司奴單抗抗體的產(chǎn)生與注射部位反應(yīng)的發(fā)生存在明顯的相關(guān)性。烏司奴單抗抗體呈陽(yáng)性的患者大多存在中和抗體。烏司奴單抗抗體陽(yáng)性患者有療效偏低的趨勢(shì)，但抗體陽(yáng)性并不代表無(wú)法達(dá)到臨床應(yīng)答。
可疑不良反應(yīng)報(bào)告
藥品獲得許可后，報(bào)告可疑不良反應(yīng)非常重要。借此可對(duì)藥品的獲益/風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)報(bào)告任何可疑不良反應(yīng)。
乳膠過(guò)敏
本品預(yù)充式注射器的針頭保護(hù)帽由于天然橡膠(一種乳膠衍生物) 制成，可能會(huì)引起對(duì)乳膠過(guò)敏的人群發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。
疫苗接種
建議使用本品時(shí)，不同時(shí)接受活病毒或者活菌疫苗接種(例如卡介苗[BCG])。目,前尚未針對(duì)近期接種過(guò)活病毒或活菌疫苗的患者進(jìn)行特定研究。尚無(wú)接受本品治療的患者通過(guò)活疫苗造成繼發(fā)感染傳播的數(shù)據(jù)。本品末次給藥后至少停藥15周，方可接種活病毒或活菌疫苗;接種疫苗至少2周后，才可重新開(kāi)始本品治療。有關(guān)接種疫苗后合并使用免疫抑制劑的更多信息和指南，處方醫(yī)生應(yīng)參考特定疫苗的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。
接受本品治療的患者可以同時(shí)接種非活性或者滅活疫苗。
長(zhǎng)期使用本品治療不會(huì)抑制對(duì)肺炎球菌多糖或破傷風(fēng)疫苗的體液免疫應(yīng)答(見(jiàn)[藥理作用] )。
合并免疫抑制治療
尚未在銀屑病研究中評(píng)估本品與免疫抑制劑(包括生物制劑)或光療合用的安全性和療效。在銀屑病關(guān)節(jié)炎研究中，合用MTX未顯示出對(duì)本品的安全性或療效有影響。在克羅恩病研究中,合用免疫抑制劑或皮質(zhì)類(lèi)固醇未顯示出對(duì)本品的安全性或療效有影響。當(dāng)考慮本品聯(lián)用其他免疫抑制劑或從其他免疫抑制性生物制劑換用本品時(shí)，需慎重(見(jiàn)[藥物相互作用] )。
免疫治療
尚未在接受過(guò)敏免疫治療的患者中對(duì)本品進(jìn)行評(píng)價(jià)。本品對(duì)過(guò)敏免疫治療的影響未知。
嚴(yán)重的皮膚癥狀
銀屑病患者中有使用烏司奴單抗治療后出現(xiàn)剝脫性皮炎的報(bào)告(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。作為疾病自然進(jìn)程的一部分，斑塊狀銀屑病患者可能發(fā)展成紅皮病型銀屑病,在臨床上其癥狀與剝脫性皮炎可能較難區(qū)分。作為監(jiān)測(cè)患者銀屑病的一部分，醫(yī)生應(yīng)警惕紅皮病型銀屑病或剝脫性皮炎的癥狀。如果出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)闹委?。如果懷疑為藥物反?yīng)，應(yīng)停用本品。
腎功能及肝功能損傷患者
本品尚未在此人群中進(jìn)行研究。因此無(wú)法提供推薦劑量。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
本品對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力無(wú)影響或影響可忽略不計(jì)。

有生育能力的女性
在治療期間及治療后至少15周內(nèi)，有生育能力的女性應(yīng)使用有效的避孕措施。
妊娠
孕婦使用烏司奴單抗的數(shù)據(jù)尚不充足。動(dòng)物研究未發(fā)現(xiàn)本品對(duì)妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或出生后發(fā)育有直接或間接的損害作用(見(jiàn)[毒理研究] )。為防止意外，妊娠期間最好避免使用本品。
哺乳
尚不清楚烏司奴單抗是否會(huì)在人乳汁中分泌。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示乳汁中會(huì)有低水平烏司奴單抗分泌。尚不清楚鳥(niǎo)司奴單抗在吞食后是否會(huì)全身性吸收。由于鳥(niǎo)司奴單抗可能會(huì)對(duì)哺乳期嬰兒產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此需權(quán)衡哺乳對(duì)嬰兒的益處以及本品對(duì)女性患者的益處，從而決定是否在治療期間及治療后15周內(nèi)停止哺乳抑或終止本品治療。
生育
尚未評(píng)價(jià)烏司奴單抗對(duì)人類(lèi)生育能力的影響(見(jiàn)[毒理研究] )。

使用本品不應(yīng)同時(shí)給予活疫苗(見(jiàn)[注意事項(xiàng)] )。
尚未在人體中進(jìn)行相互作用研究。在II期研究的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，探究了銀屑病患者最常合用的藥品(包括撲熱息痛、布洛芬、乙酰水楊酸、二甲雙胍、阿托伐他汀、左旋甲狀腺素)對(duì)烏司奴單抗藥代動(dòng)力學(xué)的影響。烏司奴單抗與這些藥品合用時(shí)，未見(jiàn)相互作用。進(jìn)行此項(xiàng)分析的基礎(chǔ)是，至少有100例患者(超過(guò)研究人群的5％)在至少90％的研究期間內(nèi)合并使用了這些藥品。在銀屑病關(guān)節(jié)炎患者或克羅恩病患者中，合用MTX、非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAID)、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤和口服皮質(zhì)類(lèi)固醇或既往暴露于抗-TNFa制劑對(duì)烏司奴單抗的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。
體外研究的結(jié)果未提示對(duì)同時(shí)接受CYP450底物的患者需要調(diào)整劑量(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。
尚未在銀屑病研究中評(píng)估本品與免疫抑制劑(包括生物制劑)或光療合用的安全性和療效。在銀屑病關(guān)節(jié)炎研究中，合用MTX未顯示出對(duì)本品的安全性或療效有影響。在克羅恩病研究中，合用免疫抑制劑或皮質(zhì)類(lèi)固醇未顯示出對(duì)本品的安全性或療效有影響(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。

斑塊狀銀屑病(成人)
2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究在1,996 例中重度斑塊狀銀屑病、并適合接受光療或系統(tǒng)治療的患者中進(jìn)行，評(píng)價(jià)了鳥(niǎo)司奴單抗的安全性及療效。此外，1項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)評(píng)價(jià)者設(shè)盲、活性藥物對(duì)照研究在對(duì)環(huán)孢素、MTX或PUVA應(yīng)答不足、無(wú)法耐受或有禁忌的中重度斑塊狀銀屑病患者中開(kāi)展，比較了烏司奴單抗和依那西普的療效和安全性。
銀屑病研究1(PHOENIX1)評(píng)價(jià)了766例患者。其中53％的患者對(duì)其他系統(tǒng)治療無(wú)應(yīng)答、無(wú)法耐受或者有禁忌。隨機(jī)化至烏司奴單抗組的患者在第0周及第4周接受45mg或90mg劑量，之后每12周接受相同劑量的藥物。隨機(jī)化至安慰劑組的患者在第0周和第4周接受安慰劑，在第12周和第16周交叉接受烏司奴單抗給藥(45 mg或90mg)，之后每12周給藥1次。最初被隨機(jī)化至鳥(niǎo)司奴單抗組且在第28周和第40周均獲得銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI) 75應(yīng)答(PASI 較基線改善至少75％)的患者，將再次被隨機(jī)化，每12周接受1劑烏司奴單抗或者安慰劑(即撤藥)。第40周時(shí)再次隨機(jī)化至安慰劑組的患者,如果之后較其第40周已獲得的PASI改善程度降低至少50％，將會(huì)按最初的治療方案重新接受烏司奴單抗給藥。所有的患者隨訪至首次研究治療給藥后76周。
銀屑病研究2 (PHOENIX2)評(píng)價(jià)了1,230例患者。其中61％的患者對(duì)其他系統(tǒng)治療無(wú)應(yīng)答、無(wú)法耐受或者有禁忌。隨機(jī)化至鳥(niǎo)司奴單抗組的患者在第0周及第4周接受45mg或90mg劑量，在第16周時(shí)再接受1劑藥物。隨機(jī)化至安慰劑組的患者在第0周和第4周接受安慰劑，在第12周和第16周交叉接受鳥(niǎo)司奴單抗給藥(45mg或90mg)。所有的患者隨訪至首次研究治療給藥后52周。
銀屑病研究3 (ACCEPT)評(píng)價(jià)了903例對(duì)其他系統(tǒng)治療無(wú)應(yīng)答、無(wú)法耐受或者有禁忌的中重度銀屑病患者,此項(xiàng)研究比較、評(píng)價(jià)了烏司奴單抗與依那西普的療效及安全性。在本研究為期12周的陽(yáng)性對(duì)照階段，患者隨機(jī)接受依那西普(每周2次， 每次50 mg)，或者在第0周和第4周接受烏司奴單抗(45 mg或90 mg)。
銀屑病研究1和研究2中各治療組的基線疾病特征基本相似，基線PASI評(píng)分的中位值為17-18，基線體表受累面積(BSA)中位值≥20，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)中位值為10-12。約1/3 (銀屑病研究1)和1/4 (銀屑病研究2)的受試者患有銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)。銀屑病研究3的疾病嚴(yán)重程度也與此相似。
這些研究的主要終點(diǎn)為第12周較基線獲得PASI 75應(yīng)答的患者比例(見(jiàn)表2和表3)。
在銀屑病研究1中，繼續(xù)治療組在保持PASI 75評(píng)分方面顯著優(yōu)于退出治療組(p<<0.001)。每劑烏司奴單抗給藥后觀察到的結(jié)果相似。在1年(第52周)時(shí)，再次隨機(jī)化至維持治療組的患者中PASI 75應(yīng)答的比例為89％，而再次隨機(jī)化至安慰劑組(撤藥組)的患者中的比例則為63％ (p<0.001) 。在第18個(gè)月(第76周)時(shí)，再次隨機(jī)化至維持治療組的患者中PASI75應(yīng)答的比例為84％，而再次隨機(jī)化至安慰劑組(撤藥組)的患者中的比例則為19％。3年(第148周)時(shí)，再次隨機(jī)化至維持治療組的患者中PASI 75應(yīng)答的比例為82％。5年(第244周)時(shí)，再次隨機(jī)化至維持治療組的患者中PASI 75應(yīng)答的比例為80％。
再次隨機(jī)化至安慰劑組的患者，PASI 改善程度降低至少50％后恢復(fù)最初烏司奴單抗治療方案，其中85％的患者在恢復(fù)治療后12周內(nèi)再次獲得了PASI75 應(yīng)答。
在銀屑病研究1中，第2周及第12周時(shí)，每個(gè)烏司奴單抗治療組DLQI自基線的改善程度均顯著大于安慰劑組。這種改善持續(xù)到第28周。同樣，在銀屑病研究2中，第4周和第12周觀察到顯著改善，這種改善持續(xù)到第24周。在銀屑病研究1中，每個(gè)烏司奴單抗治療組在甲銀屑病(甲銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù))、SF-36 的生理和精神方面總評(píng)分及瘙癢視覺(jué)模擬量表(VAS)評(píng)價(jià)方面較安慰劑組均有顯著改善。在銀屑病研究2中，每個(gè)烏司奴單抗治療組的醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)和工作限制問(wèn)卷(WLQ)評(píng)價(jià)也較安慰劑組顯著改善。

藥理作用
烏司奴單抗是一種人源化IgG1k單克隆抗體，可與人白細(xì)胞介素[L-12和IL-23的p40蛋白亞單位高親和力和特異性結(jié)合。IL12和IL-23是天然產(chǎn)生的細(xì)胞因子，參與炎癥和免疫應(yīng)答過(guò)程，例如自然殺傷細(xì)胞的活化和CD4*T細(xì)胞的分化和激活。體外模型顯示，烏司奴單抗可通過(guò)阻斷與細(xì)胞表面受體鏈IL-12Rβ1的相互作用，從而破壞L-12和IL-23介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IL-12和IL-23對(duì)慢性炎癥有重要貢獻(xiàn)，而慢性炎癥是克羅恩病的標(biāo)志。 在大腸炎動(dòng)物模型中，鳥(niǎo)司奴單抗的靶點(diǎn)IL-12和L-23的p40蛋白亞單位的遺傳學(xué)缺失或抗體阻斷，顯示出保護(hù)作用。
毒理研究
遺傳毒性和致癌性
尚未在動(dòng)物中評(píng)估烏司奴單抗的遺傳毒性和致癌性。已發(fā)表的文獻(xiàn)顯示，在移植瘤小鼠中鼠IL-12有抗腫瘤作用;在IL-12/IL-23 p40基因敲除的小鼠或給予抗IL-12/IL-23 p40抗體的小鼠中,宿主對(duì)腫瘤的防御反應(yīng)降低。與野生型小鼠相比,在遺傳學(xué)處理造成L-12和L-23;缺陷或單獨(dú)IL-12缺陷的小鼠中，紫外線誘導(dǎo)皮膚癌的發(fā)生時(shí)間更早且頻率更高。但是,這些小鼠模型所獲得的試驗(yàn)結(jié)果與人類(lèi)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不明確。
生殖毒性
在雄猴生育力試驗(yàn)中，雄性食蟹猴在交配前和交配期間皮下注射、每周2次給予鳥(niǎo)司奴單抗，最高劑量為45mg/kg (按mg/kg折算，相當(dāng)于人最大推薦劑量的45倍),未見(jiàn)對(duì)雄性生育力的影響，但是未對(duì)與之交配的雌猴生育力和妊娠結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。
在雌性小鼠生育力試驗(yàn)中，小鼠在交配前和妊娠早期皮下注射、每周2次給予IL-12/IL-23p40抗體類(lèi)似物，最高劑量為50mg/kg,未見(jiàn)對(duì)雌性生育力的影響。
在猴胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠食蟹猴皮下注射、每周2次或靜脈注射、每周1次給予烏司奴單抗，劑量達(dá)人臨床皮下注射給藥暴露量的100倍以上,未見(jiàn)胎仔畸形或其他發(fā)育不良影響。妊娠猴的烏司奴單抗血清濃度為患者皮下注射90mg、每周一次共4周的血清濃度的100倍以上。
在猴胚胎-胎仔發(fā)育毒性和圍產(chǎn)期毒性聯(lián)合試驗(yàn)中，妊娠食蟹猴從器官形成期開(kāi)始直至分娩后33天，皮下注射、每周2次給予鳥(niǎo)司奴單抗，劑量達(dá)人臨床皮下注射給藥暴露量的100倍以上，2.5mg/kg 劑量組1只、45mg/kg 劑量組1只猴發(fā)生新生幼仔死亡，幼仔從出生至6月齡期間，對(duì)功能、形態(tài)或免疫發(fā)育未見(jiàn)與給藥相關(guān)的影響。
其他
在一項(xiàng)26周毒理學(xué)試驗(yàn)中，10只猴皮下注射、每周兩次共26周給予烏司奴單抗45mg/kg,有1只猴發(fā)生細(xì)菌感染。

吸收
健康受試者單次皮下給藥90mg后，血清濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax) 的中位值為8.5天。銀屑病患者單次皮下給藥45mg或90mg烏司奴單抗后，其Tmax中位值和健康受試者中的中位值相當(dāng)。
銀屑病患者單次皮下給藥后，烏司奴單抗的絕對(duì)生物利用度為57.2％。
分布
銀屑病患者單次靜脈給藥后，終末期分布容積(Vz)的中位值范圍為57~83 ml/kg。
生物轉(zhuǎn)化
烏司奴單抗的確切代謝途徑尚不明確。
清除
銀屑病患者單次靜脈給藥后，藥物全身清除率(CL)的中位值范圍為1.99~2.34 ml/日/kg。所有銀屑病研究中，烏司奴單抗在銀屑病患者體內(nèi)的半衰期(t12) 中位值約為3周，范圍為15~32天。在群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，銀屑病患者的表觀清除率(CL/F) 和表觀分布容積(V/F)分別為0.465 L/日和15.7L。烏司奴單抗的CL/F不受性別的影響。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，烏司奴單抗抗體檢測(cè)呈陽(yáng)性的患者的藥物清除率趨向較高。
劑量線性關(guān)系
銀屑病患者單次靜脈給藥(劑量范圍: 0.09 mg/kg~4.5 mg/kg)或單次皮下給藥(劑量范圍:約24 mg~240mg)后，烏司奴單抗的全身藥物暴露(Cmax 和AUC)大致隨劑量呈線性比例升高。
單次給藥與多次給藥比較
單次或多次皮下給藥后，烏司奴單抗的血清濃度時(shí)間曲線通?？深A(yù)測(cè)。在第0周初次和第4周皮下給藥，及之后每12周皮下給藥后，銀屑病患者的烏司奴單抗的血清濃度在第28周達(dá)到穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)血清谷濃度的中位值范圍分別為0.21~0.26μg/ml(45mg)和0.47~0.49 μg/ml (90mg)。每12周皮下給藥時(shí)，未見(jiàn)烏司奴單抗血清濃度隨時(shí)間有明顯蓄積。
體重對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響
根據(jù)銀屑病患者數(shù)據(jù)進(jìn)行的一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，體重是影響烏司奴單抗藥物清除率的最顯著協(xié)變量。體重>100kg的患者的CL/F中位值比體重<100kg的患者的值高約55％。體重>100kg的患者的V/F中位值比體重≤100kg的患者的值高約37％。90 mg劑量組中體重較重的患者(> 100kg)的烏司奴單抗血清谷濃度的中位值與45 mg劑量組中體重較輕患者的(≤100kg)相當(dāng)。
特殊人群
尚未獲得腎損傷或肝損傷患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。未在老年患者中開(kāi)展專(zhuān)項(xiàng)研究。
烏司奴單抗在亞洲及非亞洲銀屑病患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)總體上相似。
在群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，未見(jiàn)煙草或酒精對(duì)烏司奴單抗的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。12-17歲的銀屑病兒童受試者接受基于體重的推薦劑量治療后，烏司奴單抗血清濃度與接受成人劑量的成人銀屑病受試者基本相當(dāng),而銀屑病兒童受試者接受--半的基于體重的推薦劑量治療后，烏司奴單抗血清濃度一般低于 成人。
CYP450酶的調(diào)節(jié)
在一項(xiàng)體外研究中，使用人肝細(xì)胞評(píng)價(jià)了IL-12或IL-23對(duì)CYP450酶調(diào)節(jié)作用的影響。結(jié)果顯示，10 ng/ml的IL-12和/或IL-23不會(huì)改變?nèi)薈YP450酶的活性(CYP1A2、2B6、2C9、 2C19、 2D6 或3A4，見(jiàn)[藥物相互作用] )。

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