蘇遠(yuǎn)（曲氟尿苷替匹嘧啶片） 15mg*10片*2袋

推薦劑量和服用方法 成人的推薦起始劑量約為 35 mg/m2/次，早晚餐后 1小時(shí)內(nèi)口服，每日兩次，于每一個(gè)療程的第 1-5天和第 8-12天口服， 28天為一個(gè)療程。應(yīng)持續(xù)服用直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。根據(jù)體表面積（BSA）計(jì)算劑量（見(jiàn)表 1）。最高劑量為 80 mg/次。如果漏服，不得補(bǔ)服漏服的劑量。 劑量調(diào)整 根據(jù)患者的安全性和耐受性調(diào)整劑量。 最多允許 3次減量至最低劑量為20 mg/m2/次，每日兩次。在減量后不得增加劑量。如果出現(xiàn)血液學(xué)和 /或非血液學(xué)毒性，應(yīng)根據(jù)表 2、表 3和表 4的暫停、恢復(fù)和減量標(biāo)準(zhǔn)采取相應(yīng)措施。 特殊患者人群 肝功能異常?輕度肝功能異常 對(duì)于輕度肝功能異?；颊卟唤ㄗh調(diào)整起始劑量（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 中度或重度肝功能異常盡管基于非常有限的數(shù)據(jù)，因?yàn)榛€(xiàn)中度肝功能異常患者中的 3級(jí)或 4級(jí)高膽紅素血癥的發(fā)生率較高，對(duì)于基線(xiàn)中度或重度肝功能異常（美國(guó)國(guó)家癌癥研究所 [NCI]標(biāo)準(zhǔn)C和 D組，總膽紅素＞ 1.5×ULN）的患者不建議使用本品（見(jiàn)[注意事項(xiàng)] 和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 腎功能異常 輕度腎功能異常（ CLcr 60-89 mL/min）或中度腎功能異常（ CLcr 30-59 mL/min）對(duì)于輕度或中度腎功能異常患者不建議調(diào)整起始劑量（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 重度腎功能異常（ CLcr ＜ 30 mL/min）或終末期腎病 對(duì)于重度腎功能異常或終末期腎病患者不建議使用本品，因?yàn)樯袩o(wú)針對(duì)這些患者的數(shù)據(jù)（見(jiàn) [注意事項(xiàng)]）。 兒童患者 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌兒童患者使用本品的安全性和有效性尚未確立。 老年患者 對(duì)于年齡≥ 65歲的患者，無(wú)需調(diào)整起始劑量。對(duì)于年齡＞ 75歲患者的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限。

1． 臨床研究中的不良反應(yīng) 本說(shuō)明書(shū)描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由本品引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個(gè)臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)安全性（RECOURSE） RECOURSE研究是一項(xiàng)在有既往治療史的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行的隨機(jī)（ 2:1）、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，該研究中 533名患者（中位年齡為 63歲；61％為男性患者； 57％為白人， 35％為亞洲人， 1％為黑人）接受了本品單藥治療，起始劑量為 35 mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一個(gè)療程的第 1-5天和第 8-12天口服，28天為一個(gè)療程。本品的平均治療時(shí)間為 12.7周。接受本品治療的患者中最常見(jiàn)（所有級(jí)別的發(fā)生率≥ 10％）且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常為貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、乏力 /疲乏、惡心、血小板減少癥、食欲下降、腹瀉、嘔吐、腹痛和發(fā)熱。在 RECOURSE研究中， 3.6％的患者因不良事件而停用本品， 13.7％的患者需要減量。導(dǎo)致減量的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、疲乏和腹瀉。 在RECOURSE研究中，接受本品治療的患者中的感染發(fā)生率（27％）高于與安慰劑組（ 15％）。在接受本品治療的患者中發(fā)生率高于安慰劑組的最常見(jiàn)的感染為鼻咽炎（ 4％對(duì)比2％）和尿路感染（ 4％對(duì)比2％）。在RECOURSE研究中，接受本品治療的患者中的肺栓塞發(fā)生率（2％）高于安慰劑組（0％）。 亞洲Ⅲ期臨床試驗(yàn)安全性（TERRA） 在中國(guó)、韓國(guó)和泰國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究（TERRA）中，評(píng)估了本品的安全性。共有 406例患者隨機(jī)（ 2:1）至兩個(gè)治療組。共 271例患者（中位年齡為 58歲；所有患者都是亞裔人 /東方人，中國(guó)、韓國(guó)和泰國(guó)的患者比例為 75.3％, 20.3％, 4.4％）接受了本品治療。起始劑量為 35 mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一療程的第 1-5天和第8-12天口服，28天為一療程。本品的平均治療時(shí)間為14.9周。接受本品治療的患者中最常見(jiàn)（所有級(jí)別的發(fā)生率≥ 10％）且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常為貧血、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、惡心、血小板減少癥、食欲下降、疲乏、嘔吐、腹瀉和血膽紅素升高。在 TERRA研究中， 10％的患者因不良事件而停用本品。 2． 上市后使用經(jīng)驗(yàn) 首次上市后累計(jì)收到35例（35件）間質(zhì)性肺疾病的報(bào)告，估計(jì)發(fā)生率為34/100,000。

骨髓抑制 本品治療導(dǎo)致骨髓抑制的發(fā)生率增加，包括貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。為了監(jiān)測(cè)毒性反應(yīng)必須在開(kāi)始本品治療之前以及根據(jù)需要檢測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，至少在每一個(gè)療程開(kāi)始之前檢測(cè)。如果中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜1.5 × 109/L、或血小板計(jì)數(shù)＜75 × 109/L、或有既往治療未消退的3或4級(jí)非血液學(xué)臨床相關(guān)毒性，則不應(yīng)開(kāi)始本品治療。接受本品治療的患者中有嚴(yán)重感染的報(bào)告。鑒于大多數(shù)為與骨髓抑制相關(guān)的報(bào)告，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的病情，并應(yīng)按臨床指征采取適當(dāng)處理措施，如采取給予抗菌藥物或粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的治療。在 RECOURSE研究中，本品組中的 9.4％患者接受了G-CSF的治療。 胃腸道毒性 本品導(dǎo)致惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道毒性的發(fā)生率增加。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)具有惡心、嘔吐、腹瀉和其他胃腸道毒性癥狀的患者，并且應(yīng)按臨床指征采取止吐、止瀉和其他措施（例如補(bǔ)充液體和電解質(zhì)）。根據(jù)需要應(yīng)調(diào)整劑量，例如延遲給藥和 /或減量（見(jiàn)[用法用量]）。 腎功能異常 不建議重度腎功能異?；蚪K末期腎病患者（肌酐清除率 [CLcr] ＜30 mL/min或需要透析）使用本品，因?yàn)樯袩o(wú)這些患者使用本品的數(shù)據(jù)。與腎功能正常（ CLcr ≥90 mL/min）或輕度腎功能異常（ CLcr 6089 mL/min）的患者相比，中度腎功能異常（ CLcr 30-59 mL/min）患者中發(fā)生≥ 3級(jí)不良事件（ AE）、嚴(yán)重不良事件、延遲給藥和減量的發(fā)生率更高（差異至少為 5％）。此外，與腎功能正?；蜉p度腎功能異常的患者相比，中度腎功能異常患者中的曲氟尿苷和鹽酸替匹嘧啶的暴露量較高。應(yīng)增加對(duì)中度腎功能異?；颊叩难簩W(xué)毒性的監(jiān)測(cè)頻率。 肝功能異常 盡管基于非常有限的數(shù)據(jù)，因?yàn)榛€(xiàn)中度肝功能異常患者中的 3級(jí)或4級(jí)高膽紅素血癥的發(fā)生率較高，對(duì)于基線(xiàn)中度或重度肝功能異常（美國(guó)國(guó)家癌癥研究所 [NCI]標(biāo)準(zhǔn)C和D組，總膽紅素＞ 1.5×ULN）的患者不建議使用本品（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 蛋白尿 開(kāi)始本品治療之前和治療期間建議采用試紙尿液分析監(jiān)測(cè)蛋白尿。乳糖不耐受本品含乳糖。伴有罕見(jiàn)的半乳糖不耐受性遺傳性疾病、 Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不得使用本品。 對(duì)駕駛車(chē)輛和操作機(jī)器能力的影響本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響很小。本品治療期間可能會(huì)出現(xiàn)疲乏、頭暈或不適。

妊娠 尚無(wú)孕婦使用本品的數(shù)據(jù)。根據(jù)其作用機(jī)制，懷孕期間服用曲氟尿苷，可能導(dǎo)致胎兒的先天性畸形。動(dòng)物研究中顯示本品具有生殖毒性（見(jiàn)[藥理毒理]）。 哺乳 尚不清楚本品或其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人乳汁排泄。動(dòng)物研究表明，曲氟尿苷、鹽酸替匹嘧啶和 /或其代謝產(chǎn)物經(jīng)乳汁排泄（見(jiàn)[藥理毒理]）。無(wú)法排除本品對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)，本品治療期間以及末次給藥之后一天必須停止哺乳。 避孕 根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，孕婦服用曲氟尿苷，可能導(dǎo)致對(duì)胎兒的傷害。育齡婦女在本品治療期間和治療后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免懷孕。因此，有生育能力的婦女在此期間應(yīng)采取高度有效的避孕措施。目前尚不清楚本品是否降低激素類(lèi)避孕藥的作用，因此使用激素類(lèi)避孕藥的婦女應(yīng)添加屏障避孕方法。有生育能力伴侶的男性應(yīng)在治療期間和治療后6個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。 生育能力 尚無(wú)本品影響人類(lèi)生育能力的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究結(jié)果表明，不會(huì)對(duì)雄性和雌性動(dòng)物的生育能力產(chǎn)生影響（見(jiàn)[藥理毒理]）。

藥理作用
曲氟尿苷替匹嘧啶包括曲氟尿苷(胸腺嘧啶核苷酸類(lèi)似物)和替匹嘧啶(胸苷磷酸化酶抑制劑)，二者摩爾比為1:0.5 (重量比為1:0. 471)。替匹嘧啶通過(guò)抑制參與曲氟尿苷代謝的胸苷磷酸化酶而增加曲氟尿苷的暴露。
曲氟尿苷被攝取進(jìn)入癌細(xì)胞，可摻入DNA,干擾DNA合成和抑制細(xì)胞增殖。曲氟尿苷/替匹嘧啶在KRAS野生型和突變型的人結(jié)腸直腸癌異種移植瘤小鼠模型上顯示出抗腫瘤活性。
毒理研究
遺傳毒性:曲氟尿苷/替匹嘧啶Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)的結(jié)果均為陽(yáng)性。
生殖毒性:
動(dòng)物試驗(yàn)顯示，曲氟尿苷/替匹嘧啶對(duì)雄性大鼠生育力未見(jiàn)影響，雌性大鼠可見(jiàn)劑量相關(guān)的黃體數(shù)和著床數(shù)增加，但對(duì)雌性大鼠生育能力未見(jiàn)影響。
雌性大鼠于器官形成期每天1次經(jīng)口給予曲氟尿苷/替匹嘧啶15、50、150mg/kg (以曲氟尿苷計(jì))，曲氟尿苷≥50mg/kg (約為臨床劑量(35mg/m， 每日2次)時(shí)暴露量的0.33倍)引起胎仔體重降低，曲氟尿背150mg/kg (約為臨床劑量(35mg/m， 每日2次)時(shí)暴露量的0.92倍)引起胚胎致死和結(jié)構(gòu)異常(扭曲尾、腭裂、缺指/趾、全身水腫、大血管變化和骨骼異常)。
哺乳期大鼠給予\"C標(biāo)記的曲氟尿苷和\"°C標(biāo)記的替匹嘧啶，乳汁中可檢測(cè)到放射性。乳汁中來(lái)源于曲氟尿苷的放射性在藥后1小時(shí)的暴露水平約為母體血漿的50％，藥后12小時(shí)，可達(dá)到母體血漿水平，乳汁中來(lái)源于替匹嘧啶的放射性在藥后2小時(shí)的暴露水平高于血漿水平，至少維持到藥后12小時(shí)。
致癌性:尚未進(jìn)行曲氟尿苷/替匹嘧啶的致癌性研究。
其他毒性:曲氟尿苷≥50mg/kg (約為臨床劑量(35mg/m，每日2次)時(shí)暴露量的0.33倍)引起大鼠牙齒毒性，包括白化、破損和咬合不正( 成釉細(xì)胞、乳頭層細(xì)胞和成牙質(zhì)細(xì)胞的退化和紊亂)。

當(dāng)劑量范圍是 15（0.43倍推薦劑量）-35 mg/m2時(shí)，每日 2次給藥后曲氟尿苷的全身暴露（濃度曲線(xiàn)下面積， AUC）的增加超過(guò)劑量增加比例。 穩(wěn)態(tài)時(shí)曲氟尿苷AUC0-12h的蓄積為3倍，峰濃度（ Cmax）的蓄積為2倍，而替匹嘧啶未觀察到蓄積。 本品以 35 mg/m2單次給藥后，與單用曲氟尿苷 35 mg/m2相比，曲氟尿苷的 AUC0-last均值增加37倍，Cmax增加 22倍，且變異性降低。 吸收 癌癥患者以35 mg/m2單次口服本品后，曲氟尿苷的血藥濃度達(dá)到峰值的平均時(shí)間（Tmax）約為2小時(shí)。 食物影響 與空腹患者相比，癌癥患者在給予高脂肪、高熱量餐的情況下，以 35 mg/m2單劑量口服本品，曲氟尿苷 Cmax，替匹嘧啶 Cmax和 AUC降低約 40％，但未改變曲氟尿苷 AUC。 分布 曲氟尿苷主要與人血清白蛋白結(jié)合。在體外，人血漿中曲氟尿苷與蛋白的結(jié)合率大于 96％，與藥物濃度及是否存在替匹嘧啶無(wú)關(guān)。替匹嘧啶的血漿蛋白結(jié)合率低于 8％。消除單劑量給予本品35 mg/m2，曲氟尿苷的平均消除半衰期（ t1/2）為 1.4小時(shí)，替匹嘧啶為 2.1小時(shí)。穩(wěn)態(tài)時(shí)曲氟尿苷平均消除半衰期為 2.1小時(shí)，替匹嘧啶為2.4小時(shí)。 代謝 曲氟尿苷和替匹嘧啶不被細(xì)胞色素 P450（CYP）酶代謝。曲氟尿苷主要是通過(guò)胸苷磷酸化酶代謝排除形成一個(gè)無(wú)活性代謝產(chǎn)物， 5-（三氟甲基）尿嘧啶（ FTY）。在血漿或尿中未檢測(cè)到其它主要代謝物。 排泄 單次口服含 [14C] -曲氟尿苷的本品（ 60 mg）后，放射性總累積排泄量是給藥劑量的60％。24小時(shí)內(nèi)大部分回收的放射性以FTY和曲氟尿苷葡糖苷酸異構(gòu)體經(jīng)尿液消除（劑量的 55％），并且二者經(jīng)糞便和呼出氣體的排泄均小于3％。尿液和糞便中回收的曲氟尿苷原型藥物低于給藥劑量的 3％。單次口服含 [14C] -鹽酸替匹嘧啶的本品（ 60 mg）后，回收的放射性為給予劑量的 77％，其中27％經(jīng)尿排泄和 50％經(jīng)糞便排泄。替匹嘧啶是主要成分，6-HMU是尿液和糞便中的主要代謝產(chǎn)物。 特殊人群 年齡，性別和種族根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡、性別或種族（白種人或亞裔）對(duì)曲氟尿苷或替匹嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)未產(chǎn)生有臨床意義的影響。一項(xiàng) 15例中國(guó)實(shí)體瘤患者中開(kāi)展的藥代動(dòng)力學(xué)研究（35 mg/m2）中，未發(fā)現(xiàn)曲氟尿苷的藥代動(dòng)力學(xué)特征存在種族差異。 腎功能異常 在 RECOURSE研究中，采用 Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率，與腎功能正常（CLcr ≥90 mL/min）的患者相比，輕度腎功能異常患者（CLcr = 60 - 89 mL/min）在穩(wěn)態(tài)時(shí)曲氟尿苷的AUC估計(jì)值高出 31％，中度腎功能異?；颊撸–Lcr = 30 - 59 mL/min）高出 43％。與腎功能正常的患者相比，輕度腎功能異?；颊叩奶嫫ム奏?AUC估計(jì)均值高出 34％，中度腎功能異?；颊吒叱?65％。尚未對(duì)嚴(yán)重腎功能異常（CLcr＜ 30 mL/min）或末期腎病患者的曲氟尿苷和替匹嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。 肝功能異常 在輕度肝功能異常（總膽紅素≤ ULN且AST＞ULN或總膽紅素＞1至≤ 1.5倍ULN且任何AST）、中度肝功能異常（總膽紅素＞ 1.5至 ≤3倍ULN且任何AST）和肝功能正常（總膽紅素和 AST ≤ULN）患者中，未觀察到曲氟尿苷和替匹嘧啶的平均暴露量出現(xiàn)具有臨床意義的差異。但 6例中度肝功能異?；颊咧杏?例出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)膽紅素水平升高，未在重度肝損功能異常者中對(duì)曲氟尿苷和替匹嘧啶的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。

15mg規(guī)格:
聚氯乙烯泡罩包裝，密封于聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合袋內(nèi)，內(nèi)置固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑，10片/板，1板/袋，1袋/盒、2袋/盒;
口服固體藥用 高密度聚乙烯瓶包裝，內(nèi)置固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑，20片/瓶， 1瓶/盒; 40片/瓶，1瓶/盒; 90片/瓶， 1瓶/盒。
20mg規(guī)格:
聚氯乙烯泡罩包裝，密封于聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合袋內(nèi)，內(nèi)置固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑，10片/板，1板/袋，1袋/盒、2袋/盒;
口服固體藥用高密度聚乙烯瓶包裝，內(nèi)置固體藥用紙袋裝硅膠干燥劑，20片/瓶，1瓶/盒; 40片/瓶，1瓶/盒; 90片/瓶， 1瓶/盒。