【米芙藥品名稱】 | 通用名稱:?麥考酚鈉腸溶片 英文名稱:?Mycophenolate Sodium Enteric-coated Tablets 商品名稱:?米芙
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【米芙成分】 | 本品活性成份為麥考酚酸。 化學(xué)名稱:(E)-6-(1,3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-羰基-5-異苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸 分子式:C17H19O6 分子量:319.32
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【米芙性狀】 | ? 本品為腸溶片。180mg片為淡灰綠色圓形薄膜衣片;360mg片為淡橙紅色橢圓形薄膜衣片。
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【米芙適應(yīng)癥】 | 本品適用于與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇合用,用于對接受同種異體腎移植成年患者急性排斥反應(yīng)的預(yù)防。
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【米芙規(guī)格】 | ? 180mg、360mg
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【米芙用法用量】 | 麥考酚鈉腸溶片推薦的起始劑量為每日兩次,每次720 mg(總劑量1440 mg/天)在進食前1小時或進食后2小時空腹服用 ;隨后可根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)及醫(yī)生的判斷進行劑量調(diào)整。 本品與嗎替麥考酚酯片劑或膠囊吸收的速度不同,沒有醫(yī)生指導(dǎo),兩者不可以互換。 基于口服麥考酚鈉和嗎替麥考酚酯后,體內(nèi)的有效治療成份都是麥考酚酸(MPA),在MPA的暴露水平相同,治療效果相當,或者上述聯(lián)合的情況下,方可替換。下表是麥考酚鈉和嗎替麥考酚酯換算參考(表1)。麥考酚鈉腸溶片1440 mg/天與嗎替麥考酚酯2.0 g/天治療等效。 表中的其他劑量僅MPA摩爾數(shù)或暴露量相同,由于沒有臨床等效性數(shù)據(jù)支持,僅供參考。 應(yīng)告誡患者不要碾碎、咀嚼或切割本品,應(yīng)整片吞服以保持片劑腸溶衣的完整性。 排斥反應(yīng)期間的治療 腎移植排斥不會引起MPA藥代動力學(xué)改變;無需減少劑量或中斷本品治療。 腎損傷患者 移植術(shù)后腎功能延遲恢復(fù)的患者,無須調(diào)整劑量。嚴重慢性腎衰患者(腎小球濾過率<25mL/min/1.73m2BSA)應(yīng)嚴密監(jiān)測游離MPA和總麥考酚酸葡萄糖醛酸苷(MPAG)濃度增加而引起的潛在不良反應(yīng)(見藥代動力學(xué):特殊人群)。 肝損傷患者 對患有肝器質(zhì)性疾病的腎移植患者,無需調(diào)整劑量。但是,尚不清楚是否需要對其他病因的肝病調(diào)整劑量(見藥代動力學(xué))。
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【米芙不良反應(yīng)】 | 以下不良反應(yīng)包括了2項臨床對照研究中的藥物不良反應(yīng)。研究評估了在423名初次用藥患者和322名腎移植維持患者(1:1隨機給藥)中使用麥考酚鈉和嗎替麥考酚酸酯的安全性 ;在兩組治療人群中存在相似的副作用發(fā)生率。 最常見(≥10%)的藥物不良反應(yīng)與麥考酚鈉、環(huán)孢素微乳劑和皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥有關(guān),包括白細胞減少癥和腹瀉。 惡性腫瘤 接受免疫抑制劑治療,包括接受麥考酚酸聯(lián)合用藥方案治療的患者,有增加發(fā)生淋巴瘤或其他惡性腫瘤的風(fēng)險,特別是皮膚癌(見注意事項)。在Myforitc臨床實驗中觀察到的惡性腫瘤整體發(fā)生率如下 :接受麥考酚鈉治療1年后,2名初次用藥患者(0.9%)和2名維持治療患者(1.3%)發(fā)生淋巴細胞增生癥或淋巴瘤 ;0.9%的初次用藥患者和1.8%的維持治療患者發(fā)生了非黑素瘤皮膚癌; 0.5%的初次用藥患者和0.6%的維持治療患者中發(fā)生了其他類型的惡性腫瘤。 機會感染 所有接受移植的患者都有增加機會感染的風(fēng)險;風(fēng)險隨免疫抑制劑的總使用量(參見注意事項)的增加而增加。在對腎移植患者進行的臨床對照研究中,接受麥考酚鈉和其他免疫抑制劑治療的新腎移植患者1年后最常見的機會感染是巨細胞病毒(CMV)感染、念珠菌感染和單純皰疹。在麥考酚鈉臨床研究中觀察到的CMV感染(血清學(xué)、病毒血癥或疾?。┛偘l(fā)生率在初次腎移植術(shù)后患者中為21.6%,在維持治療的腎移植患者中為1.9%。 老年患者 老年患者通常屬于免疫抑制相關(guān)的藥物不良反應(yīng)的高危人群。臨床研究中,老年患者接受包括麥考酚鈉在內(nèi)的免疫抑制劑聯(lián)合治療時,與年輕個體比較沒有顯示不良反應(yīng)增加的風(fēng)險。 其他藥物不良反應(yīng) 下表包括了在兩項隨機、雙盲、對照、多中心III期臨床研究中報告的可能與麥考酚鈉有關(guān)的藥物不良反應(yīng) :一項研究是在新腎移植患者中進行,另一項是維持治療的腎移植患者,其中麥考酚鈉聯(lián)合環(huán)孢素微乳劑和皮質(zhì)激素時的給藥劑量為1440 mg/天,持續(xù)12個月。與藥品注冊術(shù)語規(guī)范詞典(MedDRA)系統(tǒng)中的組織分類一致。 不良反應(yīng)根據(jù)下列標準分類: 非常常見? ? ? ? ? ? ? ? ≥10%(≥1/10) 常見? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?≥1%且<10%(≥1/100和<1/10) 不常見? ? ? ? ? ? ? ? ? ?≥0.1%且<1%(≥1/1000和<1/100) 罕見? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??≥0.01%且<0.1%(≥1/10000和<1/1000) 非常罕見? ? ? ? ? ? ? ?<0.01%(<1/10000) 注釋:腎移植患者用每日1440mg麥考酚鈉治療1年。在移植后早期患者和維持治療患者中觀察到相似的結(jié)果,盡管發(fā)生率在維持治療患者中較低。 上市后不良反應(yīng) 以下是本品上市后自發(fā)和文獻報告的藥物不良反應(yīng),因為這些不良反應(yīng)源自人群數(shù)量不確定的自發(fā)報告,不可能估算其發(fā)生頻次,因此歸類為未知。藥物不良反應(yīng)依據(jù)組織器官分類排列,在每一組織器官分類中,藥物不良反應(yīng)按嚴重程度排列。 皮膚及皮下組織:批準后臨床試驗及上市后監(jiān)測和自發(fā)報告確認皮疹為藥物不良反應(yīng)。 胃腸道:結(jié)腸炎,食管炎(包括巨細胞病毒引起的結(jié)腸炎和食管炎),巨細胞病毒胃炎.胰腺炎,腸穿孔,胃腸出血,胃潰瘍,十二指腸潰瘍,腸梗阻。 感染:嚴重的、有時會威脅生命的感染,包括腦脊髓膜炎,感染性心內(nèi)膜炎,結(jié)核和非典型性分枝桿菌感染。多瘤病毒感染相關(guān)腎病(PVAN),尤其是BK病毒感染導(dǎo)致的PVAN。有進行性多灶性腦白質(zhì)病地報道,該病有時是致命的。 血液系統(tǒng):粒性白細胞缺乏癥,嗜中性白血球減少癥,全血細胞減少癥。在服用嗎替麥考酚酯同時選擇其他免疫抑制聯(lián)合治療的患者中有發(fā)生單純紅細胞再生障礙性貧血的報告(見注意事項)。
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【米芙禁忌】 | 對麥考酚鈉、麥考酚酸和嗎替麥考酚酸酯,以及對本品所含任何賦形劑成份過敏者禁用。 本品禁用于孕婦,因其可能致突變和致畸。 本品禁用于未使用高效避孕方法的育齡期婦女。 本品禁用于哺乳期婦女。
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【米芙注意事項】 | 麥考酚鈉是次黃嘌呤單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑。因此在理論上應(yīng)當避免用于患有罕見的次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)遺傳缺陷的患者,如Lesch-Nyhan綜合征和Kelley-Seegmiller綜合征。 因為在妊娠期間使用可能會增加流產(chǎn),包括自然流產(chǎn)和先天性畸形的風(fēng)險,所以建議在確定妊娠測試結(jié)果為陰性后方可開始麥考酚鈉治療。在妊娠期使用以及對避孕的要求見孕婦及哺乳期婦女用藥。哺乳期不應(yīng)使用本品。 接受免疫抑制劑治療(包括與麥考酚鈉聯(lián)合用藥)的患者,有增加發(fā)生淋巴瘤或其他惡性腫瘤的風(fēng)險,特別是皮膚癌(見不良反應(yīng))。風(fēng)險表現(xiàn)為與免疫抑制的強度和持續(xù)時間有關(guān),而與某一特定藥物的使用無關(guān)。與對降低皮膚癌風(fēng)險的一般性建議一樣,暴露在陽光下和紫外光下應(yīng)該穿著保護衣和使用高防嗮指數(shù)的防曬霜。 免疫系統(tǒng)的過度抑制增加了感染的易感性,包括機會感染、致命性感染和敗血癥。致命性感染會出現(xiàn)在接受免疫抑制的患者中(見不良反應(yīng))。應(yīng)認真監(jiān)測接受麥考酚鈉治療的患者,必須指導(dǎo)病人一旦出現(xiàn)任何感染跡象、意外擦傷、流血或骨髓抑制現(xiàn)象要立即報告(見不良反應(yīng))。應(yīng)當根據(jù)醫(yī)生的判斷調(diào)整劑量。 在接受免疫抑制劑,包括麥考酚酸(MPA)衍生物,Myforitic和MMF治療的患者中,報告了乙肝(HBV)或丙肝(HCV)病毒再活化的病例,建議監(jiān)控感染了乙肝(HBV)或丙肝(HCV)病毒,并伴有活動性乙肝(HBV)或丙肝(HCV)臨床和實驗室體征的患者。 使用嗎替麥考酚酯(MMF)患者中已有進行性多灶性腦白質(zhì)病(PML)的病例報道,有時該疾病是致命的(見不良反應(yīng))。通常表現(xiàn)為輕偏癱,冷淡,意識模糊,認知障礙和共濟失調(diào)。報道的病例大多具有PML的危險因素,包括免疫抑制治療和免疫系統(tǒng)缺陷。嗎替麥考酚酯代謝產(chǎn)物即為本品的活性成分MPA,故本品可能也存在導(dǎo)致PML的潛在危險。醫(yī)生在對免疫抑制患者報告的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀鑒別診斷時需考慮PML的可能性,并請神經(jīng)??漆t(yī)師會診。 應(yīng)注意發(fā)生多瘤病毒相關(guān)腎病(PVAN)(可造成嚴重后果包括腎功能惡化和腎移植失敗,病人監(jiān)測可能會對檢查PVAN風(fēng)險的病人有幫助),尤其是BK病毒感染所致PVAN患者,在使用免疫抑制劑時發(fā)生腎功能惡化的鑒別診斷(見不良反應(yīng))。發(fā)生PML或PVAN的患者需減少免疫抑制劑總量,但降低免疫抑制劑用量可能會增加移植器官排斥反應(yīng)的風(fēng)險。 接受麥考酚鈉治療的患者需要注意可能出現(xiàn)的中性粒細胞減少癥,該病癥可能與服用的麥考酚酸、聯(lián)合給藥方案、病毒感染有關(guān)或者與以上誘因的綜合作用有關(guān)。服用麥考酚鈉的患者應(yīng)當在第一個月內(nèi)每周,第二、三個月內(nèi)每兩周進行完整的血細胞計數(shù)檢查,然后在第一年內(nèi)每月進行完整的血細胞計數(shù)檢查。如果發(fā)現(xiàn)中性粒細胞減少癥(中性粒細胞絕對計數(shù)<1.5×103/ml)惡化,則需要暫停或停用麥考酚鈉。 在服用嗎替麥考酚酯(MMF)同時選擇其他免疫抑制聯(lián)合治療的患者中,有發(fā)生單純紅細胞再生障礙性貧血(RPCA)的報告(見不良反應(yīng))。MPA是M M F的代謝產(chǎn)物即本品的活性成分和藥物的活性形式。MMF導(dǎo)致單純紅細胞再生障礙性貧血(RPCA)的機制并不清楚,是否與其他免疫抑制劑的使用和聯(lián)合免疫抑制方案有關(guān)也不清楚。在一些發(fā)生單純紅細胞再生障礙性貧血(RPCA)的病例中發(fā)現(xiàn)降低MMF使用劑量或者停用MMF可以逆轉(zhuǎn)RPCA的發(fā)展。然而在移植患者中,降低免疫抑制劑的劑量會增加移植排斥反應(yīng)的風(fēng)險。為了最大限度降低發(fā)生移植排斥反應(yīng)的風(fēng)險,只有在適當?shù)谋O(jiān)控下才可以改變本品的治療。 應(yīng)告誡患者,在接受麥考酚鈉治療期間疫苗的作用會減弱并且應(yīng)該避免使用減毒活疫苗(見藥物相互作用)。接種流感疫苗可能是有益的。處方醫(yī)師應(yīng)該參考本國的流感疫苗使用指南。 由于已經(jīng)證明麥考酚鈉的衍生物與消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生的增加有關(guān),包括罕見的胃腸潰瘍和出血穿孔,患有嚴重消化系統(tǒng)疾病的患者應(yīng)當謹慎使用麥考酚鈉。 麥考酚鈉在臨床研究中已經(jīng)與以下多種藥物聯(lián)合使用:抗胸腺細胞球蛋白、巴利昔單抗、環(huán)孢素微乳劑和皮質(zhì)激素。尚未研究麥考酚鈉與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用的有效性和安全性。 患者信息 *推薦在進食一小時前或兩小時后,空腹服用(見用法用量)。 *為保持緩釋片腸溶衣的完整性,應(yīng)告誡患者不要碾碎、咀嚼或切割本品,而要整片吞服。 *給予患者完整的用藥指導(dǎo),告訴他們有關(guān)和淋巴細胞增生癥及其他某些惡性腫瘤風(fēng)險增加的信息。 *告知患者在接受本品的治療過程中需要重復(fù)相關(guān)的實驗室檢查。 *告知育齡婦女在妊娠期內(nèi)使用麥考酚鈉腸溶片與前三個月流產(chǎn)和先天缺陷的風(fēng)險增加有關(guān),她們必須采取有效的避孕措施。 *與育齡期婦女患者討論懷孕計劃。 *除非采用絕育的方法.否則任何育齡期婦女必須在接受麥考酚鈉腸溶片治療開始前4周采取高效的(兩種方法)避孕措施,并且持續(xù)避孕直到停止治療后6周為止(見孕婦及哺乳期婦女用藥)。 *計劃懷孕的患者不得使用麥考酚鈉腸溶片,除非使用其他免疫抑制劑不能得到有效的治療。應(yīng)與患者討論本品和替代免疫抑制劑的風(fēng)險和收益。 實驗室檢查 在治療的第一個月每周應(yīng)進行全血計數(shù)檢查,在治療的第二個月和第三個月每月檢查兩次,然后在第一年內(nèi)每月檢查一次。如果發(fā)生中性粒細胞減少癥(ANC<1.3×103/μL),應(yīng)當終止本品的使用或者降低劑量,進行適當?shù)臋z查,并對病人實施相應(yīng)的治療。 對駕駛和操作機器的影響 至今沒有關(guān)于對駕駛和操作機器的影響的研究。作用機理、藥效學(xué)性質(zhì)和已有的不良反應(yīng)報道表明不太可能有影響。
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【米芙孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 致畸效應(yīng):妊娠分類D(FDA分類) 在妊娠期間使用麥考酚鈉,會使出現(xiàn)流產(chǎn)和先天性畸形的風(fēng)險增加。已經(jīng)報道了與嗎替麥考酚酸酯有關(guān)的先天性畸形,以及孕期使用嗎替麥考酚酯可增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險。嗎替麥考酚酸酯口服或靜脈給藥后轉(zhuǎn)化為麥考酚酸。因此麥考酚酸鈉腸溶片也應(yīng)當考慮與嗎替麥考酚酯的風(fēng)險。 本品禁止用于孕婦和未使用高效避孕方法的育齡期婦女。 具有生育能力的患者在開始使用本品進行治療前,必須充分知悉本品會增加妊娠丟失和先天性畸形的風(fēng)險,必須向醫(yī)生咨詢關(guān)于避孕和懷孕的建議。 具有生育能力的女性患者在開始使用本品進行治療之前,必須有兩次血清或尿液妊娠試驗檢測陰性結(jié)果,且靈敏度至少為25mlU/ml;第二次檢測應(yīng)在首次檢測后8-10天,且于即將開始使用本品治療之前進行。患者在常規(guī)隨訪過程中,應(yīng)重復(fù)進行妊娠試驗檢測。醫(yī)生應(yīng)就所有妊娠試驗結(jié)果與患者進行討論?;颊邞?yīng)充分知悉,懷孕后需立即咨詢醫(yī)生。 由于本品具有致突變和致畸的可能性,建議有生育能力的女性患者在開始使用本品進行治療之前,治療期間及治療中止后6周內(nèi),應(yīng)同時采用兩種可靠的避孕措施。至少包含一種高效方法,或是選擇禁欲作為避孕措施。建議性活躍的男性患者在治療期間及治療中止后至少90天內(nèi)使用避孕套進行避孕。避孕套既適用于具有生殖能力的男性患者,也適用于輸精管結(jié)扎術(shù)后的男性患者。因為輸精管結(jié)扎術(shù)后的男性患者也可能存在精液傳送的相關(guān)風(fēng)險。此外,建議男性患者的女性伴侶在其治療期間及最后一劑本品給藥后至少90天內(nèi)采取高效的避孕方法。 上市后已經(jīng)報告了妊娠期內(nèi)接受嗎替麥考酚酯和其他免疫抑制劑聯(lián)合治療的患者的子女中,出現(xiàn)先天性畸形,包括多發(fā)畸形的情況。 最常報告的畸形相關(guān)的不良事件,如下所述: 面部畸形(例如唇裂、上顎裂、小頜畸形和眼距增寬) 面部異常(例如外耳、中耳發(fā)育異?;蛉比纾┖脱鄄慨惓#ɡ缪劢M織缺損、小眼癥) 手指畸形(例如多指畸形、并指、短指) 食管畸形(例如食管閉鎖) 神經(jīng)系統(tǒng)畸形(例如脊柱裂) 根據(jù)醫(yī)學(xué)文獻報道,在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中,活產(chǎn)胎兒畸形率為23%-27%;而在總?cè)巳褐?,活產(chǎn)胎兒畸形率為2%;在使用其他免疫抑制劑治療的實體器官移植受者中,活產(chǎn)胎兒畸形率為4%-5%。 在暴露于嗎替麥考酚酯治療的患者(主要是妊娠早期)中有關(guān)于自然流產(chǎn)事件的報告了。 根據(jù)醫(yī)學(xué)文獻報道,在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中,自然流產(chǎn)的報告率為45%-49%;二在使用其他免疫抑制劑治療的實體器官移植受者中,自然流產(chǎn)的報告率為12%-33%。 動物研究表明本品具有生殖毒性。 哺乳 由于本品可能會導(dǎo)致哺乳期嬰兒發(fā)生嚴重不良反應(yīng),所以本品禁用于哺乳期婦女。
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【米芙兒童用藥】 | 初次腎移植 本品在進行初次腎移植兒童患者中的安全性和有效性尚未確立。 穩(wěn)定期腎移植 目前,還沒有5歲以下兒童患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。本品的安全性和有效性已經(jīng)在穩(wěn)定期兒童腎移植患者5-16歲年齡組中確立。在穩(wěn)定期成人腎移植患者中對本品進行了充分和完善的對照研究,支持本品在該年齡組中的應(yīng)用。穩(wěn)定期兒童腎移植患者5-16歲年齡組只有有限的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。BSA<1.19m2的兒童患者無法采用現(xiàn)有的片劑劑量準確給藥(見藥代動力學(xué),特殊人群)。 基于在穩(wěn)定期兒童腎移植患者中進行的一項藥代動力學(xué)研究,穩(wěn)定期兒童患者中本品的推薦劑量為每日兩次,每次400mg/m2體表面積(BSA)(最大劑量720mg每日兩次給藥)。BSA為1.19到1.58m2的患者可每日兩次,每次服用三片180mg片或一片180mg片加上一片360mg片(日劑量1080mg)。BSA>1.58m2的患者可每日兩次.每次服用四片180mg片或兩片360mg片(日劑量1440mg)。BSA<1.19m2的兒童患者的劑量無法采用現(xiàn)有的片劑劑量準確給藥。
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【米芙老年用藥】 | ≥65歲的患者一般都會由于免疫抑制而導(dǎo)致不良藥物反應(yīng)的風(fēng)險增加。本品的臨床研究未納入足夠的65歲及以上年齡的患者,因而無法測定老年與年輕受試者在治療反應(yīng)上的差異。從其他報告的臨床經(jīng)驗中,未發(fā)現(xiàn)老年和年輕患者在治療反應(yīng)上存在差異。一般說來,應(yīng)根據(jù)其更可能患肝、腎、心功能降低,伴發(fā)其他疾病或采取其他藥物治療的特點,謹慎選擇老年患者劑量。 最大推薦劑量為每日兩次,每次720mg。
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【米芙藥物相互作用】 | 硫唑嘌呤:由于尚未進行與該藥物聯(lián)合使用的研究,建議不要將麥考酚鈉與硫唑嘌呤聯(lián)合使用。(見注意事項)。 活疫苗:活疫苗不能用于免疫反應(yīng)低下的患者。對其他疫苗的抗體反應(yīng)也可能會削弱。(見注意事項)。 阿昔洛韋:在腎功能不全時可能出現(xiàn)麥考酚酸葡萄糖醛酸苷(MPAG)和阿昔洛韋的血漿濃度升高。因此,可能存在這兩種藥物的腎小管分泌競爭,導(dǎo)致MPAG和阿昔洛韋濃度的進一步升高。在此種情況下,患者應(yīng)當接受仔細的追蹤觀察。 含有鎂和鋁氫氧化物的抗酸劑:使用抗酸劑會減少麥考酚酯鈉的吸收。麥考酚鈉和含有鎂和鋁氫氧化物的抗酸劑聯(lián)合使用會導(dǎo)致MPA整體暴露量降低37%和MPA最大濃度降低25%。當麥考酚鈉與抗酸劑(含有鎂和鋁氫氧化物)聯(lián)合使用時應(yīng)謹慎使用。 質(zhì)子泵抑制劑:健康志愿者同服MMF 1000mg與泮托拉唑40mg。每日2次。使MPA AUC降低27%。MPA Cmax降低57%。然而,同一研究中,麥考酚鈉與泮托拉唑同服未觀察到MPA藥動學(xué)的改變。 考來烯胺和其他干擾肝腸循環(huán)的藥物:由于具有阻斷藥物腸循環(huán)的作用,考來烯胺可能會降低MPA的整體暴露量。與考來烯胺和其他干擾肝腸循環(huán)的藥物聯(lián)合用藥時可能會降低麥考酚鈉的效果,應(yīng)謹慎使用。 更昔洛韋:MPA和MPAG的藥代動力學(xué)性質(zhì)不受加入更昔洛韋而影響。MPA治療劑量對更昔洛韋的清除率沒有影響。然而,對腎功能不全患者聯(lián)合使用麥考酚鈉和更昔洛韋時,應(yīng)當仔細觀察更昔洛韋的推薦劑量和進行患者監(jiān)護。 他克莫司:一項在穩(wěn)定期腎移植患者中進行的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶交叉研究中,在環(huán)孢素(Neoral?)及他克莫司治療過程中測量麥考酚鈉的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)。MPA的平均曲線下面積(AUC)提高19%,最大濃度(Cmax)降低大約20%。相反,與使用環(huán)孢素治療相比,使用他克莫司治療時MPAG的AUC和Cmax都降低了約30%。 口服避孕藥:口服避孕藥經(jīng)過氧化代謝,而麥考酚鈉經(jīng)過葡萄糖苷酸化代謝。臨床上口服避孕藥應(yīng)不會對麥考酚鈉藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響:然而,尚不知道麥考酚鈉對口服避孕藥藥代動力學(xué)的長期影響,口服避孕藥的有效性有可能會受到不利影響。 環(huán)孢素A:對穩(wěn)定期腎移植患者進行研究時,環(huán)孢素A的藥代動力學(xué)不受穩(wěn)定劑量的麥考酚鈉影響。
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【米芙藥物過量】 | 有故意或意外過量服用本品的報道,沒有在上述患者觀察到相關(guān)不良事件。 在報告了不良事件的藥物過最案例中,不良事件均屬于已知的該類藥物的安全性事件。本品用藥過量可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過度抑制,增加感染的易感性包括機會感染、致死性感染和敗血癥。如果發(fā)生惡性白血?。ń^對中性粒細胞計數(shù) <1.5x103/ml的中性粒細胞減少癥或者貧血)需暫停或中止本品治療。 急性藥物過量可能出現(xiàn)的體征和癥狀可能有:血液學(xué)異常,例如:白細胞減少和中性粒細胞減少癥以及胃腸道癥狀,例如:腹痛、腹瀉、惡心和嘔吐及消化不良。 治療和處理 對所有藥物過量病例都應(yīng)采取一般支持性措施和對癥治療。盡管透析可以用于去除無活性代謝產(chǎn)物MPAG但并不意味著透析清除可能會影響活性成份MPA的臨床作用。這是由于MPA具有非常高的血漿蛋白結(jié)合率,達到98%。通過干擾MPA的腸肝循環(huán),活性炭或膽酸螯合劑,例如考來烯胺,可能會減少MPA整體暴露量。
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【米芙臨床試驗】 | 本品(麥考酚鈉,MPS)成人適應(yīng)癥的獲批基于兩項多中心、雙盲、關(guān)鍵性試驗。兩項試驗均使用上市的驍悉(嗎替麥考酚酸酯,MMF)作為對照。兩項試驗均表明本品的療效和安全 、性與MMF相當。 成年初次腎移植患者 雙盲,雙模擬隨機研究,入組423名腎移植患者 (MPS=213, MMF=210),年齡18-75歲.前瞻性設(shè)計檢測本品與MMF的等效性,測定移植后6個月療效失?。椿顧z證實的急性排斥反應(yīng)(BPAR),移植物丟失、死亡或失訪)發(fā)生率 (主要終點)和12個月死亡、移植物丟失或失訪發(fā)生率(復(fù)合主要終點)。 患者移植后48小時內(nèi)服用本品1.44g/d或MMF 2g/d達12個月,與環(huán)孢素和激素聯(lián)合。兩組各有39.4%和42.9%患者接受了抗體誘導(dǎo)治療。 6個月時治療失敗的發(fā)生率(MPS 25.8% vs MMF 26.2%;95% CI: [-8.7, 8.0])表明兩者具有等同療效?;顧z證實的急性排斥反應(yīng)中,嚴重急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率,MPS為2.1%, MMF為9.8%(p=ns)。 *失訪表示沒有先前活檢證實的急性排斥反應(yīng).移植物失功或死亡且失訪的患者。滿足療效等同標準:主要變量(6個月時的BPAR、移植物丟失、死亡或失訪)發(fā)生率95%可信限的差異完全落入?yún)^(qū)間內(nèi)(-12%, 12%)。 兩治療組總體安全性和血液學(xué)特性相似。本品和MMF組的疑似藥物不良反應(yīng)分別為51.1%和60.5%??傮w感染發(fā)生率未見差異。本品嚴重感染的總體發(fā)生率為22.1%. MMF組27.1%。本品組嚴重肺炎的發(fā)生率較低(0.5% vs 4.3%, p=0.01)。 未見胃腸道(GI)不良反應(yīng)總體發(fā)生率有差異(MPS與MMF分別為80.8%和80%, p=ns)。 維持治療的成人腎移植患者 維持治療研究有322名腎移植患者(MPS=159, MMF=163),年齡18到75歲。他們在移植后至少6個月接受2g/d MMF聯(lián)合環(huán)孢素治療,入組前至少4周使用或不使用激素,患者隨機1:1分入MPS 1.44 g/d或MMF 2g/d組,給藥12個月。治療終點為6個月和12個月時治療失?。碆PAR,移植物丟失,或死亡)發(fā)生率。 12個月時,兩組治療失敗(MPS 2.5%;MMF 6.1%; p=ns);活檢證實的急性排斥反應(yīng)(MPS 1.3%;MMF 3.1%; p=ns)和活檢證實的慢性排斥反應(yīng)(MPS 3.8%;MMF 4.9%;p=ns)發(fā)生率相似。 次要治療終點 *失訪是指先前沒有BPRA,移植物丟失或死亡的失訪患者。 維持研究也表明,除了嚴重感染的發(fā)生率外(8.8 vs 16%, p<0.05, MPS vs MhF)兩者具有總體相似的安全性。各組總體感染的發(fā)生率均為59%。MPS(1.9%)組較MMF(4.9%)組的 肺炎率低,但無統(tǒng)計學(xué)意義。兩者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率相似 (69.2 vs 61.8%, MPS vs MMF),盡管12個月時MPS治療患者總胃腸道不良反應(yīng)數(shù)值較高(29.6% vs 24.5%),MPS組胃腸道嚴重程度的增加較低。 在中國進行的一項為期6個月的多中心、前瞻性、雙盲雙模擬平行隨機對照研究,比較了中國早期腎移植患者應(yīng)用麥考酚鈉(147例)或嗎替麥考酚醋(153例)聯(lián)合環(huán)孢素及強的松治療的有效性和安全性。起始劑量為麥考酚鈉1440mg/天或嗎替麥考酚酯2g/天。治療兩周后,麥考酚鈉和嗎替麥考酚酯的劑量可分別降至1080mg/天和1.5g/天并直到試驗結(jié)束。在此等效性研究中.主要療效指標為復(fù)合變量.即移植后6個月內(nèi)急性排斥反應(yīng)、移植物失功或死亡。經(jīng)過6個月的治療,該復(fù)合終點事件的發(fā)生率,在麥考酚鈉組和嗎替麥考酚酯組分別為14.3%和20.3%。二者差值的95%Cl為(-14.5%、2.6%),完全包含在預(yù)設(shè)的(-15%、15%)區(qū)間內(nèi),因此兩組在療效上屬于等效。對于全部的次要有效性指標,兩組間均無統(tǒng)計學(xué)顯著差異。2/3的患者報告了不良事件的出現(xiàn)。麥考酚鈉組和嗎替麥考酚酯組發(fā)現(xiàn)的嚴重感染不良事件分別有15.6%和20.3%。 在此項為期6個月治療的研究中,通過對兩組的復(fù)合主要終點事件(急性排斥反應(yīng)、移植物丟失或死亡)的比較:麥考酚鈉組和替麥考酚酯組分別為14.3%和20.3%,二者差值為-6%(Cl95-14.5%、2.6%)認為兩組在療效上屬于等效。 在6個月時,麥考酚鈉組和嗎替麥考酚酯組的其他療效終點的情況,如治療的急性排斥反應(yīng)(10.9%VS 16.3%),移植物丟失(0.7%VS1.3%),也是相當?shù)摹?br />在此試驗中所觀察到的安全性信息也與其他的注冊研究相似,且在研究過程中未觀察到非預(yù)期的不良反應(yīng)。
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【米芙藥理毒理】 | 藥理作用 麥考酚鈉是MPA的鈉鹽。MPA是一種選擇性、非競爭性、可逆的次黃嘌呤單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑,能夠抑制烏嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑而不損傷DNA的合成。 MPA對淋巴細胞的抑制作用較對其他細胞強,因為T、B淋巴細胞的增生只能依靠經(jīng)典途徑合成嘌呤,其他細胞還可以通過補救途徑合成。因此.MPA的作用是對鈣神經(jīng)蛋白抑制劑(干擾細胞因子的轉(zhuǎn)錄和靜止期的T淋巴細胞)的補充。 毒理研究 麥考酚鈉對大鼠和小鼠的毒性研究中,主要的影響器官是造血和淋巴系統(tǒng)。再生障礙性貧血是嚙齒類暴露于MPA的劑量限制性毒性。脊髓造影顯示網(wǎng)織紅細胞(中幼紅細胞和正常紅細胞)顯著下降,脾臟劑量依賴性增大,骨髓外造血增強。產(chǎn)生上述毒性作用的系統(tǒng)暴露水平等于或小于腎移植患者麥考酚鈉推薦治療劑量(1.44克/天)的臨床暴露水平。 麥考酚鈉的非臨床毒性特點似乎與人體暴露于MPA所觀察到的不良事件一致,目前后者所提供的安全性資料對于患者人群的相關(guān)性更強(見不良反應(yīng))。 口服40mg/kg/天的麥考酚鈉對雄性大鼠的生殖力沒有影響。20mg/kg的劑量對于雌性大鼠的生殖力亦無作用。這些劑量是臨床推薦劑量的5-9倍。 在劑量為1mg/kg的麥考酚鈉對大鼠的致畸研究中,可以觀察到子代的畸形,如無眼、露腦、臍疝。該劑量的系統(tǒng)暴露相當于麥考酚鈉治療劑量(1.44克/天)臨床暴露的0.05倍(見孕婦及哺乳期婦女用藥)。大鼠圍產(chǎn)期研究中,高劑量麥考酚酸3mg/kg(鹽酸)造成發(fā)育遲緩(雌性瞳孔反射異常,雄性包皮剝離)。 單一劑量口服MPA大鼠中的LD50為350-700mg/kg,小鼠或猴子的LD50超過1000mg/kg,家兔的LD50超過6000mg/kg。 有5項實驗對麥考酚鈉的潛在遺傳毒性進行了測定。在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶脫氧核苷激酶實驗、V79中國倉鼠細胞微核實驗和體內(nèi)小鼠微核實驗中,MPA是致突變劑;在細菌突變實驗和人淋巴細胞染色體畸變實驗中,麥考酚鈉未見遺傳毒性。對小鼠骨髓微核實驗中產(chǎn)生遺傳毒作用的最低劑量,約3倍為麥考酚鈉對腎移植患者臨床受試劑量(1.44g/d)的系統(tǒng)暴露(AUC或Cmax)。 所觀察到的麥考酚鈉的致突變作用很可能是由于細胞中用來合成DNA的各種核苷的相對豐度出現(xiàn)了變化。 在一項為期104周的大鼠口服致癌性研究中,每天9mg/kg的麥考酚鈉無致癌作用。最高受試劑量可導(dǎo)致約0.6-1.2倍于腎移植患者推薦劑量(1.44g/d)的系統(tǒng)暴露。在嗎替麥考酚酯對大鼠進行的平行研究中,亦觀察到類似的結(jié)果。在一項為期26周對P53雜合子轉(zhuǎn)基因小鼠模型的口服致癌性實驗中,每天200mg/kg的麥考酚鈉并沒有致癌作用。由于上述模型的經(jīng)驗有限,這些結(jié)果目前尚不能被明確評價。
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【米芙藥代動力學(xué)】 | 吸收 體外研究證明,麥考酚鈉的腸溶片避免了在胃的酸性條件下(pH<5)釋放麥考酚酸(MPA),但在腸內(nèi)的中性條件下很容易溶解。在腎移植患者中空腹口服給藥后,麥考酚鈉被廣泛吸收。與腸溶衣設(shè)計一致,MPA達到最高濃度的時間大約在1.5-2.75小時, MPA 濃度上升的滯后時間(Tlag)為0.25-1.25小時。相比之下,服用MMF后, MPA達到最高濃度的時間大約在0.5-1.0小時。 在使用以環(huán)孢素微乳劑為基礎(chǔ)的免疫抑制劑的穩(wěn)定期腎移植患者中,MPA經(jīng)胃腸道吸收為93%,絕對生物利用度為72%。麥考酚鈉藥代動力學(xué)具有劑量相關(guān)性,在360-2160 mg的研究劑量范圍內(nèi)呈線性。 分布 MPA的平均(±SD)穩(wěn)態(tài)分布體積是54(±25)升,消除相分布體積是112(±48)升。麥考酚酸和麥考酚酸葡萄糖醛酸苷都具有高度蛋白結(jié)合的特征,分別為>98%和82%。游離的麥考酚酸(MPA)濃度可能隨著蛋白結(jié)合位點的降低(尿毒癥,肝衰竭,血白蛋白減少)而增加。 生物轉(zhuǎn)化 MPA主要通過葡萄糖醛酰基轉(zhuǎn)移酶代謝,生成MPA的葡萄糖醛酸苷。MPA酚羥位的葡萄糖醛酸苷,即MPAG,是主要的代謝物,它并不具有生物活性。而(MPA羧酸位的葡萄糖醛酸苷卻具有與MPA相當?shù)纳锘钚裕?但它只是一個微量代謝物。在使用以環(huán)孢素微乳劑為基礎(chǔ)的免疫抑制劑的腎移植患者中,大約28%口服劑量的麥考酚鈉在進入系統(tǒng)前代謝轉(zhuǎn)化為MPAG。MPA,MPAG, 及MPA羧酸位的葡萄糖醛酸苷的三者間的穩(wěn)態(tài)暴露量比為1:24:0.28。麥考酚酸(MPA)平均清除率為140(±30)mL/分。 清除 在穩(wěn)定期腎移植患者中,MPA絕大多數(shù)以MPAG的形式通過尿清除(>60%), 而只有少量的劑量以麥考酚酸(MPA)的形式在尿中出現(xiàn)(3%)。MPAG的平均腎清除率為15.5(±5.9)mL/分。MPAG也有部分分泌在膽汁中并可以通過腸道菌群分解。分解后的麥考酚酸(MPA)可以被再次吸收。在麥考酚鈉給藥大約6-8小時后,可以測量到麥考酚酸(MPA)濃度的第二個峰,與分解的麥考酚酸(MPA)被重新吸收一致。MPA和MPAG的平均消除半衰期分別為8-16小時和13-17小時。 食物的影響 與禁食狀態(tài)比較,伴隨高脂肪飲食(脂肪55 g,熱量1000卡)服用麥考酚鈉腸溶片720 mg對MPA的系統(tǒng)暴露(AUC)沒有影響。但是,MPA最大濃度(Cmax)降低33%,Tlag延遲3.5小時(范圍,- 6到18小時),Tmax延遲5.0小時(范圍,- 9到20小時)。為避免各次服藥時MPA吸收的差異,本品應(yīng)空腹服用(見用法用量和注意事項,患者信息)。 在以環(huán)孢素微乳劑為基礎(chǔ)免疫抑制劑的腎移植患者的藥代動力學(xué) 下表展示了麥考酚鈉口服給藥后的麥考酚酸(MPA)的平均藥代動力學(xué)參數(shù)。單一劑量的麥考酚鈉藥代動力學(xué)預(yù)測多劑量和長期給藥麥考酚鈉的藥代動力學(xué)。在移植后早期,麥考酚酸(MPA)的平均AUC和麥考酚酸(MPA)的Cmax大約是移植6個月后測量的一半。 特殊人群的藥代動力學(xué) 腎功能不全 麥考酚酸(MPA)的藥代動力學(xué)在從正常人到腎功能不全患者中未發(fā)生改變。相反,MPAG的暴露量隨著腎功能的降低而升高;在無尿的情況下,MPAG的暴露量升高大約8倍。麥考酚酸(MPA)或MPAG的清除率不受血液透析的影響。在腎衰竭的情況下,游離麥考酚酸(MPA)可能顯著增加,這可能是因為血中高水平的尿素降低了麥考酚酸(MPA)的血漿蛋白結(jié)合。 肝功能不全 在酒精性肝硬化志愿者中,肝麥考酚酸(MPA)葡萄糖醛酸化過程相對不受肝臟器質(zhì)性疾病的影響。肝臟疾病對該過程的影響可能與特定疾病有關(guān)。肝臟疾病大多有膽道系統(tǒng)損傷,例如原發(fā)性膽汁性肝硬變,就可能會有不同結(jié)果。 兒童 只有有限的麥考酚鈉用于兒童的數(shù)據(jù)。上表給出了以環(huán)孢素微乳劑為基礎(chǔ)的免疫抑制劑的穩(wěn)定期兒童腎移植患者的平均麥考酚酸(MPA)藥代動力學(xué)參數(shù)。與成年腎移植患者比較,兒童患者中的麥考酚酸(MPA) Cmax和AUC變異性增加。麥考酚酸(MPA)平均的AUC值比接受720 mg 麥考酚鈉治療的成年患者高。麥考酚酸(MPA)的平均表觀清除率大約是7.7 L/小時。劑量為200-300 mg/m2的麥考酚鈉相應(yīng)的麥考酚酸(MPA) AUC在30至50μg/小時/mL之間。 性別 麥考酚鈉的藥代動力學(xué)不具備臨床顯著的性別差異。 老年人 基于初步數(shù)據(jù),MPA暴露量在年齡上看來沒有臨床上的顯著差異。 種族 18名日本和白人健康受試者單次服用本品720mg后,與白人相比,MPA和MPAG在日本受試者的暴露量分別低15%和22%。MPAG峰濃度兩者相似,但日本受試者MpA峰濃度高9.6%。這些結(jié)果不意味著臨床上的不同。
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【米芙貯藏】 | ?保存于原包裝盒中,于30℃以下保存。
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【米芙包裝】 | ? 全鋁水泡眼包裝,50片/盒,120片/盒。
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【米芙有效期】 | ?30個月
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【米芙執(zhí)行標準】 | ? 進口藥品注冊標準:JX20180223
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【米芙進口藥品注冊證號】 | 進口藥品小包裝注冊證號;180mg規(guī)格:H20160051 360mg規(guī)格, H20160075 進口藥品大包裝注冊證號180mg規(guī)格:H20201003
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【米芙分包裝批準文號】 | 180mg規(guī)格:國藥準字J20200010
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【米芙藥品上市許可持有人】 | 名稱Novartis Pharma GmbH
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【米芙生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱: Niovartis Pharma Produktions GmbH
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【米芙分包裝廠】 | 名稱:北京諾華制藥有限公司 地址:北京市昌平區(qū)永安路31號 |