泰畢全（達比加群酯膠囊） 110mg*60粒

口服.應(yīng)用水整粒吞服.餐時或餐后服用均可。如果出現(xiàn)胃腸癥狀，建議防餐服用本品和/或服用質(zhì)子泵抑制劑，例如泮托拉哩。請勿打開膠囊。
預(yù)防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者(NAAF)的卒中和SEE (SPAF)
成人的推薦劑量為每日口服300mg.即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應(yīng)維持長期的治療。
治療息性深靜脈血栓形成(DVT) 和/或肺栓塞(PE) 以及預(yù)防相關(guān)死亡:
成人的推薦劑量為每日口服300 mg,即每次1粒150 mg的膠囊，每日兩次.應(yīng)在接受至少5天的腸外抗凝制治療后開始，
預(yù)防發(fā)性深靜味血栓形成(DVT) 和/或肺栓售(PE) 以及相關(guān)死亡
成人的推薦利量為每日口服30mg.即每次1檢150mg的膠囊。每日兩次...
治療息性深靜脈血栓形成(DVT)和/或腳檢喜(PE).預(yù)防相關(guān)死亡.預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT) 和/或肺社享(PE)及相關(guān)死死亡治療持續(xù)時間應(yīng)在仔細評估
治療獲益與出血風險后根據(jù)個體情況確定。甚于短暫性風險因素(例如最近手術(shù)、創(chuàng)傷、制動)應(yīng)進行短期治療(至少3個前，基于永久性風險資素或特發(fā)性DV或PE應(yīng)進行長期治療。
1. 存在出血風險的患者
下面列出了增加出血風險的因素: 如，年齡 ≥ 75 歲、中度腎功能損害酐清除率(CrCL)30~50 ml/min，或接受強效 P-糖蛋白(P-gp)抑制劑聯(lián)合治療(參見藥代動力學中的殊人群)，抗血小板藥物聯(lián)合治療或之前曾發(fā)生胃腸道出血(參見注意事項)等。對于存在上述一種或多種風險因素的患者，醫(yī)生可考慮將患者的每日劑量減少為 220 mg，即每次 1 粒 110 mg 的膠囊，每日兩次。
2. 腎功能損害患者
在開始本品治療前，應(yīng)通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者(即 CrCL<30 ml/min。尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功能損害患者(CrCL<30 ml/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療(參見禁忌)。
輕、中度腎功能損害患者無需調(diào)整劑量，對于中度腎功能損害患者（肌酐清除率為 30~50 ml/min），應(yīng)當毎年至少進行次腎功能評估。在治療過程中，當存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥)，應(yīng)當對腎功能進行評估達比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗有限。
3. 老年患者
80 歲及以上年齡的患者治療劑量為每日 220 mg，即每次 1 粒 110 mg 的膠囊，每日兩次。
在老年人中開展的藥代動力學研究顯示，年齡相關(guān)的腎功能下降的患者中，藥物暴露會增加。
因為腎功能損傷在老年患者(>75 歲)中很常見，在開始本品治療前應(yīng)通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者(即 CrCL<30 ml/min。參見腎功能損害患者的用法用量。
4. 與其他藥物的轉(zhuǎn)換治療
從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療
從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在本品末次給藥 12 小時之后進行。
從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療
應(yīng)在下一次治療時間前 2 小時內(nèi)服用本品，如果患者正在接受維持治療(如靜脈給予普通肝素)，則應(yīng)在停藥時服用本品。
從維生素 K 拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療
應(yīng)停用維生素 K 拮抗劑。當 INR 凝血酶原國際標準化比值<2.0 時，可馬上給予本品治療。
從本品轉(zhuǎn)換為維生素 K 拮抗劑治療
應(yīng)當根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時開始維生素 K 拮抗劑(VKA）治療；
當 CrCL ≥ 50 ml/min 時，在達比加群酯停藥前 3 天開始給予 VKA 治療；
當 30 ml/min ＜CrCL＜50 ml/min 時，在達比加群酯停藥前 2 天給予 VKA 治療。
5. 其他
心臟復(fù)律: 心臟復(fù)律過程中，可維持本品治療。
遺漏服藥：若距下次用藥時間大于 6 小時，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足 6 小時，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。

已知對活性成分或本品任一輔料過敏者。
重度腎功能損害(CrCl<30 ml/min)患者(參見用法用量)
臨床上顯著的活動性出血。
有大出血顯著風險的病變或狀況，如當前或近期消化道潰瘍，高岀血風險的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術(shù)，近期顱內(nèi)岀血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。
聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，如普通肝素(UFH），低分子肝素(依諾肝素、達肝素等)，肝素衍生物(磺達肝癸鈉等)，口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等)，除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至本品或反之(參見用法用量)，以及 UFH 用于維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量(參見藥物相互作用)的這些情況下。
有預(yù)期會影響存活時間的肝功能損害或肝病。
聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和決奈達隆(參見藥物相互作用)。
需要抗凝治療的人工心臟瓣膜(參見[注意事項])。

肝功能損害
房顫相關(guān)性卒中和 SEE 預(yù)防的臨床試驗中排除了肝酶増高 > 2ULN（正常值上限)的患者。對這一患者亞組無治療經(jīng)驗, 所以不推薦該人群使用本品。
出血風險
與其他所有抗凝藥物樣, 出血風險増高時, 應(yīng)謹慎使用達比加群酯。在接受達比加群酯治療的過程中，任何部位都可能發(fā)生岀血。如果岀現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細胞壓積或血壓的下降，應(yīng)注意尋找出血部位。
以下因素與達比加群血藥濃度增高有關(guān)腎功能下降(CrCL30~50 ml/min)、年齡 ≥ 75 歲、低體重<50 kg 或聯(lián)合使用強效 P-gp 抑制劑如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米)(參見[用法用量]/[藥物相互作用]和[藥代動力學])。
聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛會使達比加群的暴露量增加，并且可能表現(xiàn)出藥效學相互作用，結(jié)果導(dǎo)致出血風險增加(參見[藥物相互作用])。
在一項預(yù)防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和 SEE 研究中，達比加群與胃腸道(大出血發(fā)生率較高相關(guān)，達比加群酯 150 mg 每日兩次給藥后，大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計學意義的增加，這種風險增加出現(xiàn)于老年患者( ≥ 75 歲)中。使用乙酰水楊酸(ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎藥(NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI）或組胺 2(H2)-阻滯劑療的胃食管反流會増加胃腸道出血的風險。在這些房顫患者中，應(yīng)考慮達比加群酯的劑量為每日 220 mg，即服用 1 粒 110 mg 膠囊，每日兩次(參見[用法用量])。可考慮使用 PPI 預(yù)防 GI 出血。
聯(lián)合應(yīng)用選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或選擇性 5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的患者，出血風險可能增加參見[藥物相互作用])。
建議在整個治療期間內(nèi)進行密切臨床監(jiān)測（監(jiān)測出血或貧血的體征），尤其是當存在合并危險因素時（參見[藥理毒理]）。
表 3 周總結(jié)了可能增加出血風險的因素，請同時[禁忌]中的禁忌癥。
表 3 可能增加出血風險的因素
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當存在顯著增大出血風險的病變、狀況、操作和/或藥物治療（例如 NSAIDs，抗血小板藥物，SSRIs 和 SNRIs，參見[藥物相互作用]）時，需謹慎地進行風險獲益評估。本品僅用于獲益大于出血風險時。
本品不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測。但是，達比加群相關(guān)抗凝作用檢測可能有助于避免在其他危險因素存在時達比加群的過高暴露。服用本品的患者的 INR 檢測是不可靠的，可能會有 INR 升高的假陽性報告。所以不應(yīng)進行 INR 檢測。稀釋凝血酶時間(dTT)，蛇靜脈酶凝結(jié)時間( ECT)和活化部分凝血活酶時間(aPTT)可能提供有效的信息，但這些檢查未標準化，解釋結(jié)果時應(yīng)謹慎（參見[藥理毒理])。
表 4 顯示了可能提示出血風險增高的抗凝檢測指標的下限。
表 4 可能提示出血風險增高的抗凝檢測指標的下限
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（參見[藥理毒理]）
發(fā)生急性腎功能衰竭的患者應(yīng)停用本品（參見[禁忌]）。
體重 ＜ 50 Kg 的患者中數(shù)據(jù)有限（參見[藥代動力學]）。
如發(fā)生嚴重出血，應(yīng)停止治療，并調(diào)查出血來源（參見[藥物過量]）。可能導(dǎo)致出血風險增加的藥物不應(yīng)與本品聯(lián)合給予，或應(yīng)謹慎給予（參見[藥物相互作用]）。
急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用
急性缺血性卒中的治療時，如果患者的 dTT、ECT 或 aPTT 未超過當?shù)貐⒖贾档恼Ｉ舷?，可考慮使用溶栓藥物。
與 P-gp 誘導(dǎo)物的相互作用
預(yù)計本品與 P-gp 誘導(dǎo)物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯(lián)合使用會降低達比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用（參見[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。
手術(shù)和操作
手術(shù)或有創(chuàng)操作會增加使用達比加群酯患者的出血風險。因此，接受外科手術(shù)時可能需暫時停用達比加群酯。
當因為操作而暫時停用本品治療時，應(yīng)謹慎，并進行抗凝監(jiān)測。腎功能不全患者的達比加群清除可能需要花費較長時間（參見[藥代動力學]）。在任何操作之前必須考慮到這一點。在這類情況下，凝血檢查（參見[注意事項]和[藥理毒理]）可能有助于測定止血功能是否仍然受損。
手術(shù)前
表 5 總結(jié)了有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標準。
表 5 有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標準
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如需進行緊急操作，應(yīng)暫時停用達比加群酯。在可能的情況下應(yīng)延遲手術(shù)/操作至末次給藥后至少 12 小時。如果不能推遲手術(shù)，可能會存在出血風險增加。應(yīng)就出血風險與操作的緊迫性進行權(quán)衡（心臟復(fù)律請參見用法用量）。
椎管內(nèi)麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺
椎管內(nèi)麻醉等操作可能需要徹底止血。
外傷或反復(fù)穿刺以及硬膜外導(dǎo)管使用時間延長可能增加椎管或硬膜外血腫的發(fā)生風險。在拔除導(dǎo)管后，應(yīng)至少間隔 2 小時方可給予首劑達比加群酯。需要密切監(jiān)測這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。
出血風險增加的手術(shù)后患者
有出血風險的患者或有過量暴露風險的患者，尤其是中度腎功能不全的患者(CrCL30～50 ml/min)，治療時應(yīng)謹慎（參見[注意事項]和[藥理毒理]）。應(yīng)在完全止血后重新開始治療。
高手術(shù)死亡風險和存在血栓栓塞事件的內(nèi)在危險因素的患者
這些患者使用達比加群的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限，因此，他們在使用本品時應(yīng)謹慎。
心肌梗死
在 III 期研究 RE-LY（參見臨床試驗）中，達比加群酯 110 mg 每日兩次、達比加群酯 150 mg 每日兩次和華法林，心肌梗死(MI)的總體年化事件率分別為 0.82％、0.81％ 和 0.64％。在以下亞組中：既往曾有心肌梗死的患者、年齡 ≥ 65 歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、左心室射血分數(shù) ＜ 40％ 的患者和中度腎功能不全的患者，MI 的風險較高（與治療藥物無關(guān)）；各組間無差異。此外，聯(lián)合服用 ASA 氯吡格雷或僅氯吡格雷的患者，也觀察到了較高的心肌梗死風險。
人工心臟瓣膜患者的血栓栓塞和出血事件
采用機械人工心臟瓣膜的患者禁用本品（參見禁忌）。在 RE-ALIGN 試驗中對采用雙葉式機械人工心臟瓣膜患者使用本品的安全性和有效性進行了評價。采用雙葉式機械人工心臟瓣膜（最近植入或入組前植入超過 3 個月）的患者被隨機分配到經(jīng)劑量調(diào)整的華法林組或達比加群酯 150、220 或 300 毫克每日兩次組。由于達比加群酯組比華法林組發(fā)生了更多的血栓栓塞事件（瓣膜血栓、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死）和更多的大出血事件（主要觀察到為由于血流動力學不穩(wěn)定而需要干預(yù)的術(shù)后心包滲出），RE-ALIGN 試驗提前中止。在雙葉式機械瓣膜植入術(shù)后三天內(nèi)使用達比加群酯的患者和入組前瓣膜植入超過三個月的患者都觀察到了出血和血栓栓塞事件。因此，采用機械人工心臟瓣膜的患者禁用本品（參見禁忌）。
尚未對有其它瓣膜性心臟?。òù嬖诘纳镄呐K瓣膜）的房顫患者使用達比加群酯預(yù)防血栓事件進行研究，因此在這些患者中不推薦使用本品。
著色劑
本品硬膠囊包含著色劑日落黃(E110)，可能引起過敏反應(yīng)。
對駕駛和操作機器能力的影響
對駕駛和操作機器能力的影響尚未進行研究。

妊娠
尚無關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分數(shù)據(jù)。
動物研究已表明有生殖毒性（參見[藥理毒理]中的毒理研究）。是否存在對人類的潛在風險未知。
在接受達比加群酯治療的育齡女性應(yīng)避免妊娠。除非確實必需，否則妊娠女性不應(yīng)接受本品治療。
哺乳
尚無達比加群對哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù)。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。
生殖
尚無人體試驗數(shù)據(jù)。
在動物研究中，對雌性動物生育力的影響表現(xiàn)為 70 mg/kg（比患者血漿暴露水平高 5 倍的水平）時著床數(shù)下降和著床前損失增加。未觀察到對雌性動物生育力有其他影響。對雄性動物生育力沒有影響。在對母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高 5～10 倍的水平），觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中，在對母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高 4 倍的水平），觀察到胎仔死亡率增加。

口服給/藥后，達比加群`酯迅速且完全轉(zhuǎn)化為達比加群，后者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達比加群酯通過酯酶催化水解形成有效^成分達比加群是主要代謝反應(yīng)。
本品口服給藥后達比加群的絕對生物利用度約為 6.5％。健康志愿者口服本品后，達比加群在血漿中的藥代動力學特點表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高，給藥后 0.5 至 2.0 小時達到峰濃度（Cmax）。
吸收
有研究評估了達比加群酯的術(shù)后吸收情況，結(jié)果顯示，與健康志愿者相比，手術(shù)后 1 至 3 小時的吸收速度相對較慢，血漿濃度一時間曲線平緩，且無明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。
在手術(shù)后階段，由于與口服藥物制劑無關(guān)的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術(shù)效應(yīng)等影響因素，導(dǎo)致服藥后 6 小時達到血漿峰濃度。進一步研究結(jié)果顯示，吸收減緩和延遲通常僅出現(xiàn)在手術(shù)當天。在此之后，達比加群吸收迅速，在給藥后 2 小時血漿濃度達到峰值水平。
進食不會影響達比加群酯的生物利用度，但會使血藥濃度達峰時間延后 2 小時。
與參比膠囊劑型相比，在去除羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊外殼直接服用其中的顆粒時的口服生物利用度可能會出現(xiàn)最高達 75％ 的增加。
因此，在臨床使用過程中應(yīng)始終注意保持 HPMC 膠囊的完整性以避免無意導(dǎo)致達比加群酯生物利用度的增高。所以應(yīng)告知患者不可打開膠囊而單獨服用其中的顆粒（例如，分散在食物或置于飲料中服用）。
分布
曾觀察到達比加群非濃度依賴性的較低的(34～35％)人血漿蛋白結(jié)合率。達比加群的分布容積為 60～70L，后者超過了人體體液總量，提示達比加群具有中度的組織分布特性。
Cmax和血藥濃度時間曲線下面積呈劑量依賴性。達比加群血漿濃度呈雙冪下降，平均終末半衰期在健康老年人中約為 11 小時。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為 12 至 14 小時。半衰期不依賴于給藥劑量。但如以下表 11 所示，半衰期在腎功能不全時會出現(xiàn)延長。
代謝和消除
在健康男性的試驗中評估了單劑靜脈給予放射性標記達比加群后其代謝和排泄情況。靜脈給藥后，達比加群相關(guān)的放射性主要經(jīng)由尿液排泄(85％)。糞便排泄占給藥劑量的。
對雌性動物生育力的影響表現(xiàn)為 70 mg/kg（相當于患者血漿暴露水平的 5 倍）時著床數(shù)下降和著床前損失增加。在對母體產(chǎn)生毒性的劑量下（相當于患者血漿暴露水平的 5～10 倍），觀察到大鼠和家兔的胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后的研究中，在對母體產(chǎn)生毒性的劑量水平下（高于患者中觀察到的血槳暴露水平的 4 倍），觀察到胎仔死亡率增加。
在大鼠和小鼠中開展的終生毒理學研究中，在達比加群最大劑量達到 200 mg/kg 時，也未發(fā)現(xiàn)潛在致瘤性證據(jù)。
6％?？傮w放射性回收量在給藥后 168 小時達到給藥劑量的 88～94％。達比加群可經(jīng)由共軛反應(yīng)形成具有藥理學活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物。共有 1-0、2-0、3-0 和 4-0-乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構(gòu)體，血漿中每種成分占達比加群總量的比例低于 10％。僅可通過高敏分析方法測得存在微量的其他代謝產(chǎn)物。達比加群主要以原形經(jīng)由尿液清除，清除率為與腎小球濾過率相應(yīng)，約為 100 ml/min。
特殊人群
腎功能不全：
在一項 I 期臨床研究中，與不伴有腎功能不全的志愿者相比，在中度腎功能不全(CrCL：30～50 ml/min)的志愿者中口服本品后的達比加群暴露量(AUC)大約可增高 2.7 倍。
與不伴有腎功能不全者相比，在少數(shù)伴有重度腎功能不全(CrCL 10—30 ml/min)的志愿者中，達比加群暴露量(AUC)可增高約 6 倍，半衰期大約延長 2 倍（參見用法用量、禁忌和注意事項）。
表 11 在健康人和腎功能不全者中的總達比加群半衰期概況。
圖片描述
達比加群的透析清除己在 7 例終末期腎病(ESRD)且無房顫的患者中進行了研究。透析速度為 700 ml/min，時間為 4 小時，血流速度為 200 ml/min 或 350-390 ml/min，結(jié)果是達比加群濃度的 50％ 至 60％ 分別被清除。當血流速度升高至 300 ml/min 時，透析清除的藥物量與血流速度呈等比例。達比加群的抗凝活性隨著血漿濃度的下降而下降，而 PK/PD 關(guān)系未受操作影響。
RE-LY 研究中的中位 CrCL 為 68.4 ml/min。近一半(45.8％) RE-LY 患者的 CrCL 在 50～80 ml/min 之間。與無腎功能不全的患者(CrCL ≥ 80 ml/min)相比，中度腎功能不全的患者（CrCL 在 30-50 ml/min 之間）在給藥前和給藥后達比加群血藥濃度分別平均高 2.29 倍和 1.81 倍。
老年人：
Ⅰ期研究中，老年人的藥代動力學研究顯示，AUC 較年輕人增加 40％ 至 60％，Cmax 則增高超過 25％。
年齡對達比加群暴露量的影響在 RE-LY 研究中也得到了證實，該項研究顯示，與年齡介于 65 歲至 75 歲之間的受試者相比，年齡 ≥ 75 歲者的血藥濃度谷值增高約 31％，年齡 ＜ 65 歲者的血藥濃度谷值降低約 22％（參見用法用量和注意事項）。
肝功能不全：
與 12 例對照者相比，12 名伴有中度肝功能不全（Child PughB）患者的達比加群暴露量無改變（參見注意事項）。
體重：
與體重介于 50 至 100 kg 者相比，體重 ＞ 100 kg 的患者的達比加群血藥濃度谷值降低約 20％。大多數(shù)受試者(80.8％)體重介于 50 kg～100 kg 范圍內(nèi)，并未發(fā)現(xiàn)明顯差異（參見注意事項）。體重輕于 50 kg 的患者的相關(guān)數(shù)據(jù)有限。
性別：
在房顫患者中，女性的谷濃度和給藥后濃度平均高出 30ch。不需要進行劑量調(diào)整。
種族：
白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人之間在達比加群藥代動力學和藥效學方面未觀察到臨床上相關(guān)的種族差異。
藥代動力學相互作用
前體藥物達比加群酯是外流轉(zhuǎn)運體 P-gp 的底物，而達比加群則不是它的底物。因此，己對與 P-gp 轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑（胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、奎尼丁、決奈達隆和酮康唑）和誘導(dǎo)劑（利福平）的聯(lián)合用藥進行過研究（參見[注意事項]和[藥物相互作用]）。
體外相互作用研究未發(fā)現(xiàn)對細胞色素 P450 主要同功酶的任何抑制或誘導(dǎo)。這也通過健康志愿者的體內(nèi)研究得到了確認，未發(fā)現(xiàn)本品治療和以下活性物質(zhì)有相互作用：阿托伐他汀(CYP3A4)、地高辛（P-gp 轉(zhuǎn)運蛋白相互作用）和雙氯芬酸(CYP2C9)。