| 【祥那藥品名稱(chēng)】 | 通用名稱(chēng): 阿那曲唑片
英文名稱(chēng): Anastrozole Tablets
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| 【祥那成分】 | 本品主要成分為阿那曲唑。
化學(xué)名稱(chēng)：α, α, α′, α′-四甲基-5-（1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基）-1,3-苯二乙腈
分子式：C17H19N5
分子量：293.4
輔料： 乳糖、羧甲基淀粉鈉、聚維酮K30、硬脂酸鎂、薄膜包衣預(yù)混劑（胃溶型）
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| 【祥那性狀】 | 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。
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| 【祥那適應(yīng)癥】 | 適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。對(duì)雌激素受體陰性的病人，若其對(duì)他莫昔芬呈現(xiàn)陽(yáng)性的臨床反應(yīng)，可考慮使用本品。
適用于絕經(jīng)后婦女激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療。
適用于曾接受2到3年他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后婦女激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌的輔助治療。
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| 【祥那規(guī)格】 | 1mg
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| 【祥那用法用量】 | 成人(包括老年人)：口服，每日一次，每次1片。
兒童：本藥不推薦兒童服用(見(jiàn)“藥理毒理”、“藥代動(dòng)力學(xué)”節(jié))。
腎功能損害：輕度至中度腎功能損害患者不用調(diào)整劑量。
肝功能損害：輕度肝功能損害患者不用調(diào)整劑量。
對(duì)于早期乳腺癌，推薦的療程為5年。
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| 【祥那不良反應(yīng)】 | 除另有說(shuō)明外，以下不良事件發(fā)生頻率是根據(jù)對(duì)9366名可手術(shù)乳腺癌絕經(jīng)后女性患者治療5年開(kāi)展的一項(xiàng)大型Ⅲ期研究(ATAC研究)中報(bào)告的不良事件數(shù)目計(jì)算。
* 陰道出血現(xiàn)象常見(jiàn)報(bào)告，主要出現(xiàn)在晚期乳腺癌患者從原有的激素療法改為本品治療的前幾周。如有持續(xù)出血現(xiàn)象，應(yīng)考慮做進(jìn)一步的評(píng)估。
** 現(xiàn)有數(shù)據(jù)不能評(píng)估
由于本品降低了循環(huán)中雌激素的水平，故有可能導(dǎo)致骨密度下降，使部分患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。
在ATAC試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良事件
用于安全性評(píng)估的輔助治療的中位治療時(shí)間，阿那曲唑1mg組和他莫昔芬20mg組分別為59.8個(gè)月和59.6個(gè)月。
下表列出了在各治療組治療期間或治療結(jié)束后14天內(nèi)出現(xiàn)的發(fā)生率至少為5％的不良事件。
在各治療組治療期間或治療結(jié)束后14天內(nèi)出現(xiàn)的發(fā)生率至少為5％的不良事件
N = 接受治療的患者數(shù)
*.一名患者可能有多于一個(gè)的不良事件，包括在同一身體系統(tǒng)有多于一個(gè)的不良事件
?陰道出血未進(jìn)行進(jìn)一步診斷
下表列出了在ATAC試驗(yàn)中，治療期間或治療結(jié)束后14天內(nèi)患者報(bào)告的事先定義的不良事件(無(wú)論是否有因果關(guān)系)的發(fā)生率。
在68個(gè)月的中位隨訪期之后，阿那曲唑組和他莫昔芬組骨折發(fā)生率分別為22/1000患者年和15/1000患者年。阿那曲唑組觀察到的骨折率與相應(yīng)年齡絕經(jīng)人群中報(bào)告的范圍相似。尚無(wú)法確定，在ATAC試驗(yàn)中阿那曲唑組患者觀察到的骨折和骨質(zhì)疏松發(fā)生率是否反映了他莫昔芬具有保護(hù)作用，或阿那曲唑有特別的作用，或兩者皆是。
阿那曲唑組骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為10.5％，他莫昔芬組為7.3％。
疑似不良反應(yīng)報(bào)告
藥品獲批后上報(bào)疑似不良反應(yīng)非常重要。它可以持續(xù)監(jiān)控藥品的利益/風(fēng)險(xiǎn)平衡。藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)通過(guò)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)及時(shí)上報(bào)所有疑似不良反應(yīng)。
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| 【祥那禁忌】 | 本品禁用于以下情況：
? 絕經(jīng)前婦女；
? 懷孕或哺乳期婦女；
? 嚴(yán)重腎功能損害的病人(肌酐清除率小于30ml/min)；
? 中到重度肝病患者；
? 已知對(duì)阿那曲唑或任何組份過(guò)敏的患者；
其它含有雌激素的療法可降低本品之藥理作用，所以禁止與本品配伍使用；
合并使用他莫昔芬治療(見(jiàn)“藥物相互作用”節(jié))。
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| 【祥那注意事項(xiàng)】 | 尚未在兒童中確定本品的安全性和有效性，因此本品不推薦用于兒童(見(jiàn):“兒童用藥”、“藥代動(dòng)力學(xué)”節(jié))。
對(duì)于激素狀態(tài)有懷疑的患者，應(yīng)通過(guò)生化檢查的方法確定是否絕經(jīng)(自然絕經(jīng)或人工絕經(jīng))。
對(duì)中度到重度肝功能損害病人或重度腎功能損害的病人(肌酐清除率小于30ml/min)，尚無(wú)支持本品安全應(yīng)用的資料。
由于本品降低了循環(huán)中雌激素的水平，故有可能導(dǎo)致骨密度下降并可能伴有骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。雙磷酸鹽的使用可能阻止由阿那曲唑引起的絕經(jīng)后婦女的骨密度進(jìn)一步下降，可考慮使用。伴有骨質(zhì)疏松或潛在的骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的婦女，應(yīng)當(dāng)在治療開(kāi)始以及其后定期的進(jìn)行正規(guī)的骨密度檢查，如DEXA掃描。應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間開(kāi)始骨質(zhì)疏松的治療或預(yù)防，并進(jìn)行仔細(xì)的監(jiān)測(cè)。
本品含乳糖?；加邪肴樘遣荒褪馨Y、原發(fā)性腸乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良遺傳疾病的患者不應(yīng)服用本品。
在ATAC試驗(yàn)中，與接受他莫昔芬治療的患者相比，有更多接受阿那曲唑治療的患者報(bào)告血清膽固醇升高(阿那曲唑治療組為9％和他莫昔芬治療組為3.5％)。
在ATAC試驗(yàn)中，原先存在心臟疾病的婦女，觀察到缺血性心血管事件的發(fā)生率增加(阿那曲唑組17％，他莫昔芬組10％)。因此，既往存在缺血性心臟疾病的患者需權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益后使用阿那曲唑。
運(yùn)動(dòng)員慎用。
對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響
本品不太可能影響病人駕駛和機(jī)械操作能力，但曾有乏力和嗜睡的報(bào)告,在上述癥狀持續(xù)出現(xiàn)于駕車(chē)和操作機(jī)械時(shí)，應(yīng)特別注意。
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| 【祥那孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 本品禁用于孕婦或哺乳期婦女。
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| 【祥那兒童用藥】 | 尚未在兒童中確定本品的安全性和有效性，因此本品不推薦用于兒童。
已在兒科患者中開(kāi)展了三項(xiàng)臨床試驗(yàn)(兩項(xiàng)在患有男子女性型乳房的青春期男孩中進(jìn)行,一項(xiàng)在患有麥-奧二氏綜合征的女孩中進(jìn)行)。
男子女性型乳房研究
試驗(yàn) 0006 是在 82 名男子女性型乳房持續(xù)時(shí)間為 12 個(gè)月以上的青春期男孩(年齡為11至18歲，包括11歲和18歲)中開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心研究，阿那曲唑 1mg/天或每天一次安慰劑治療達(dá) 6 個(gè)月。在治療 6 個(gè)月后，阿那曲唑 1mg 治療組與安慰劑組受試者乳房總體積下降50％或以上的患者數(shù)目無(wú)顯著差異。
試驗(yàn) 001 是在 36 名男子女性型乳房持續(xù)時(shí)間低于 12 個(gè)月的青春期男孩中開(kāi)展的一項(xiàng)阿那曲唑 1mg/天開(kāi)放、多劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究。次要目的是評(píng)價(jià)在第 1 天至研究治療6個(gè)月后計(jì)算的雙側(cè)乳房的男子女性乳房體積自基線的下降至少為50％的患者的比例以及患者的耐受性和安全性。
在本研究中選擇的 25 名男孩的一個(gè)藥效學(xué)亞組研究，目的是探索阿那曲唑潛在的受益。發(fā)現(xiàn)55.6％(通過(guò)超聲測(cè)定)和77.8％(通過(guò)測(cè)徑器測(cè)定)的男孩在6個(gè)月時(shí)的乳房總體積下降50％或以上(僅觀察性數(shù)據(jù)，未對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析)。
麥-奧二氏綜合征研究
試驗(yàn) 0046 是在 28 名患有麥-奧二氏綜合征(MAS)的女孩(年齡為 2歲至≤10歲)中開(kāi)展的一項(xiàng)阿那曲唑國(guó)際多中心、開(kāi)放性、探索性試驗(yàn)。首要終點(diǎn)是評(píng)價(jià)麥-奧二氏綜合征患者使用阿那曲唑 1mg/天的安全性和有效性。研究治療的療效基于符合預(yù)先規(guī)定的與陰道出血、骨齡和生長(zhǎng)速度相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)的患者比例。
給予治療時(shí)，未見(jiàn)陰道出血日的頻率出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變。坦納期(Tanner stage)、卵巢平均體積或子宮平均體積未出現(xiàn)具有臨床意義的改變。與基線時(shí)的骨齡增長(zhǎng)速率相比，給予治療時(shí)，未見(jiàn)骨齡增長(zhǎng)速率出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變。從治療前及第0個(gè)月至第12個(gè)月以及治療前至第2個(gè)六個(gè)月(第7個(gè)月至第12個(gè)月)，生長(zhǎng)速率(cm/年)顯著下降(p<0.05)。在基線時(shí)存在陰道出血的患者中，治療時(shí) 28％患者出血日頻率下降超過(guò)50％；40％的患者出現(xiàn)6個(gè)月以上的出血停止；12％的患者出現(xiàn)12個(gè)月以上的出血停止。
對(duì)18歲以下兒童的不良事件的整體評(píng)價(jià)未顯示任何安全性或耐受性顧慮。
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| 【祥那老年用藥】 | 參見(jiàn)用法用量。
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| 【祥那藥物相互作用】 | 安替比林和西咪替丁藥物臨床相互作用的研究表明：本品同其他藥物合用時(shí)不易引起由細(xì)胞色素P-450所介導(dǎo)的藥物相互作用。
對(duì)臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧，未發(fā)現(xiàn)本品同其他臨床常用藥物之間有明顯的相互作用。與雙膦酸鹽藥物沒(méi)有臨床顯著相互作用。
含有雌激素的療法可降低本品之藥理作用，故不宜同本品合用。
他莫昔芬可能降低本品的藥理作用，故不應(yīng)同本品合用。
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| 【祥那藥物過(guò)量】 | 目前在意外藥物過(guò)量方面的經(jīng)驗(yàn)有限。動(dòng)物試驗(yàn)證明阿那曲唑的急性毒性很低。臨床研究中也進(jìn)行了不同劑量的研究：在健康男性志愿者中單次劑量最大達(dá)60mg，絕經(jīng)后晚期乳腺癌婦女每日達(dá)10mg 時(shí)仍然可被良好耐受。尚未觀察到出現(xiàn)危及生命癥狀的單次劑量。本品藥物過(guò)量無(wú)專(zhuān)門(mén)解救藥，治療只能對(duì)癥處理。
在處理藥物過(guò)量時(shí)應(yīng)考慮到同時(shí)應(yīng)用了多種藥物的可能性。
若病人清醒則可以進(jìn)行催吐。因本品蛋白結(jié)合率較低，故透析可以奏效。應(yīng)給予一般的支持性監(jiān)護(hù)包括密切觀察病人并監(jiān)測(cè)其生命體征。
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| 【祥那藥理毒理】 | 藥理作用
阿那曲唑是一種選擇性非甾體芳香化酶抑制劑，可明顯降低血清雌二醇濃度，而且不會(huì)對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素或醛固酮的生成產(chǎn)生明顯影響。絕經(jīng)后婦女雌二醇的主要來(lái)源為：雄烯二酮在外周組織中的芳香化酶復(fù)合物的作用下轉(zhuǎn)化為雌酮，雌酮隨后轉(zhuǎn)化為雌二醇。減少循環(huán)中的雌二醇水平證明有利于乳腺癌治療。
對(duì)雌二醇的影響
采用推薦的日劑量治療時(shí)，即1mg阿那曲唑，24小時(shí)內(nèi)雌二醇水平大約降低70％，用藥14天后大約降低80％。停止每日給予阿那曲唑1mg之后，對(duì)血清雌二醇的抑制作用持續(xù)存在，可維持6天。
對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇的影響
在ACTH激發(fā)試驗(yàn)之前或之后進(jìn)行測(cè)定， 本品每日用量達(dá)10mg仍不影響皮質(zhì)醇或醛固酮的分泌。因此服用本品時(shí)無(wú)需補(bǔ)充皮質(zhì)激素。
對(duì)其他內(nèi)分泌激素的影響
本品沒(méi)有孕激素樣、雄激素樣及雌激素樣活性。
如同所有治療決定一樣，乳腺癌婦女及其醫(yī)師應(yīng)評(píng)估治療的相對(duì)獲益和風(fēng)險(xiǎn)。
當(dāng)本品與他莫昔芬聯(lián)合使用時(shí)，無(wú)論激素受體狀態(tài)如何，其療效和安全性與單獨(dú)使用他莫昔芬相似。其確切的機(jī)制尚不清楚，但不認(rèn)為是本品降低了抑制雌二醇的程度所引起的。
毒理研究
急性毒性
在對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行的急性毒性試驗(yàn)中，阿那曲唑的半數(shù)致死量為口服大于100mg/kg/天、腹腔注射大于50mg/kg/天。犬的半數(shù)致死量為口服阿那曲唑大于45mg/kg/天。
長(zhǎng)期毒性
使用大鼠和犬進(jìn)行多次給藥毒性試驗(yàn)，未建立阿那曲唑無(wú)作用劑量水平，在小劑量組(1mg/公斤/日)和中劑量組(狗3mg/公斤/日,大鼠5mg/公斤/日)下所觀察到的反應(yīng)則同化合物本身的藥理作用或阿那曲唑酶誘導(dǎo)的特性相關(guān)，未有明顯毒性作用或變性改變。
致突變?cè)囼?yàn)
用阿那曲唑進(jìn)行遺傳毒性研究證明其非誘變劑或分裂劑。
生殖毒性
雌性大鼠口服阿那曲唑1mg/kg/天時(shí)有高的不育率，0.02mg/kg/天時(shí)胚胎植入前失敗率增加。這些作用均發(fā)生在對(duì)應(yīng)的臨床應(yīng)用劑量時(shí)。對(duì)人類(lèi)的作用不能排除。這些作用和該化合物的藥理學(xué)作用有關(guān)，停藥5周后可完全逆轉(zhuǎn)。
妊娠大鼠和家兔口服給予阿那曲唑，最高分別達(dá)1.0和0.2mg/kg/天，未發(fā)現(xiàn)致畸作用，所觀察到的這些現(xiàn)象(大鼠胎盤(pán)增大，家兔流產(chǎn))和該化合物的藥理學(xué)作用有關(guān)。
大鼠給予阿那曲唑0.02mg/kg/天或以上劑量時(shí)（從懷孕后17天至分娩后22天的大鼠）其子代的存活率下降，這些現(xiàn)象和該化合物對(duì)分娩的藥理學(xué)作用有關(guān)。對(duì)母代大鼠給予阿那曲唑治療未見(jiàn)對(duì)第一代子代行為或生殖機(jī)能有副作用。
致癌試驗(yàn)
對(duì)大鼠進(jìn)行為期2年的腫瘤形成研究結(jié)果表明，僅在高劑量阿那曲唑（25mg/kg/天）時(shí)雌性肝臟腫瘤和子宮基質(zhì)息肉及雄性甲狀腺瘤的發(fā)生率有增加。引起此類(lèi)改變的劑量是人用治療劑量的100倍，因此認(rèn)為與阿那曲唑的治療沒(méi)有臨床相關(guān)性。
對(duì)小鼠進(jìn)行為期2年的腫瘤形成研究結(jié)果表明，可誘發(fā)良性卵巢腫瘤和淋巴網(wǎng)狀腫瘤發(fā)生率的紊亂（雌性組織細(xì)胞腫瘤減少和淋巴瘤引起的死亡增多）。此類(lèi)改變被認(rèn)為是芳香化酶抑制劑對(duì)小鼠的特殊作用，因此認(rèn)為與阿那曲唑的治療沒(méi)有臨床相關(guān)性。
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| 【祥那藥代動(dòng)力學(xué)】 | 阿那曲唑口服吸收較快，血漿最大濃度通常出現(xiàn)在服藥以后2小時(shí)內(nèi)(禁食條件下)。
阿那曲唑清除較慢，血漿清除半衰期為40-50小時(shí),食物輕度影響吸收速度，但不影響吸收程度。當(dāng)每日一次頓服本品片劑時(shí)，食物對(duì)藥物吸收速度輕微的影響不致影響血漿穩(wěn)態(tài)濃度。服用七天以后血漿濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的90～95％，沒(méi)有證據(jù)表明阿那曲唑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是時(shí)間或劑量依賴(lài)性的。
絕經(jīng)后婦女的年齡不影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)。
兒童中尚未進(jìn)行該藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。在患有青春期男子女性型乳房的男孩中，阿那曲唑快速吸收，廣泛分布，并緩慢消除，消除半衰期約為2天。阿那曲唑在女孩體內(nèi)廣泛分布，并緩慢消除，消除半衰期約為0.8天。阿那曲唑的血漿蛋白結(jié)合率僅為40％。性別和體表面積均明顯影響口服清除率(CL/F)和中央室的表觀容積(V/F)。比較阿那曲唑在男孩和女孩的藥代動(dòng)力學(xué)，得出女孩平均CL/F和V/F較男孩分別低約30％和40％。
本品在絕經(jīng)后婦女體內(nèi)廣泛代謝，服藥后72小時(shí)內(nèi)只有少于10％的劑量以原形從尿中排出。代謝過(guò)程包括N-去烷基、羥化和葡萄糖醛酸化。其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿排出，血漿中主要代謝產(chǎn)物三唑并不抑制芳香化酶活性。
穩(wěn)定性肝硬化和腎功能損害的病人口服該藥的表觀清除率在健康志愿者的觀測(cè)值范圍之內(nèi)。
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| 【祥那貯藏】 | 密封保存。
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| 【祥那包裝】 | 鋁塑泡罩包裝。14片/板，1板/盒。
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| 【祥那有效期】 | 24個(gè)月
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| 【祥那批準(zhǔn)文號(hào)】 | 國(guó)藥準(zhǔn)字H20203365
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| 【祥那生產(chǎn)企業(yè)】 | 杭州中美華東制藥有限公司 |
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