優(yōu)赫得（注射用德曲妥珠單抗） 100mg*1瓶

本品用于靜脈給藥。必須由醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員復(fù)溶和稀釋，通過(guò)靜脈輸注給藥。本品不得以靜脈推注或快速靜脈注射方式給藥。
應(yīng)使用5％葡萄糖溶液稀釋本品。不得使用氯化鈉溶液進(jìn)行復(fù)溶或稀釋，因?yàn)槠淇赡軙?huì)導(dǎo)致顆粒形成（參見(jiàn)用法用量中的“使用、處理和處置的特殊說(shuō)明”）。
為了防止用藥錯(cuò)誤，使用前應(yīng)檢查西林瓶標(biāo)簽，以確保正在制備和使用的藥物為德曲妥珠單抗，而非曲妥珠單抗或恩美曲妥珠單抗。
不得使用曲妥珠單抗或恩美曲妥珠單抗代替本品。
接受本品治療的患者應(yīng)有經(jīng)記錄的HER2陽(yáng)性腫瘤狀態(tài)，即定義為免疫組織化學(xué)（IHC）評(píng)分3 ，或原位雜交（ISH）或熒光原位雜交（FISH）法測(cè)定的比值≥ 2.0。HER2檢測(cè)必須在專業(yè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，以確保結(jié)果的可靠性。
預(yù)防用藥
本品具有致吐性（參見(jiàn)不良反應(yīng)），包括遲發(fā)性惡心和/或嘔吐。在每次使用本品前，患者應(yīng)預(yù)先使用兩種或三種藥物組合（例如，地塞米松與 5-HT3受體拮抗劑和/或NK1受體拮抗劑，以及其他適用的藥物），用于預(yù)防化療引起的惡心和嘔吐。
給藥方案
本品推薦劑量為5.4 mg/kg，采用靜脈輸注給藥，每3周一次（每周期21天），直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。
初始給藥劑量應(yīng)為90分鐘靜脈輸注。如果既往輸注時(shí)的耐受性良好，則本品的后續(xù)劑量可采用30分鐘輸注給藥。
如果患者出現(xiàn)輸液相關(guān)癥狀，應(yīng)減慢本品的輸注速率或中斷給藥。出現(xiàn)嚴(yán)重輸液反應(yīng)時(shí)，應(yīng)永久停用本品。
劑量調(diào)整
根據(jù)表1和2中的指導(dǎo)進(jìn)行劑量調(diào)整。
對(duì)不良反應(yīng)的管理可能需要暫時(shí)中斷給藥、降低劑量或終止本品治療。
降低劑量后，不應(yīng)再增加本品劑量。
根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)5.0版（NCI-CTCAE v.5.0）進(jìn)行毒性分級(jí)。
給藥延遲或遺漏
如果計(jì)劃給藥出現(xiàn)延遲或遺漏，應(yīng)盡快給藥，無(wú)需等到下一個(gè)計(jì)劃周期。同時(shí)應(yīng)調(diào)整給藥時(shí)間表，確保兩次給藥間隔為3周。應(yīng)以患者最近一次輸注時(shí)可耐受的劑量和速率進(jìn)行輸注。
特殊人群
兒童用藥
尚未確立本品在兒童和18歲以下的青少年中的安全性和有效性。尚無(wú)可用數(shù)據(jù)。
老年用藥
65歲及以上老年患者無(wú)需調(diào)整本品劑量。針對(duì)75歲及以上患者的臨床數(shù)據(jù)有限。（參見(jiàn)老年用藥）
腎功能損害患者
輕度（肌酐清除率[CLcr] ≥ 60且＜90 mL/min）或中度（CLcr ≥ 30且＜60 mL/min）腎功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。重度腎功能損害患者無(wú)可用數(shù)據(jù)。在中度腎功能損害患者中觀察到導(dǎo)致治療終止發(fā)生率增加的1級(jí)和2級(jí)ILD/非感染性肺炎的發(fā)生率較高。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)中度或重度腎功能損害患者（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
肝功能損害患者
無(wú)論天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）值如何，總膽紅素≤1.5倍正常上限（ULN）的患者無(wú)需調(diào)整劑量。由于數(shù)據(jù)不足，因此無(wú)法確定總膽紅素>1.5倍ULN（無(wú)論AST值如何）患者是否需要調(diào)整劑量；因此，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)這些患者。
使用、處理和處置的特殊說(shuō)明
為了防止用藥錯(cuò)誤，使用前應(yīng)檢查西林瓶標(biāo)簽，以確保正在制備和使用的藥物為德曲妥珠單抗，而非曲妥珠單抗或恩美曲妥珠單抗。
應(yīng)采用適當(dāng)?shù)某绦蛑苽渲委熕幬?。?yīng)采用適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌技術(shù)進(jìn)行以下復(fù)溶和稀釋程序。
復(fù)溶
? 復(fù)溶后立即進(jìn)行稀釋。
? 全劑量可能需要一瓶以上的藥物。計(jì)算所需的劑量（mg）和本品復(fù)溶溶液總體積，以及所需的本品瓶數(shù)。
? 使用無(wú)菌注射器將5 mL無(wú)菌注射用水緩慢注入100mg西林瓶中進(jìn)行復(fù)溶，制得最終濃度為20 mg/mL的溶液。
? 輕輕旋轉(zhuǎn)西林瓶直至完全溶解。不得振搖。
? 如未立即使用，復(fù)溶后的本品的西林瓶可在2-8℃冰箱中避光保存不可超過(guò)24小時(shí)。切勿冷凍。
? 復(fù)溶制劑不含防腐劑，僅供一次性使用。
稀釋
? 使用無(wú)菌注射器從西林瓶中取出計(jì)算出的量。檢查復(fù)溶溶液是否有顆粒和變色。溶液應(yīng)清澈無(wú)色至淺黃色。如果觀察到可見(jiàn)顆?；蛉芤夯鞚峄蜃兩?，請(qǐng)勿使用。
? 將計(jì)算過(guò)體積的復(fù)溶的本品加入到含有100mL 5％葡萄糖溶液的輸液袋中進(jìn)行稀釋。不得使用氯化鈉溶液。建議使用由聚氯乙烯或聚烯烴（乙烯和聚丙烯的共聚物）制成的輸液袋。
? 輕輕翻轉(zhuǎn)輸液袋以充分混合溶液。請(qǐng)勿振搖。
? 包裹輸液袋以避光。
? 如未立即使用，在室溫下最長(zhǎng)放置4小時(shí)（包括制備和輸注）或在2-8℃冰箱中最長(zhǎng)放置24小時(shí)，請(qǐng)避光保存。切勿冷凍。
? 丟棄西林瓶中所有未使用的部分。
給藥
? 如果已制備的輸注液貯藏于冰箱中（2-8℃），那么建議給藥前將輸注液取出并在避光條件下平衡至室溫。
? 僅可使用0.20或0.22μm的管內(nèi)聚醚砜（PES）或聚砜（PS）濾器，靜脈輸注本品。不得通過(guò)靜脈推注給藥或快速靜脈注射方式給藥。
? 輸液袋需要避光保存。
? 不得將本品與其他藥物混合，或通過(guò)同一靜脈輸液管給予其他藥物。
處置
復(fù)溶藥品不含防腐劑，僅供一次使用。
丟棄藥瓶中剩余的未使用部分。

由于臨床試驗(yàn)是在不同患者人群和不同條件下進(jìn)行的，不同臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，可能也無(wú)法反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。
安全性特征總結(jié)
目前已經(jīng)在多種腫瘤類型的臨床研究中，對(duì)1219名至少接受一劑本品（5.4 mg/kg及以上）的患者進(jìn)行了匯總分析，評(píng)價(jià)了該產(chǎn)品的安全性。該匯總?cè)巳旱闹形恢委煶掷m(xù)時(shí)間為7.7個(gè)月（范圍：0.7至41.0個(gè)月）。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(≥20％)是惡心（73.7％）、疲乏（58.2％）、食欲減退（43.8％）、嘔吐（42.5％）、中性粒細(xì)胞減少癥（39.0％）、貧血（38.2％）、脫發(fā)（36.8％）、便秘（33.1％）、腹瀉（33.1％）、血小板減少癥（27.3％）、白細(xì)胞減少癥（26.8％）、轉(zhuǎn)氨酶升高（24.4％）和肌肉骨骼痛（22.5％）。
轉(zhuǎn)移性乳腺癌
DESTINY-Breast03
在DESTINY-Breast03研究中，在至少接受一劑本品5.4 mg/kg治療的257例不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中評(píng)價(jià)了本品的安全性（參見(jiàn)臨床試驗(yàn)）。本品通過(guò)靜脈輸注給藥，每3周一次。接受本品治療的患者的中位治療持續(xù)時(shí)間為14個(gè)月（范圍：0.7至30個(gè)月），接受恩美曲妥珠單抗治療的患者的中位治療持續(xù)時(shí)間為7個(gè)月（范圍：0.7至25個(gè)月）。
在接受本品治療的患者中，有19％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。在>1％使用本品治療的患者中發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)為嘔吐、間質(zhì)性肺疾病、感染性肺炎、發(fā)熱和尿路感染。0.8％的患者因不良反應(yīng)死亡，包括COVID-19和猝死（各1例患者）。
14％的患者永久停用本品，其中ILD/非感染性肺炎占8％。在使用本品治療的患者中，有44％的患者因不良反應(yīng)中斷給藥。與中斷給藥相關(guān)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（>2％）為中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥、感染性肺炎、惡心、疲乏和ILD/非感染性肺炎。在使用本品治療的患者中有21％的患者降低了劑量。與劑量降低相關(guān)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（>2％）為惡心、中性粒細(xì)胞減少癥和疲乏。
包括實(shí)驗(yàn)室檢查異常在內(nèi)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（≥20％）如下：惡心、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血紅蛋白減少、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血小板計(jì)數(shù)降低、疲乏、嘔吐、血堿性磷酸酶升高、脫發(fā)、低鉀血癥、便秘、肌肉骨骼疼痛、腹瀉、食欲減退、頭痛、呼吸道感染、腹痛、血膽紅素升高和口腔黏膜炎。
在中國(guó)亞組患者中觀察到的安全性特征與總體人群的安全性特征大體相似，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。
表3和表4總結(jié)了在DESTINY-Breast03中觀察到的常見(jiàn)不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。
表3：DESTINY-Breast03研究中使用本品治療的患者發(fā)生的常見(jiàn)不良反應(yīng)（所有等級(jí)：≥10％或3-4級(jí)：≥2％）
使用NCI CTCAE第5.0版對(duì)事件進(jìn)行分級(jí)。
a 包括腹痛、腹部不適、下腹痛和上腹痛。
b 包括口腔黏膜炎、阿弗他潰瘍、口腔潰瘍、口腔黏膜糜爛和口腔粘膜發(fā)疹。
c 包括：疲乏、乏力、不適和困倦。
d 包括：貧血、血紅蛋白減少和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。
e 該3級(jí)事件由研究者報(bào)告。根據(jù)NCI CTCAE V.5.0，脫發(fā)的最高NCI CTCAE等級(jí)為2級(jí)。
f 包括：背痛、肌痛、肢體疼痛、骨骼肌肉疼痛、肌痙攣、骨痛、頸痛、胸部肌肉骨骼疼痛和肢體不適。
g 包括：呼吸道感染、下呼吸道和上呼吸道感染、感染性肺炎、流行性感冒、流感樣疾病、病毒性上呼吸道感染、支氣管炎和呼吸道合胞病毒感染。
h 對(duì)于本品，間質(zhì)性肺疾病包括被判定為ILD的以下事件：非感染性肺炎、間質(zhì)性肺疾病、機(jī)化性肺炎、感染性肺炎和肺部腫塊。對(duì)于恩美曲妥珠單抗：非感染性肺炎、間質(zhì)性肺疾病、機(jī)化性肺炎和肺栓塞。
i 包括：頭痛和偏頭痛。
j 包括周圍神經(jīng)?。和庵芨杏X(jué)神經(jīng)病和感覺(jué)異常。
本品治療組在少于10％的患者中報(bào)告的其他臨床相關(guān)不良反應(yīng)為：
? 呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。汉粑щy（8％）
? 皮膚及皮下組織類疾病：瘙癢（8％）和皮膚色素沉著過(guò)度（6％）[包括：皮膚色素沉著過(guò)度、皮膚變色和色素沉著障礙]
? 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。何队X(jué)倒錯(cuò)（6％）
? 代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾?。好撍?.3％）
? 眼器官疾病：視物模糊（3.5％）
? 心臟器官疾病：無(wú)癥狀左心室射血分?jǐn)?shù)降低（2.7％）（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）
? 各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥：輸液相關(guān)反應(yīng)（2.3％）[包括：超敏反應(yīng)和輸液相關(guān)反應(yīng)]
? 血液及淋巴系統(tǒng)疾?。喊l(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（0.8％）
?
表4：DESTINY-Breast03患者中的特定實(shí)驗(yàn)室檢查異常
根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查值相對(duì)于基線惡化的患者人數(shù)計(jì)算百分比，將具有基線值和治療后測(cè)量值的患者人數(shù)作為分母。
根據(jù)NCI CTCAE V.5.0進(jìn)行分級(jí)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生率。
DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101
在DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101（NCT02564900）中至少接受一劑本品(5.4 mg/kg)的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的234例患者匯總分析中，評(píng)價(jià)了本品的安全性。本品通過(guò)靜脈輸注給藥，每3周一次。中位治療持續(xù)時(shí)間為7個(gè)月（范圍：0.7至31個(gè)月）。
在匯總的234例患者中，中位年齡為56歲（范圍：28至96歲），74％ <65歲，99.6％為女性，大多數(shù)為白人（51％）或亞洲人（42％）。基線時(shí)，58％患者的美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分為0，42％患者的ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為1。94％的患者有內(nèi)臟疾病，31％的患者有骨轉(zhuǎn)移，13％的患者有腦轉(zhuǎn)移。
在接受本品治療的患者中，有20％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。在>1％使用本品治療的患者中發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺疾病、感染性肺炎、嘔吐、惡心、蜂窩織炎、低鉀血癥和腸梗阻。4.3％的患者因不良反應(yīng)死亡，包括間質(zhì)性肺疾?。?.6％）、及各有1例患者（0.4％）發(fā)生以下事件：急性肝衰竭/急性腎損傷、全身狀況惡化、感染性肺炎和出血性休克。
9％的患者永久停用本品，其中ILD占6％。在使用本品治療的患者中，有33％的患者因不良反應(yīng)中斷給藥。與劑量中斷相關(guān)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（>2％）為中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥、上呼吸道感染、疲乏、惡心和ILD。在使用本品治療的患者中，劑量降低的患者占18％。與劑量降低相關(guān)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（>2％）為疲乏、惡心和中性粒細(xì)胞減少癥。
包括實(shí)驗(yàn)室檢查異常在內(nèi)的最常見(jiàn)不良反應(yīng)（≥20％）如下：惡心、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、疲乏、嘔吐、脫發(fā)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血小板計(jì)數(shù)降低、便秘、食欲減退、腹瀉、低鉀血癥和咳嗽。
表5和表6總結(jié)了在DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101中接受本品治療的患者中觀察到的常見(jiàn)不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。
表5：DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101研究中患者的常見(jiàn)不良反應(yīng)（所有等級(jí)≥10％；或者3或4級(jí)≥2％）
使用NCI CTCAE第4.03版對(duì)事件進(jìn)行分級(jí)。
a 包括：腹部不適、胃腸痛、腹痛、下腹痛和上腹痛。
b 包括：口腔黏膜炎、阿弗他潰瘍、口腔潰瘍、口腔黏膜糜爛和口腔粘膜水皰。1例1級(jí)阿弗他潰瘍事件未納入口腔黏膜炎分組術(shù)語(yǔ)的總結(jié)中（來(lái)自DESTINY-Breast01）。
c 包括：疲乏和乏力。
d 該3級(jí)事件由研究者報(bào)告。根據(jù)NCI CTCAE V.4.03，脫發(fā)的最高NCI CTCAE等級(jí)為2級(jí)。
e 包括：皮疹、膿皰疹和斑丘疹。
f 包括：貧血、血紅蛋白減少、血細(xì)胞比容降低和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。
g 間質(zhì)性肺疾病包括被判定為ILD的事件：非感染性肺炎、間質(zhì)性肺疾病、呼吸衰竭、機(jī)化性肺炎、急性呼吸衰竭、肺侵潤(rùn)、淋巴管炎和肺泡炎。
h 所有事件均有致命結(jié)局（n=6）。
i 包括：頭痛、竇性頭痛和偏頭痛。
j 包括：流行性感冒、流感樣疾病和上呼吸道感染。
k 該4級(jí)事件由研究者報(bào)告。根據(jù)NCI CTCAE V.4.03，干眼的最高NCI CTCAE等級(jí)為3級(jí)。
本品治療組在少于10％的患者中報(bào)告的其他臨床相關(guān)不良反應(yīng)：
? 各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥：輸液相關(guān)反應(yīng)（2.6％）
? 血液及淋巴系統(tǒng)疾?。喊l(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（1.7％）
表6：DESTINY-Breast01和DS8201-A-J101研究中接受本品治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的特定實(shí)驗(yàn)室檢查異常
根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查值相對(duì)于基線惡化的患者人數(shù)計(jì)算百分比，將具有基線值和治療后測(cè)量值的患者人數(shù)作為分母。
根據(jù)NCI CTCAE V.4.03進(jìn)行分級(jí)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生率。
特定不良反應(yīng)的描述
ILD/非感染性肺炎
在針對(duì)多種腫瘤類型的臨床研究（n=1219）中，經(jīng)獨(dú)立審評(píng)中心確定，在接受本品 5.4 mg/kg及以上劑量治療的患者中，ILD的發(fā)生率為14.8％。大多數(shù)ILD病例為1級(jí)（3.8％）和2級(jí)（8.0％）。3級(jí)病例的發(fā)生率為1.1％，4級(jí)病例的發(fā)生率為0.1％。5級(jí)事件的發(fā)生率為1.8％。1例患者既往存在ILD，治療后惡化導(dǎo)致出現(xiàn)5級(jí)ILD。用藥至首次ILD發(fā)作的中位時(shí)間為5.4個(gè)月（范圍：-0.5至21.0個(gè)月）。
在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究顯示，接受本品5.4 mg/kg治療的491例不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審確定有12.6％的患者發(fā)生了ILD。大多數(shù)ILD病例為1級(jí)（2.9％），2級(jí)（7.7％）或3級(jí)（0.6％）。1.4％的患者發(fā)生了5級(jí)事件。用藥至首次發(fā)生ILD的中位時(shí)間為5.5個(gè)月（范圍：1.1至20.8個(gè)月）（參見(jiàn)用法用量和注意事項(xiàng)）。
中性粒細(xì)胞減少癥
在針對(duì)多種腫瘤類型的臨床研究（n=1219）中，在接受本品5.4 mg/kg及以上劑量藥物治療的39.0％的患者中報(bào)告了中性粒細(xì)胞減少癥，23.0％的患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)事件。用藥至首次發(fā)作的中位時(shí)間為22天（范圍為1天至24.8個(gè)月）。2.3％的患者報(bào)告了發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（參見(jiàn)用法用量和注意事項(xiàng)）。
LVEF降低
在針對(duì)多種腫瘤類型的臨床研究（n=1219）中，接受本品5.4 mg/kg及以上劑量治療的2.1％ 的患者中報(bào)告了LVEF降低。尚無(wú)在開(kāi)始治療前已存在LVEF<50％的患者中進(jìn)行本品的治療研究（參見(jiàn)用法用量和注意事項(xiàng)）。
免疫原性
與所有治療性蛋白藥物類似，本品可能具有免疫原性。在臨床研究中評(píng)價(jià)的所有劑量中，2.1％（27/1311）的可評(píng)價(jià)患者在接受本品治療后出現(xiàn)抗德曲妥珠單抗抗體。本品的中和抗體發(fā)生率為0.1％（1/1311）?？贵w出現(xiàn)與過(guò)敏型反應(yīng)之間不存在相關(guān)性。

ILD/非感染性肺炎
在本品的臨床試驗(yàn)中已報(bào)告ILD和/或非感染性肺炎，已觀察到致死病例（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。建議患者在出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱和/或任何新發(fā)的或加重的呼吸系統(tǒng)癥狀時(shí)，立即報(bào)告。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)ILD/非感染性肺炎的體征和癥狀，及時(shí)發(fā)現(xiàn)ILD/非感染性肺炎的證據(jù)。懷疑發(fā)生ILD/非感染性肺炎的患者應(yīng)進(jìn)行放射影像學(xué)檢查，應(yīng)考慮請(qǐng)呼吸科或肺科醫(yī)師會(huì)診。
對(duì)于無(wú)癥狀（1級(jí)）ILD/非感染性肺炎，考慮皮質(zhì)類固醇治療（例如，≥ 0.5 mg/kg/天潑尼松龍或等效藥物）。應(yīng)暫停使用本品直至恢復(fù)至0級(jí)，并根據(jù)表2中的說(shuō)明恢復(fù)用藥（參見(jiàn)用法用量）。對(duì)于有癥狀I(lǐng)LD/非感染性肺炎（2級(jí)或以上），需立即開(kāi)始皮質(zhì)類固醇治療（例如，≥ 1 mg/kg/天潑尼松龍或等效藥物），并持續(xù)治療至少14天，然后逐漸減量（至少4周）。被確診為有癥狀的（2級(jí)或以上）ILD/非感染性肺炎患者應(yīng)永久停用本品（參見(jiàn)用法用量）。
有ILD/非感染性肺炎病史的患者、中度或重度腎功能損害患者出現(xiàn)ILD/非感染性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)可能升高，應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)（參見(jiàn)用法用量）。
中性粒細(xì)胞減少癥
本品臨床研究中報(bào)告了中性粒細(xì)胞減少癥（包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥）病例。應(yīng)在本品開(kāi)始給藥前和后續(xù)每次給藥前，及在有臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。根據(jù)中性粒細(xì)胞減少癥的嚴(yán)重程度，可能需要中斷或減少本品劑量（參見(jiàn)用法用量）。
LVEF降低
接受抗HER2治療時(shí)觀察到LVEF降低。應(yīng)在開(kāi)始本品治療前以及治療期間定期（按臨床指征）評(píng)估LVEF。LVEF降低應(yīng)通過(guò)中斷治療進(jìn)行管理。如果確認(rèn)LVEF小于40％或相對(duì)基線降低大于20％（絕對(duì)值），應(yīng)永久停用本品。發(fā)生CHF的患者應(yīng)永久停藥（參見(jiàn)用法用量）。
胚胎-胎兒毒性
妊娠女性使用本品可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。在曲妥珠單抗（一種HER2受體拮抗劑）上市后的使用中，有報(bào)道妊娠期間使用導(dǎo)致羊水過(guò)少的病例，表現(xiàn)為致死性肺發(fā)育不良、骨骼畸形和新生兒死亡?；谠趧?dòng)物中的發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)制，在對(duì)妊娠女性給藥時(shí)，本品的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑成分(DXd)可導(dǎo)致胚胎-胎兒損害（參見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥）。
開(kāi)始本品治療前，應(yīng)確認(rèn)育齡女性的妊娠狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)將對(duì)胎兒的潛在危害告知患者。建議育齡女性在本品治療期間和末次給藥后的至少7個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。建議有育齡女性伴侶的男性患者在本品治療期間和末次給藥后至少4個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施（參見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥）。
中度或重度肝功能損害患者
在中度肝功能損害患者中使用的數(shù)據(jù)有限，無(wú)重度肝功能損害患者使用的相關(guān)數(shù)據(jù)。由于肝臟代謝和膽汁排泄是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（DXd）的主要消除途徑，因此，中度和重度肝功能損害患者應(yīng)慎用本品（參見(jiàn)用法用量和臨床藥理）。

避孕措施
育齡女性在本品治療期間和末次給藥后至少7個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。
有育齡女性伴侶的男性患者在本品治療期間和末次給藥后至少4個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。
孕婦
孕婦使用本品可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。沒(méi)有關(guān)于孕婦使用本品的可用數(shù)據(jù)。然而，上市后已報(bào)告過(guò)在妊娠期間使用曲妥珠單抗（一種HER2受體拮抗劑）導(dǎo)致羊水過(guò)少的病例，表現(xiàn)為致死性肺發(fā)育不良、骨骼畸形和新生兒死亡。基于在動(dòng)物中的發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)制，在對(duì)孕婦給藥時(shí)，預(yù)計(jì)本品的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑成分（DXd）可導(dǎo)致胚胎-胎兒傷害。
不建議孕婦輸注本品，應(yīng)在患者妊娠之前告知對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。懷孕婦女必須立即聯(lián)系她們的醫(yī)生。如果女性在接受本品治療期間或最后一劑給藥后7個(gè)月內(nèi)發(fā)生妊娠，建議密切監(jiān)測(cè)。
哺乳期
尚不清楚本品是否會(huì)分泌至母乳中。由于很多藥物可分泌至母乳中，且可能會(huì)對(duì)嬰兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，女性患者應(yīng)在開(kāi)始本品治療前停止哺乳并可在治療結(jié)束7個(gè)月后開(kāi)始哺乳。
有生育能力的女性
開(kāi)始本品給藥前，應(yīng)確認(rèn)育齡女性的妊娠狀態(tài)。
生育力
尚未對(duì)本品進(jìn)行專門的生育力研究。基于動(dòng)物毒性研究的結(jié)果，本品可能損害男性生殖功能和生育力。
尚不清楚本品或其代謝物是否存在于精液中。在治療開(kāi)始之前，應(yīng)告知男性患者尋求有關(guān)精子貯備的咨詢。整個(gè)治療期間，以及本品末次給藥后至少4個(gè)月內(nèi)，男性患者不得冷凍或捐獻(xiàn)精子。

藥效學(xué)
在一項(xiàng)開(kāi)放性、單臂研究中，51例HER2表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受本品（6.4 mg/kg，每3周一次）多次給藥后，未對(duì)QTc間期產(chǎn)生有臨床意義的影響。
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收
本品通過(guò)靜脈輸注給藥。尚未進(jìn)行其他給藥途徑的研究。
分布
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，本品和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（DXd）的中央室分布容積（Vc）估計(jì)值分別為2.71 L和27.0 L。
體外研究表明，人血漿蛋白與DXd的結(jié)合率的平均值約為97％。
體外研究表明，DXd的全血和血漿藥物濃度比約為0.6。
生物轉(zhuǎn)化
本品在溶酶體酶的作用下發(fā)生細(xì)胞內(nèi)裂解，釋放DXd。
預(yù)期人源化HER2 IgG1單克隆抗體通過(guò)與內(nèi)源性IgG相同的方式經(jīng)分解代謝途徑降解為小分子肽和氨基酸。
人肝臟微粒體體外代謝研究表明DXd主要通過(guò)氧化途徑被CYP3A4代謝。
消除
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者靜脈輸注本品后，本品的清除率估計(jì)值為0.42 L/天，DXd的清除率為19.4 L/小時(shí)。本品的消除半衰期（t1/2）為5.7天，釋放的DXd的表觀t1/2約為5.6天。在體外，DXd是P-gp、OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、MRP1和BCRP的底物。在5.4 mg/kg和6.4 mg/kg劑量下觀察到本品中等程度的蓄積（與第1周期相比，第3周期約有35％-39％蓄積）。
大鼠經(jīng)靜脈內(nèi)給予DXd后，主要排泄途徑是通過(guò)膽汁途徑經(jīng)糞便排泄。DXd是尿液、糞便和膽汁中最多的藥物組分。猴單次經(jīng)靜脈內(nèi)給予本品（6.4 mg/kg）后，釋放出的原型藥物DXd是尿液和糞便中含量最大的藥物組分。未在人體中研究DXd的排泄。
藥物相互作用
臨床研究
CYP3A抑制劑對(duì)DXd的影響：與伊曲康唑（一種強(qiáng)效CYP3A抑制劑）和多劑量本品聯(lián)合用藥后，德曲妥珠單抗和DXd的穩(wěn)態(tài)AUC0-17天分別增加11％和18％。這些變化的影響不具有臨床意義。
OATP抑制劑對(duì)DXd的影響：與利托那韋（一種OATP1B/CYP3A雙重抑制劑）和多劑量本品聯(lián)合用藥后，德曲妥珠單抗和DXd的穩(wěn)態(tài)AUC0-17天分別增加19％和22％。這些變化的影響不具有臨床意義。
體外研究
DXd對(duì)CYP酶的影響：DXd不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A，也不誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。
DXd對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響：在臨床相關(guān)濃度下（穩(wěn)態(tài)Cmax約為0.2 μmol/L），DXd抑制OAT1（IC50值為12.7 μmol/L）、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1（IC50值為14.4 μmol/L）、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、P-gp、BCRP或BSEP轉(zhuǎn)運(yùn)體的可能性較低。
其他藥物對(duì)DXd的影響：DXd是OATP1B1、OATP1B3、MATE2-K、P-gp、MRP1和BCRP的底物。
線性/非線性
靜脈給藥時(shí)，在3.2 mg/kg - 8.0 mg/kg劑量范圍內(nèi)（約推薦劑量的0.6-1.5倍），本品和釋放的DXd的暴露量與劑量呈正比，存在低至中度的個(gè)體間變異性。
特定人群
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡（20-96歲）、人種、種族、性別和體重對(duì)本品或釋放的DXd的暴露量均不存在有臨床意義的影響。
兒童患者
尚未在兒童或青少年中進(jìn)行本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
老年人
群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示年齡（20-96歲）對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
腎功能損害
未進(jìn)行專門的腎功能損害研究。基于包括輕度（肌酐清除率[CLcr] ≥ 60 且<90 mL/min）或中度（CLcr ≥ 30且<60 mL/min）（依據(jù)Cockcroft-Gault估算）腎功能損害患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，與正常腎功能（CLcr ≥ 90 mL/min）相比，本品或釋放的DXd的藥代動(dòng)力學(xué)未受到輕度或中度腎功能損害的影響。
肝功能損害
未進(jìn)行專門的肝功能損害研究?；谌后w藥代動(dòng)力學(xué)分析，在輕度肝功能損害患者中未觀察到德曲妥珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)有臨床意義的差異，而AST和總膽紅素水平越高，拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd的清除率越低。這些變化的影響預(yù)期不具有臨床意義。
遺傳藥理學(xué)
未進(jìn)行遺傳藥理學(xué)研究。根據(jù)藥物相互作用臨床研究結(jié)果，CYP3A和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多態(tài)性不會(huì)影響本品和DXd的暴露。

DESTINY Breast03
在DESTINY-Breast03試驗(yàn)中研究了本品的有效性和安全性，該研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性、陽(yáng)性對(duì)照、隨機(jī)的3期研究。
研究入組了HER2陽(yáng)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這些患者既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉烷類針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的治療、或在輔助治療期間或治療完成之后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。存檔的乳腺腫瘤樣本需為HER2陽(yáng)性，定義為HER2 IHC 3 或ISH陽(yáng)性。該研究排除了有需要類固醇治療ILD/非感染性肺炎疾病史的患者或在篩選時(shí)診斷為ILD/非感染性肺炎的患者、未經(jīng)治療或有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者、有臨床意義的心臟病病史患者以及既往接受過(guò)抗HER2抗體藥物偶聯(lián)物治療轉(zhuǎn)移性疾病的患者?；颊咭?:1的比例隨機(jī)接受本品5.4 mg/kg（N=261）或恩美曲妥珠單抗3.6 mg/kg（N=263）靜脈輸注，每三周一次給藥。根據(jù)激素受體狀態(tài)、帕妥珠單抗既往治療史和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移疾病史對(duì)隨機(jī)化進(jìn)行分層。治療持續(xù)至疾病出現(xiàn)進(jìn)展、患者死亡、撤回同意書(shū)或毒性不可耐受。
主要療效結(jié)局終點(diǎn)是盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估（BICR）基于RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）?？偵嫫冢∣S）是關(guān)鍵次要療效結(jié)局終點(diǎn)。其他次要研究終點(diǎn)包括基于研究者評(píng)估的PFS、經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、患者報(bào)告結(jié)局（PRO）以及住院時(shí)間。
治療組之間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和基線疾病特征相似。在入組的524名患者中，中位年齡54歲（范圍：20至83歲）；女性（99.6％）；亞裔（59.9％）、白人（27.3％）、黑人或非裔美國(guó)人（3.6％）；東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分為0（62.8％）或1（36.8％）；激素受體狀態(tài)（陽(yáng)性：51.9％）；存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（73.3％）；既往經(jīng)治且穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移（21.8％），48.3％的患者既往接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的一線全身治療。既往未接受過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病治療的患者百分比為9.5％。
在基于預(yù)先設(shè)定的245例事件（最終分析計(jì)劃總事件的73％）的PFS中期分析中，研究結(jié)果顯示，與恩美曲妥珠單抗相比，本品治療組患者的PFS（BICR）有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。在首次分析時(shí)，總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚不成熟。
療效結(jié)果匯總于表7和圖1和圖2。
表7：DESTINY Breast03中的療效結(jié)果（意向治療分析集）
CI = 置信區(qū)間；NE=不可估計(jì)；NR=未達(dá)到
?以 6 位小數(shù)表示
圖1：基于BICR的無(wú)進(jìn)展生存期的Kaplan-Meier圖
（意向治療分析集）
圖2：總生存期的Kaplan-Meier圖
（意向治療分析集）
在預(yù)先設(shè)定的各亞組中均觀察到相似的PFS結(jié)果，包括既往帕妥珠單抗治療史、激素受體狀態(tài)、存在穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移和伴隨內(nèi)臟轉(zhuǎn)移疾病。
中國(guó)亞組的有效性結(jié)果與全球有效性結(jié)果一致。

藥理作用
德曲妥珠單抗是一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）?？贵w部分是一種人源化抗HER2 IgG1抗體，通過(guò)可裂解的連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑DXd偶聯(lián)。德曲妥珠單抗與腫瘤細(xì)胞上的HER2受體結(jié)合后，經(jīng)過(guò)內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，隨后其連接子被腫瘤細(xì)胞內(nèi)的溶酶體酶裂解，并釋放具有膜通透性的DXd，進(jìn)而導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞凋亡。
毒理研究
遺傳毒性
德曲妥珠單抗的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑部分DXd，在Ames試驗(yàn)中結(jié)果為陰性；在中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)中結(jié)果均為陽(yáng)性。
生殖毒性
尚未進(jìn)行德曲妥珠單抗的生育力毒性研究及生殖和發(fā)育毒性研究。大鼠6周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，靜脈給予德曲妥珠單抗，在20 mg/kg和60 mg/kg劑量下（根據(jù)AUC計(jì)算，分別約為臨床推薦劑量5.4 mg/kg的4倍和9倍）可導(dǎo)致精子細(xì)胞滯留；在197 mg/kg劑量下（根據(jù)AUC計(jì)算，約為臨床推薦劑量5.4 mg/kg的19倍）可導(dǎo)致睪丸和附睪重量降低、睪丸生精小管萎縮/變性、附睪精子數(shù)量減少。猴3個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，靜脈給予德曲妥珠單抗，在≥30 mg/kg劑量下（根據(jù)AUC計(jì)算，約為臨床推薦劑量5.4 mg/kg的7倍以上）可導(dǎo)致睪丸生精小管第V和第VI段圓形精子細(xì)胞數(shù)量減少，上述病變?cè)?個(gè)月的恢復(fù)期末可見(jiàn)恢復(fù)。
致癌性
尚未進(jìn)行德曲妥珠單抗的致癌性研究。

未開(kāi)封西林瓶
2-8℃避光保存。
切勿冷凍。
復(fù)溶溶液
建議復(fù)溶后立即使用。如未立即使用，可將復(fù)溶溶液置于冰箱中2-8℃下避光保存，最多放置24小時(shí)（從復(fù)溶時(shí)計(jì)起）。
稀釋溶液
建議稀釋后立即使用。如未立即使用，可將稀釋的復(fù)溶液置于室溫（最多4小時(shí)）或冰箱中2-8℃下（最多24小時(shí)）避光保存。放置時(shí)間從復(fù)溶時(shí)間開(kāi)始計(jì)算。