愛瑞卓（羅沙司他膠囊） 50mg*3粒

本品的起始治療需在專業(yè)醫(yī)療人員監(jiān)督下進(jìn)行。 推薦劑量 根據(jù)體重選擇起始劑量:透析患者為每次100mg (45-60kg)或120mg (≥60kg)，口服給藥,每周三次(TIW)。研究顯示進(jìn)食不會(huì)顯著影響羅沙司他的暴露量，因此可空腹服用或與食物同服。對(duì)于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治療前后的任何時(shí)間服用羅沙司他。 如漏服藥物，勿需補(bǔ)服，繼續(xù)按原計(jì)劃服用下次藥物。 劑量調(diào)整 貧血的癥狀和結(jié)局會(huì)因年齡、性別和疾病的總體負(fù)擔(dān)不同而表現(xiàn)不同，醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者的具體臨床情況進(jìn)行評(píng)估。在起始治療階段，建議每2周監(jiān)測(cè)1次血紅蛋白(Hb)水平，直至其達(dá)到穩(wěn)定，隨后每4周監(jiān)測(cè)1次Hb。應(yīng)根據(jù)Hb水平對(duì)羅沙司他的劑量進(jìn)行調(diào)整，以使Hb水平達(dá)到并維持在100-120g/L之間，并最大限度地降低對(duì)輸血的需求。建議根據(jù)患者當(dāng)前的Hb水平及過(guò)去4周內(nèi)Hb的變化，每4周進(jìn)行一次劑量調(diào)整。推薦的羅沙司他劑量調(diào)整方法見表1。 特殊人群 老年患者：65歲以上患者無(wú)需調(diào)整起始劑量。 兒童患者:18歲以下患者中使用羅沙司他的安全性和有效性尚未確立。 肝功能損害患者:輕度或中度肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整起始劑量。目前尚未在嚴(yán)重肝功能損害的患者中研究羅沙司他的安全性與有效性。

臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng) 本說(shuō)明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的可能由羅沙司他引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接與另一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 安全性數(shù)據(jù)概述 截至2018年7月，羅沙司他在全球(包括中國(guó))已完成41項(xiàng)臨床試驗(yàn)(包括I期、期和II期)，研究中共2333名受試者接受了羅沙司他治療，其中803名為健康受試者，518名為非透析CKD受試者，1012 名為透析CKD受試者。共893名受試者用藥>6個(gè)月，213名受試者用藥≥1年。 在中國(guó)，安全性數(shù)據(jù)來(lái)自2項(xiàng)I1期臨床試驗(yàn)和2項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)在CKD非透析受試者中進(jìn)行的II期研究FGCL.4592-047 (N=91)、一項(xiàng)在CKD透析受試者中進(jìn)行的II期研究FGCL-4592-048(N=96)、一項(xiàng)在CKD非透析受試者中進(jìn)行的II期研究FGCL-4592-808(N=154)和“項(xiàng)在CKD透析受試者中進(jìn)行的II期研究FGCL-4592-806 (N=305) 。在這些臨床試驗(yàn)中，共554名受試者接受了羅沙司他治療，其中229名受試者用藥>6個(gè)月，102 名受試者用藥21年。II 期研究中,受試者接受的劑量范圍為1.2-2.5 mg/kg (50-180mg) TIW; II 期研究中，受試者接受的劑量范圍為1.2-2.5 mg/kg (20-200mg) TIW。 中國(guó)已完成的臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng) FGCL-4592-806是一項(xiàng)關(guān)于羅沙司他治療接受透析的CKD受試者貧血的有效性和安全性的隨機(jī)、 開放、陽(yáng)性對(duì)照(阿法依泊汀)的班期研究。受試者以2:1的比例隨機(jī)接受口服羅沙司他或阿法依泊汀治療。包括26周的初始治療期和26周治療擴(kuò)展期(僅納入隨機(jī)分配接受羅沙司他的受試者)。表2列出了FGCL-452-806究中26周初始治療期內(nèi)報(bào)告的發(fā)生率≥1％及嚴(yán)重程度≥3級(jí)的的不良反應(yīng)(使用19.1版MedDRA詞典對(duì)不良事件進(jìn)行編碼，按系統(tǒng)器官分類和首選術(shù)語(yǔ)列出)。報(bào)告與羅沙司他治療相關(guān)的不良事件的發(fā)生率較低（<5％），且多數(shù)為1-2級(jí)。這些不良事件與CKD患者已知的并發(fā)癥一致。 在參加FGCL-4592-806研究擴(kuò)展治療期(1周-52周)的111名受試者中，報(bào)告發(fā)生率21％的不良反應(yīng)包括5 (4.5％) 例高血壓、4 (3.6％) 例高鉀血癥、3（2.7％）ALT升高、2 (1.8％) 例腹部不適、2 (1.8％) 例乏力、2例(1.8％)AST次升高和2(1.8％)例血糖升高，與26周初始治療期相似。 FGCL-4592- 808是在未接受透析的CKD受試者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、 雙盲、安慰劑對(duì)照研究。受試者以2:1的比例隨機(jī)接受羅沙司他或安慰劑治療。同樣包括26周初始治療期和26周的治療擴(kuò)展期。初始治療期分為8周的雙盲治療期和18周的開”放治療期。表3列出了FGCL-4592-808 研究中8周雙盲安慰劑對(duì)照治療期內(nèi)報(bào)告的發(fā)生率≥1％的不良反應(yīng)（使用19.1版MedDRA詞典對(duì)不良事件進(jìn)行編碼，按系統(tǒng)器官分類和首選術(shù)語(yǔ)列出）。 131例受試者(羅沙司他組87例，安慰劑組44例)進(jìn)入開放初始治療期接受易沙司他治療。在FGCL-4592-808研究的26周初始治療期內(nèi)，報(bào)告發(fā)生率≥1％的不良反應(yīng)包括4 (3.1％) 例高血壓、2(1.6％)例失眠、5例(3.9％) 高鉀血癥、4例ALT升高、2例AST升高。在研究的S2周擴(kuò)展治療期內(nèi)報(bào)告的不良反應(yīng)與初始治療期相似。 1517-CL-0307是一項(xiàng)在日本接受過(guò)ESAs治療的血透CKD患者中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，研究中對(duì)照組為達(dá)依泊汀。表5列出了1517-CL 0307研究中報(bào)告的發(fā)生率≥1％及嚴(yán)重程度≥3級(jí)的不良反應(yīng)(使用19.1版MedDRA詞典對(duì)不良事件進(jìn)行編碼，按系統(tǒng)器官分類和首選術(shù)語(yǔ)列出) 在1517-CL-0302、1517-CL-0308 和1517-CL-0312三項(xiàng)單劈試驗(yàn)中共納入294名受試者。研究者判定為與研究藥物相關(guān)或可能相關(guān)且報(bào)告發(fā)生率21％的不良事件有嘔吐(6例，2.04％)、腹瀉(6例，2.04％) 、便秘(6例，2.04％) 、血管通路部位閉塞(6例，2.04％) 、腹部不適(5例，1.70％) 、脂肪酶升高(5例，1.70％) 、惡心(4例，1.36％) 、瘙癢(4例，1.36％) 和高血壓(3例，1.02％)。 特別關(guān)注的不良事件：心血管事件 已經(jīng)有報(bào)道紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)可能增加CKD患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。本節(jié)對(duì)羅沙司他臨床試驗(yàn)中的心血管不良事件進(jìn)行了描述。心血管事件包括了研究中報(bào)告術(shù)語(yǔ)為心肌梗死、心力衰竭、腦血管意外、血栓形成和嚴(yán)重高血壓的不良事件。 中國(guó)已完成的臨床試驗(yàn)中的心血管不良事件 在透析受試者中共進(jìn)行了2項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。在II期試驗(yàn)FGCL-4592-048 中，74名受試者接受了羅沙司他治療;在11期試驗(yàn)FGCL-4592806的為期6個(gè)月的初始治療期中，有204名受試者接受了羅沙司他治療，其中的111名受試者又繼續(xù)接受羅沙司他治療至一年。在非透析受試者中共進(jìn)行了2項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。在II期試驗(yàn)FGCL-4592-047中，61名受試者接受了羅沙司他治療;在II期試驗(yàn)FGCL-4592-808中，128名受試者接受了羅沙司他治療6個(gè)月。與文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率比較，羅沙司他臨床試驗(yàn)中 報(bào)告的心血管事件發(fā)生率并未高于ESAs類藥物。這些臨床試驗(yàn)中的心血管事件發(fā)生率列于表6。 國(guó)外已完成的臨床試驗(yàn)中的心血管不良事件 在日本透析患者中己完成的4項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中(1517-CL-0302、 1517-CL-0307、1517-CL-0308試驗(yàn)治療期為6個(gè)月，1517-CL-0312 試驗(yàn)治療期為1年，接受羅沙司他治療的受試者444例），報(bào)告了2 (0.5％)例心肌梗死、5 (1.1％）例心力衰竭、6(1.4％) 例腦血管意外、6 (1.4％) 例血栓形成，無(wú)嚴(yán)重高血壓報(bào)告，所有事件的發(fā)生率均<5％。

血紅蛋白水平監(jiān)測(cè)：在CKD患者中，血紅蛋白水平不應(yīng)超過(guò)用法用量建議的目標(biāo)值上限。過(guò)高血紅蛋白水平可能增加靜脈血栓栓塞、血管通路血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。 服用本品治療期間，應(yīng)根據(jù)Hb水平對(duì)羅沙同他的劑量進(jìn)行調(diào)整，使Hb水平維持在100-120g/L范圍。在開始本品治療或調(diào)整劑量后，應(yīng)每2周檢測(cè)一次Hb水平，直至其達(dá)到并穩(wěn)定在目標(biāo)范圍內(nèi)，隨后可每4周一次進(jìn)行監(jiān)測(cè)。若Hb在4周內(nèi)升高幅度超過(guò)20g/L,應(yīng)采取必要的措施，例如降低劑量或暫停治療(詳見[用法用量]“劑量調(diào)整”部分)。 血壓監(jiān)測(cè):在臨床試驗(yàn)中觀察到高血壓不良事件，但這可能受到基礎(chǔ)疾病、透析等因素的影響，藥物相關(guān)性尚不明確。尚不能排除使用羅沙司他治療貧血期間血壓升高的可能。因此在使用羅沙司他治療前、治療開始和治療期間應(yīng)對(duì)血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)。臨床試驗(yàn)中排除了高d壓控制不佳的患者，故高血壓控制不佳的患者應(yīng)慎用本品。 嚴(yán)重肝損害的患者:本品在重度肝功能受損的患者(Child PughC級(jí))中的有效性和安全性尚未確立。對(duì)于重度肝功能受損的患者，治療需在仔細(xì)評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益后進(jìn)行。在劑量調(diào)整期間應(yīng)對(duì)患者嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。 羅沙司他不應(yīng)與ESAS同時(shí)使用。 運(yùn)動(dòng)員慎用。

CKD患者通常有多種合并用藥。下述為與羅沙司他合用時(shí)需予以注意的藥物: 磷結(jié)合劑、口服鐵 羅沙司他(200mg) 與碳酸司維拉姆(2400mg)或醋酸鈣(1900mg)合并用藥可導(dǎo)致血漿羅沙司他曲線下面積(AUC)分別下降67％和46％，最大血藥濃度(Cmax) 分別下降66％和52％。應(yīng)在磷結(jié)合劑、口服鐵、含鎂/鋁抗酸劑或其他含多價(jià)陽(yáng)離子藥物和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑使用前后至少間隔1小時(shí)服用羅沙司他。該限制不適用于碳酸锎，因羅沙司他與碳酸鑭合并用藥對(duì)羅沙司他AUC或Cmax未顯示有臨床意義的影響。 活性吸附炭 與口服活性吸附炭(Kremezin\")合并用藥對(duì)羅沙司他AUC或Cnmax未顯示有臨床意義的影響。 丙磺舒(UGT和OATI/OAT3抑制劑) 羅沙司他(100mg)與丙磺舒(500mg，一天2次)合并用藥可導(dǎo)致羅沙司他AUC和Cmax分別增加2.3倍和1.4倍。應(yīng)謹(jǐn)慎開始或結(jié)束羅沙司他與丙磺舒、其他OAT1/OAT3抑制劑(如特立氟胺）、 UGT抑制劑（如丙戊酸)以及UGT誘導(dǎo)劑(如利福平)的合并用藥，必要時(shí)可考忠調(diào)整羅沙司他用藥劑址。 他汀類藥物 羅沙司他(200mg.與辛伐他汀(40mg)合并用藥可導(dǎo)致辛伐他汀的AUC和Cmax分別增加1.8和1.9倍，而辛伐他汀酸(辛伐他汀活性代謝物)的AUC和Cmax分別增加1.9和2.8倍。兩者問(wèn)隔2、4和10小時(shí)用藥并不能減少相互作用。 羅沙司他(200mg)與瑞舒伐他汀( 10mg)合并用藥導(dǎo)致瑞舒伐他汀的AUC和Cmax分別增加2.9和4.5倍。 羅沙司他(200mg) 與阿托伐他汀(40mg) 合并用藥導(dǎo)致阿托伐他污的AUC和Cmax分別增加2.0和1.3倍。 與其它他汀類藥物(或OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)底物，如格列苯脲)合用，預(yù)期也會(huì)有相互作用。 為了避免他汀類藥物過(guò)量和他汀類藥物對(duì)骨骼肌的可能影響(如肌痛、肌病以及。罕見的橫紋肌溶解癥)，建議與羅沙司他合并用藥時(shí)應(yīng)考慮減少他汀類藥物劑量并監(jiān)測(cè)他汀類藥物的不良反應(yīng)。 吉非羅齊(CYP2C8和OATP1B1抑制劑) 羅沙司他(100mg) 與吉非羅齊(600mg， 一天2次)合并用藥可導(dǎo)致羅沙司他AUC和Cmax分別增加2.3倍和1.4倍。應(yīng)謹(jǐn)慎開始或結(jié)束羅沙司他與吉非羅齊、其他OATP1B1抑制劑(如環(huán)孢素)、CYP2C8 抑制劑( 如氯吡格雷)以及CYP2C8誘導(dǎo)劑(如利福平)的合并用藥，必要時(shí)可考慮調(diào)整羅沙司他用藥劑量。 羅沙司他與吉非羅齊或丙磺舒合并用藥時(shí)會(huì)增加羅沙司他血漿暴露量，有導(dǎo)致Hb水平上升過(guò)快的潛在風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)定期監(jiān)測(cè)Hb水平及相應(yīng)調(diào)整劑量可減少該風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于丙磺舒和吉非羅齊在CKD患者人群中的使用，請(qǐng)參閱其說(shuō)明書。奧美拉唑(胃酸抑制劑) 羅沙司他與奧美拉唑合并用藥對(duì)羅沙司他的AUC和Cmax朱顯示有臨床意義的影響，預(yù)期羅沙司他與其他質(zhì)子泵抑制劑無(wú)相互作用。 CYP450的抑制誘導(dǎo)作用 與羅沙司他合并用藥對(duì)經(jīng)CYP2B6 (安非他酮)、CYP2C8 (羅格列酮)或CYP2C9 (S-華法林)酶代謝的藥物的AUC或Cmax未顯示有臨床意義的影響。當(dāng)羅沙司他和通過(guò)CYP酶代謝的藥物合并使用時(shí)預(yù)期無(wú)明顯臨床相互作用(CYP 代謝抑制)。 體外實(shí)驗(yàn)顯示臨床相關(guān)濃度下，羅沙司他無(wú)CYP酶誘導(dǎo)作用。 在CYP450酶體外抑制實(shí)驗(yàn)中，評(píng)估了羅沙司他對(duì)多種CYP酶(CYP1A2、2A6、2B6、2C8、 2C9v 2C19、2D6、2E1 和3A4/3A5)的作用。結(jié)果顯示羅沙司他是CYP2B6、2C8和2C9的混合抑制劑，K;值分別為110、16 和140yumol/L。羅沙司他能非競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2A6和3A4/3A5，K;值分別為340和460umol/L。羅沙司他對(duì)OLCYP1A2、2D6 和2E1幾乎無(wú)直接抑制作用(IC50 > 500 umol/L)。雖然未在人體中評(píng)估羅沙司他對(duì)CYP1A2、2A6、2C19、 2D6、2E1 和3A4/3A5底物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響，但因未觀察到羅沙司他與CYP2C8、2C9 和2B6的探針底物發(fā)生有臨床意義的藥物相互作用，因而羅沙司他更不太可能抑制其他CYP酶的底物。

III期透析研究FGCL-4592-806 806研究是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放性、陽(yáng)性對(duì)照研究，證明了羅沙司他在既往接受過(guò)阿法依泊汀治療且正在接受透析(血液透析或腹膜透析)的CKD惠者中糾正和1維持Hb水平的有效性和安全性。共入組305例CKD患者，基線H6水來(lái)為90~120g/L.(平均約為104g/L)，以2:1的比例隨機(jī)分配接受口服羅沙司他膠囊(204例患者)或注射用阿法依泊汀(101 例患者)治療。羅沙司他膠囊起始劑量按公斤體重給藥，起始劑量為100mg (45 .60kg)或120mg (2 60kg)，每周3次。接受阿法依泊汀的受試者繼續(xù)按隨機(jī)分組前的阿法依泊汀劑量治療，治療期為26周。羅沙司他膠囊組的受試者還包括26周的擴(kuò)展期治療，共52周。 兩組患者的基線特征無(wú)明顯差異?；€Hb水平相似(羅沙司他組為104.2g/L，阿法依泊汀組為104.7g/L) ,基線H <100 g兒的思者比例亦相似。兩組患者的CKD病史平均為9.3年，接受透析的時(shí)長(zhǎng)為A.4-4.5年。入組前兩組息者的每周阿法依泊汀劑量相似，約為7600 IU。89％惠 者接受血透，其余為股透。入組忠者的年齡范圍為18-74歲。在性別、身高、體重和體質(zhì)指數(shù)方面，兩組均無(wú)明顯差別。 主要終點(diǎn)是第23周至第27周血紅蛋白平均值相對(duì)基線的平均改變。該分析使用從中心實(shí)驗(yàn)室獲得的血紅蛋白值。基線血紅蛋白為研究藥物首次給藥前評(píng)估的最后3次中心實(shí)驗(yàn)室血紅蛋白值平均值。 共304例患者納入全分析集(FAS) 人群( 羅沙司他組204例，阿法依泊汀組100例)，294例患者納入符合方案集(PPS) 人群(羅沙司他組196例，阿法依泊汀9組8例). 在FAS人群中，羅沙司他達(dá)到非劣效標(biāo)準(zhǔn)，但未達(dá)到優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)-0018)?；€Hb值相似(約104g/L)的情況下，羅沙司他組患者的Hb升高幅度在第2周即顯著優(yōu)于阿法依泊汀組(利血寶)，并持續(xù)至研究結(jié)束(見表8和圖1)。 在PPS人群中，羅沙司他同時(shí)達(dá)到非劣效和優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)，羅沙司他組Hb水平的改善顯著優(yōu)于阿法依泊汀組（p=0.037) 羅沙司他組接受26周治療的患者中，將近90％在最后4周的平均Hb維持在≥100g/L水平。26 周時(shí)羅沙司他平均劑量為73mg TIW。約96％完成52周護(hù)展期治療的羅沙司他組患者在治療結(jié)束時(shí)維持Hb≥100g/L。52周時(shí)羅沙司他平均劑量53mgTIW。 在隨機(jī)前接受穩(wěn)定劑量ESA治療但基線Hb<100g/L的ESA低反應(yīng)患者中，在羅沙司他治療26周后，94.4％ 患者的Hb≥100g/L，83.3％ 患者的Hb≥110g/L。 按基線C-反應(yīng)蛋白(CRP, 一種炎癥標(biāo)志物)進(jìn)行的亞組分析顯示，任何CRP水平下羅沙司他均能有效升高和維持Hb水平，且所用的劑量沒(méi)有明顯差異。而阿法依泊汀對(duì)于炎癥患者效果較差(盡管接受了更高劑量的阿法依泊汀，CRP水平較高患者的Hb水平仍較低;見圖2)。羅沙司他和阿法依泊汀的療效差異在炎癥患者(CRP升高亞組)中更顯著，p=0.0047。 鐵水平:接受羅沙司他治療的患者鐵利用改善，表現(xiàn)為平均血清鐵水平、平均轉(zhuǎn)鐵蛋白和總鐵結(jié)合力(TIBC)水平高于阿法依泊汀組。盡管羅沙司他組Hb水平升高優(yōu)于阿法依泊汀組，但其乎均轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)和鐵蛋白水平下降幅度卻較小。不管基線鐵狀態(tài)如何，羅沙司他均可達(dá)到治療目標(biāo)。接受羅沙司他治療時(shí)無(wú)需常規(guī)使用靜脈鐵劑。 膽固醇水平:與阿法依泊汀組比較，羅沙司他組平均總膽固醇水平在早期出現(xiàn)下降，且持續(xù)至治療結(jié)束(p<0.0001)。羅沙司他降低膽固醇的作用不依賴于降脂藥物。(他汀類藥物)且與其有疊加作用(圖3)。羅沙司他可使兩個(gè)亞組（合并/不合并使用他汀類藥物)的平均總膽固醇水平都下降，而阿法依泊汀組在福并使用他可類藥物治療患者中平均總膽固醇水平無(wú)下降。

1.藥理作用 羅沙司他為低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑。羅沙司他體外可抑制脯氨酰羥化酶PHD1、PHD2、PHD3， 在Hep3B細(xì)胞系衍生株1G6細(xì)胞中可導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子-a (HIF-a )的快速且可逆的活化，可誘導(dǎo)Hep3B細(xì)胞促紅細(xì)胞生成素(EPO)水平升高。羅沙司他可升高正常小鼠和大鼠、炎性或腎切除誘導(dǎo)貧血模型大鼠的血u紅蛋白和紅細(xì)胞壓積。 2.毒理研究 遺傳毒性: 羅沙司他Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 生殖毒性: 大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中,大鼠經(jīng)口給予羅沙司他5、15、30 mg/kg,雄鼠于交配前14天至試驗(yàn)結(jié)束每周給藥三次，雌鼠于交配前14天至交配期間每周給藥三次、妊娠第0天至第7天每天給藥一次。 30mg/kg劑量時(shí)雄性大鼠附睪和精囊重量降低，但生育力未受影響;雌性大鼠的生育力未受影響，但30mg/kg劑量時(shí)死胎數(shù)、著床后丟失率升高; 30、 15mg/kg 時(shí)親代雌雄性大鼠附睪和精囊重量降低但生育力未受影響; 雌性大鼠的生育 力米受影響，但30mg/kg劑量時(shí)死胎數(shù)、著床后丟失率升高; 30、 15mg/kg 時(shí)親代雌雄大鼠可見脾臟增大、脾臟重量和系數(shù)升高，雌鼠還可見肝臟重量升高。 大鼠胚胎胎仔毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠第7天至第17天經(jīng)口給予羅沙司他5、15、30mg/kg/天， 30 mg/kg劑量組孕鼠給藥前期體重降低、給藥期間攝食量下降，I同時(shí)胎仔體重下降、雄性胎仔胎盤平均重量升高、頸肋變異發(fā)生率升高。兔胚胎胎仔毒性試驗(yàn)中，兔于妊娠第7天至第17天經(jīng)口給予羅沙司他15、35、100 mg/kg/天，35、 100 mgkg劑量時(shí)流產(chǎn)率升高，胎仔未見明顯異常。 大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天經(jīng)口給予羅沙司他5、10、20 mgkg/天，20mg/kg 劑量引起母體(F0代)哺乳期攝食量和體重降低、紅細(xì)胞壓積明顯升高、脾臟重量和系數(shù)升高; 10 mg/kg及以上劑量時(shí)F1代幼仔出現(xiàn)劑量依賴性死亡率升高，并見明顯異常臨床體征，20mg/kg 因死亡率高而終止了FI代的離乳后評(píng)價(jià)，s mg/kg及以上劑量時(shí)FI代幼仔攝食量和體重增重降低、反射發(fā)育延遲(翻正反射、聽覺驚愕反射)、性成熟延遲、被動(dòng)避險(xiǎn)能力降低、舉九重量和系數(shù)升高、脾臟重量和系數(shù)降低，10mg/kg 劑量時(shí)F1代妊娠期體重和攝食量降低: 5、10 mg/kg劑量時(shí)F2代部分胎仔可見外觀異常，該發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)性尚不明確。羅沙司他可以通過(guò)胎盤屏障，并可經(jīng)乳汁排出，乳汁中濃度明顯高于同期母體血藥濃度。 致癌性 小鼠經(jīng)口給予羅沙司他15、30、60 mg/kg,大鼠經(jīng)口給予羅沙司他2.5、s、10 mg/kg，每周給藥三次，連續(xù)2年，未見致癌性。

羅沙司他藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)來(lái)自在中國(guó)健康受試者中進(jìn)行的一項(xiàng)單劑量遞增研究和一項(xiàng)多劑量遞增研究(劑量范圍40-200mg)、一項(xiàng)中國(guó)II期研究(血透患者)中的藥代動(dòng)力學(xué)亞組研究、2項(xiàng)中國(guó)II期研究(分別為非透析CKD患者和腹透CKD患者)中的藥代動(dòng)力學(xué)亞組研究、一項(xiàng)中國(guó)生物等效性研究和一項(xiàng)在新加坡華人受試者中進(jìn)行的生物等效性研究。其他關(guān)于劑量遞增、藥物相互作用、人體物料平衡、飲食影響、生物等效性和體外藥代動(dòng)力學(xué)等數(shù)據(jù)來(lái)自于在美國(guó)、歐洲和日本進(jìn)行的多項(xiàng)研究。 吸收 羅沙司他口服給藥后被快速吸收，空腹時(shí)中位血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為2小時(shí)。治療劑量范圍內(nèi)，羅沙司他暴露量(Cmx和AUC)會(huì)隨劑量增加而相應(yīng)增加。健康受試者中平均消除半衰期約為8-11小時(shí)，CKD非透析患者中約為12小時(shí)，透析患者中約為10-12小時(shí)。在推薦劑量每周3次給藥情況下，未見明顯藥物蓄積。 攝入高熱量、高脂肪包括乳制品的早餐后，羅沙司他AUC未出現(xiàn)變化，Cmax降低25％。羅沙司他可與或不與食物同服。 分布 羅沙司他與人血漿蛋白高度結(jié)合(> 98％)，主要與白蛋白結(jié)合。血液透析或腹膜透析對(duì)羅沙司他無(wú)明顯消除作用。 代謝 羅沙司他在體內(nèi)主要通過(guò)UGT1A9和CYP2C8被廣泛代謝，代謝產(chǎn)物主要有羅沙司他-O-葡糖苷酸和羥化-羅沙司他。 體外CYP450代謝酶表型確定研究對(duì)一系列常見的CYP酶(CYP1A1、1A2、2A6、1B1、 2B6、 2C8、 2C9、 2C19、 2D6、2E1、3A4和3A5)進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明，在人類肝臟中，CYP2C8是負(fù)貴將羅沙司他轉(zhuǎn)化為羥化羅沙司他的主要CYP酶。 體外UGT代謝酶表型確定研究對(duì)一系列常見的UGT酶(UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、 2B4、 2B7、2B10、2B15和2B17)進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明，在人類肝臟中，UGT1A9是將 羅沙司他葡萄糖苷酸化的主要酶。體外研究還表明在人肝及腎微粒體中可檢測(cè)到羅沙司他的O葡萄糖苷酸活性。盡管在體外研究提示rUGT1A7和rUGT1A8在羅沙司他代謝中起作用，但考慮到兩者通常位于肝外，且對(duì)人肝微粒體進(jìn)行的關(guān)聯(lián)分析未能驗(yàn)證兩者的作用，因而認(rèn)為兩者可能對(duì)羅沙司他在腎臟的葡萄糖苷酸化發(fā)揮作用。 消除 給健康受試者服用放射性標(biāo)記的羅沙司他，平均放射性回收率約為96％(50％來(lái)自糞便，46％來(lái)自尿液) h血漿中的放射性(≥83％)大部分來(lái)自于原型羅沙司他，血漿中未發(fā)現(xiàn)主要代謝物。 特殊人群 老年人:與年輕受試者(18-45歲)相比，羅沙司他在老年受試者(≥65 歲)體內(nèi)的Cma和AUCint分別升高了15％和23％，這種差異不具有臨床意義。在中國(guó)的II期臨床試驗(yàn)中，65歲以上受試者的平均Hb相對(duì)基線的改變、不良事件和羅沙司他平均劑量均與65歲以下受試者相似。 肝功能損害患者:與健康受試者相比，中度肝功能損害受試者的羅視網(wǎng)他OGyCm降低了16％，而AUCmt升高了23％，這種差異不具有臨床意義。 一項(xiàng)在健康受試者中開展的全面QT間期研究中，羅沙司他以2.75mg/kg和5.0mg/kg (最高達(dá)510mg)的劑量給藥，結(jié)果顯示心率校正后QT間期未延長(zhǎng)。