賽可瑞（克唑替尼膠囊） 250mg*60粒(瓶裝)

患者選擇 本品必須在有使用經(jīng)驗的醫(yī)療機構(gòu)中并在特定的專業(yè)技術(shù)人員指導(dǎo)下使用。服用本品前，必須獲得經(jīng)充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性或ROS1陽性評估結(jié)果。 推薦劑量 克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg口服，每日兩次，與食物同服或不同服，直至疾病進展或患者無法耐受。 膠囊應(yīng)整粒吞服。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時間短于6小時。如果在服藥后嘔吐，則在正常時間服用下一劑藥物。 發(fā)生不良反應(yīng)時的劑量調(diào)整 推薦的減少劑量方法如下： 第一次減少劑量：口服，200mg，每日兩次 第二次減少劑量：口服，250mg，每日一次 如果每日一次口服250mg克唑替尼膠囊仍無法耐受，則永久停服。 發(fā)生不良反應(yīng)時克唑替尼膠囊的劑量減少指南參見表1和表2。 應(yīng)在每月和有臨床需求時監(jiān)測包括白細胞分類計數(shù)的全血細胞計數(shù)，如果出現(xiàn)3或4級異常 或發(fā)燒或感染時，應(yīng)增加監(jiān)測頻度。 肝損害患者 克唑替尼主要在肝臟代謝。肝損害患者應(yīng)謹慎使用克唑替尼進行治療（見表 2 和 [注意事項]、[不良反應(yīng)]、[藥代動力學(xué)]）。 根據(jù) NCI 的分類，對于輕度肝損害患者（AST > ULN 且總膽紅素≤ULN，或 AST 為任何值且總膽紅素> ULN 但≤1.5 倍 ULN），無需調(diào)整克唑替尼起始劑量。對于中度肝損害患者（AST 為任何值，總膽紅素> 1.5 倍 ULN 且≤ 3 倍 ULN），推薦的克唑替尼起始劑量為 200 mg 每天兩次。對于重度肝損害患者（AST 為任何值，總膽紅素> 3 倍 ULN），推薦的克唑替尼起始劑量為 250 mg 每天一次（見[藥代動力學(xué)]）。尚未在肝損害患者中研究如何根據(jù)Child-Pugh 分類調(diào)整克唑替尼劑量。 腎損害患者 根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，對輕度(肌酐清除率[CLcr]為60至89ml/分鐘)和中度([CLcr]為30至59ml/分鐘)腎損害的患者不需要進行起始劑量調(diào)整。在無需透析的嚴重腎損傷([CLcr]小于30ml/分鐘)患者中，克唑替尼的暴露量增加，推薦克唑替尼起始劑量為250mg，口服，每日一次。(見[藥代動力學(xué)]項下“特殊人群”) 合用CYP3A 強抑制劑時的劑量調(diào)整 避免合并使用CYP3A強抑制劑。若無法避免合并使用CYP3A強抑制劑，應(yīng)減少克唑替尼膠囊劑量至250mg 口服，每天一次（見[藥物相互作用]）。停止使用CYP3A強抑制劑后，恢復(fù)克唑替尼膠囊劑量至使用CYP3A強抑制劑前的水平。

以下具有臨床意義的不良反應(yīng)在說明書的其他部分進行了描述： 肝毒性（見[注意事項]） 間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎（見[注意事項]） QT 間期延長（見[注意事項]） 心動過緩（見[注意事項]） 嚴重視力喪失（見[注意事項]） 在研究A8081014（包括從對照組轉(zhuǎn)為治療組的另外的109例患者）、研究A8081007、ROS1陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌研究（n=50）、研究A8081005（一項ALK陽性非小細胞肺癌單臂試驗，n=1063）以及劑量探索研究的一個額外ALK陽性非小細胞肺癌擴展組（n=154）中，1719例患者每天接受兩次250mg克唑替尼，而“注意事項”部分的數(shù)據(jù)便反映了克唑替尼在這些患者中的使用經(jīng)驗。 下述數(shù)據(jù)主要基于2項開放、隨機、陽性藥物對照試驗（研究A8081007和A8081014）中的343例ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者，這些患者接受的克唑替尼劑量為250mg，每日兩次。在一項單臂研究A8081001中也對50例ROS1陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞癌患者使用克唑替尼的安全性進行了評估。在研究A8081005、A8081007和A8081014中包括了252例中國患者。 由于各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當(dāng)?shù)?，臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。 克唑替尼膠囊最常見的不良反應(yīng)（≥25％）為視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、轉(zhuǎn)氨酶升高、疲乏、食欲減退、上呼吸道感染、頭暈和神經(jīng)病變。 此外，與導(dǎo)致中斷給藥有關(guān)的最常見的不良反應(yīng)（≥3％，全因果關(guān)系頻率）為中性粒細胞減少癥（11％）、轉(zhuǎn)氨酶升高（7％）、嘔吐（5％）和惡心（4％）。與導(dǎo)致減少劑量有關(guān)的最常見的不良反應(yīng)（≥3％，全因果關(guān)系頻率）為轉(zhuǎn)氨酶升高（4％）、中性粒細胞減少癥（3％）。在302名(18％)患者中，與永久中斷給藥有關(guān)的全因果關(guān)系最常見不良反應(yīng)（≥1％）為間質(zhì)性肺疾?。?％）和轉(zhuǎn)氨酶升高（1％）（N=1722，1719 3名入組到研究A8081001中ALK陰性組的ROS1陽性非小細胞肺癌患者）。 另外，還報告了克唑替尼臨床研究（N=1722）中的不良反應(yīng)：貧血a（15％）（非常常見≥1/10）；血肌酐升高b（8％），血堿性磷酸酶升高（7％）、食管炎c(2％)、血睪酮下降d(2％)和心力衰竭e（1％）（常見：≥1/100至<1/10）；胃腸道穿孔f（<1％），急性腎功能衰竭（<1％），腎功能衰竭（<1％）和血肌酸磷酸激酶升高（<1％）*（不常見：≥1/1000至<1/100）。 代表相同的醫(yī)學(xué)概念或條件的事件術(shù)語，被分組在一起并報告為單一藥物不良反應(yīng)。在至數(shù)據(jù)截止日期的研究中實際報告的、并歸為相關(guān)藥物不良反應(yīng)的術(shù)語在括號中表示，如下所列。 a貧血（貧血，血紅蛋白下降，低色素性貧血） * 肌酸磷酸激酶不屬于克唑替尼臨床試驗中的標準實驗室檢查項目。 b血肌酐升高（血肌酐升高，肌酐腎清除率下降） c食管炎（食管炎，食管潰瘍） d血睪酮下降（血睪酮下降，性腺機能減退，繼發(fā)性性腺功能減退癥） e心力衰竭（心衰，充血性心力衰竭，射血分數(shù)降低，左心衰，肺水腫）。在臨床研究中（n=1722），19例（1.1％）接受克唑替尼治療的患者發(fā)生任何級別的心力衰竭，8例（0.5％）患者為3級或4級，3例（0.2％）患者為致命性結(jié)果。 f胃腸道穿孔（胃腸道穿孔，腸穿孔，大腸穿孔） 既往未接受過治療的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌-研究A8081014 表3中的數(shù)據(jù)來源于在一項隨機、多中心、開放、陽性藥物對照試驗（研究A8081014）中接受治療的340例ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者，這些患者既往未接受過全身性晚期疾病治療?？诉蛱婺崮z囊組（n=171）的患者口服克唑替尼膠囊250mg，每日兩次，直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止?；熃M總共有169例患者接受了培美曲塞500mg/m2聯(lián)合順鉑75mg/m2（n=91）或卡鉑（其劑量經(jīng)計算可產(chǎn)生5或6mg×min/mL的濃度-時間曲線下面積[AUC]）（n=78）。如果沒有劑量限制性化療相關(guān)毒性，則化療通過靜脈輸注給藥，每3周一次，最多6個療程。6個療程后，患者仍在參與研究且沒有其他抗癌治療，腫瘤評估將繼續(xù)，直到記錄到疾病進展為止。 克唑替尼膠囊組和化療組的患者的中位治療持續(xù)時間分別為10.9個月和4.1個月。從化療轉(zhuǎn)為接受克唑替尼膠囊的患者的中位治療持續(xù)時間為5.2個月。在研究A8081014中接受治療的340例患者中，中位年齡為53歲，16％的患者大于65歲。共有62％的患者為女性，46％的患者為亞洲人。 34％接受克唑替尼膠囊治療的患者報告了嚴重不良事件。接受克唑替尼膠囊治療的患者報告的最常見嚴重不良事件為呼吸困難（4.1％）和肺栓塞（2.9％）。接受克唑替尼膠囊治療的患者中有2.3％出現(xiàn)了致死性不良事件，包括敗血性休克、急性呼吸衰竭和糖尿病酮癥酸中毒。 接受克唑替尼膠囊治療的患者中，6％的患者因不良反應(yīng)而需要減少劑量。導(dǎo)致這些患者減少劑量的最常見不良反應(yīng)為惡心（1.8％）和轉(zhuǎn)氨酶升高（1.8％）。 因不良反應(yīng)而永久停止克唑替尼膠囊治療的比例為8％。導(dǎo)致接受克唑替尼膠囊治療的患者永久停止治療的最常見不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高（1.2％）、肝毒性(1.2％)和間質(zhì)性肺?。↖LD，1.2％）。 表3和表4匯總了接受克唑替尼膠囊治療的患者的常見不良反應(yīng)和實驗室檢查異常。 接受克唑替尼膠囊治療的患者中，總體發(fā)生率在1％和60％之間的其他不良反應(yīng)包括惡心（56％）、食欲減退（30％）、疲乏（29％）、神經(jīng)病變（21％；步態(tài)障礙、感覺減退、肌無力、神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)病變、感覺錯亂、外周感覺神經(jīng)病變、多發(fā)性神經(jīng)病、感覺障礙）、皮疹（11％）、腎囊腫（5％）、ILD（1％；ILD、肺炎）、暈厥（1％）和血睪酮下降（1％；性腺功能減退）。 接受克唑替尼膠囊治療的患者中，發(fā)生率<1％的臨床相關(guān)不良反應(yīng)包括光敏感性（0.3％）。 既往未接受過治療的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌–東亞患者研究A8081029 表7中的數(shù)據(jù)來源于在一項隨機、多中心、開放、陽性藥物對照試驗（研究A8081029）中接受治療的205例ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者，這些患者既往未接受過全身性晚期疾病治療?？诉蛱婺崮z囊組（n=104）的患者口服克唑替尼膠囊250mg，每日兩次，直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止?；熃M總共有101例患者接受了培美曲塞500mg/m2聯(lián)合順鉑75mg/m2（n=91）或卡鉑（其劑量經(jīng)計算可產(chǎn)生5或6mg·min/mL的濃度-時間曲線下面積[AUC]）?；熗ㄟ^靜脈輸注給藥，每3周一次，最多6個療程。6個療程后，患者仍在參與研究且沒有其他抗癌治療，腫瘤評估將繼續(xù)，直到記錄到疾病進展為止。 克唑替尼膠囊組和化療組的患者的中位治療持續(xù)時間分別為17.3個月和4.2個月。從化療轉(zhuǎn)為接受克唑替尼膠囊的患者的中位治療持續(xù)時間為14.5個月。在研究A8081029 中接受治療的205例患者中，中位年齡為49歲，6％的患者大于65歲。共有55％的患者為女性，89％的患者來自中國大陸。 分別有45例（43.3％）接受克唑替尼膠囊治療以及13例（12.9％）接受化療組的患者報告了嚴重不良事件。接受克唑替尼膠囊治療的患者報告的最常見嚴重不良事件為肺炎（3.8％）和肺栓塞（2.9％）。接受克唑替尼膠囊治療的患者中有1.9％出現(xiàn)了致死性不良事件，包括1例ILD。 接受克唑替尼膠囊治療的患者中，15.4％的患者因不良反應(yīng)而需要減少劑量。導(dǎo)致這些患者減少劑量的最常見不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高（10.6％），中性粒細胞減少癥（1.9％），心電圖QT延長（1.0％），低鈣血癥（1.0％），白細胞減少癥（1.0％）和血小板減少癥（1.0％）。 因不良反應(yīng)而永久停止克唑替尼膠囊治療的比例為26.9％。導(dǎo)致接受克唑替尼膠囊治療的患者永久停止治療的最常見不良反應(yīng)為死亡（1.9％）、間質(zhì)性肺?。?.9％）、胸膜積液（1.9％）和肺栓塞（1.9％）。 表7和表8匯總了接受克唑替尼膠囊治療的患者的常見不良反應(yīng)和實驗室檢查異常。 接受克唑替尼膠囊治療的患者中，總體發(fā)生率在1％和50％之間的其他不良反應(yīng)包括中性粒細胞減少癥（47.1％）、白細胞減少癥（45.2％）、食欲減退（26.0％）、皮疹(11.5％)、疲乏（8.7％）、血堿性磷酸酶升高（7.7％）、血肌酐升高（7.7％）、腎囊腫（4.8％）、消化不良（3.8％）、心電圖QT 延長（3.8％）、間質(zhì)性肺?。?.9％）和暈厥（1.0％）。 ROS1陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌-研究A8081001 研究A8081001中，在50例ROS1陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者中評估了克唑替尼的安全性，總體上與克唑替尼在ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者（n=1669）中的安全性一致。研究A8081001中92％的患者出現(xiàn)視覺異常，其中90％為1級，2％為2級?？诉蛱婺岬闹形恢委煶掷m(xù)時間為34.4個月。 ROS1陽性晚期非小細胞肺癌-研究A8081063 對研究A8081063中127例ROS1陽性晚期NSCLC患者的評估，克唑替尼的安全性特征與之前報告的參與研究A8081001的ROS1陽性晚期NSCLC患者中克唑替尼的安全性特征相似。大部分AE的嚴重程度為1或2級。最常見的（≥30％患者）治療相關(guān)AE為轉(zhuǎn)氨酶升高（52.8％）、視覺異常（46.5％）、惡心（40.9％）、腹瀉（37.0％）和嘔吐（32.3％）。中位治療持續(xù)時間為7.9個月（范圍：0.14-21.9個月），到數(shù)據(jù)截止時，80例（63％）患者仍在積極接受克唑替尼治療。 特定藥物不良反應(yīng)描述 視覺異常 1719名患者中有63％出現(xiàn)了視覺異常，最常見的有視覺損害、閃光幻覺、視物模糊或玻璃體飛蚊癥。大多數(shù)（95％）患者都為1級視覺不良反應(yīng)。分別有0.8％和0.2％的患者出現(xiàn)3級和4級視覺損害。7例（0.4％） 患者暫時中斷治療，2例（0.1％） 患者因視覺異常減少劑量。接受克唑替尼治療的患者均未因視覺異常永久停止治療。 根據(jù)視覺癥狀評估問卷（Visual Symptom Assessment Questionnaire，VSAQ-ALK），研究A8081007和A8081014中接受克唑替尼膠囊治療的患者報告的視覺障礙發(fā)生率高于化療組患者。視覺異常一般在用藥的第一周內(nèi)開始出現(xiàn)。研究A8081007和A8081014中的大多數(shù)克唑替尼膠囊組患者（>50％）報告了視覺障礙；根據(jù)VSAQ-ALK 問卷獲得的結(jié)果，這些視覺障礙的發(fā)生率為每周4-7天，最長持續(xù)1分鐘，對日常生活有輕微影響或沒有影響（評分為0-3分，VSAQ-ALK 最高分為10分）。 一項眼科亞組研究在特定時間點使用特定的眼科評估，共54例NSCLC患者接受了評估，這些患者接受克唑替尼250mg，每日兩次。38例（70.4％）患者在治療期間出現(xiàn)視覺異常（系統(tǒng)器官分類）的全因果關(guān)系不良事件，其中30例進行了眼科檢查。在這30例患者中，報告了14例（36.8％）任何類型的眼科異常，16例（42.1％）則無眼科發(fā)現(xiàn)。最常見的異常涉及裂隙燈檢（21.1％），眼底檢查（15.8％）和視敏度檢查（13.2％）發(fā)現(xiàn)的異常。許多患者有預(yù)先存在的眼部異常及身體伴發(fā)狀況可能導(dǎo)致眼部異常的發(fā)生，但并不能確定與克唑替尼結(jié)論性的因果關(guān)系。未發(fā)現(xiàn)有關(guān)眼房水細胞計數(shù)和眼前房房水閃光評估的異常。也未出現(xiàn)與最佳矯正視力、玻璃體、視網(wǎng)膜或視神經(jīng)的變化有關(guān)的克唑替尼相關(guān)的視覺障礙。 患者若出現(xiàn)新發(fā)的4級視力喪失，應(yīng)停止克唑替尼治療，并進行適當(dāng)?shù)难劭茩z查。如果視覺異常持續(xù)出現(xiàn)或加劇，建議進行眼科檢查（見[用法用量]和[注意事項]）。 神經(jīng)病變 在1719例患者中，有25％出現(xiàn)了神經(jīng)病變，最常見的實際上為感覺神經(jīng)病變。大多數(shù)事件（95％）的嚴重程度為1級或2級。 另外還報告，味覺障礙也是這些研究報告的很常見的不良事件，嚴重程度主要為1級。 腎囊腫 1719例患者中有3.0％出現(xiàn)腎囊腫。接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)的大部分腎囊腫為復(fù)雜性腎囊腫。觀察到局部囊性侵及腎臟，在某些病例中影像特征表明膿腫形成。但是，在臨床試驗中微生物檢測均未確認腎膿腫。 此外，還報告對于出現(xiàn)腎囊腫的患者，應(yīng)考慮通過影像學(xué)檢查和尿液分析進行定期監(jiān)測。 腎毒性 在ALK陽性的晚期NSCLC患者服用克唑替尼的臨床試驗中，估計的腎小球濾過率（eGFR）在兩周從96.42mL/min/1.73m2（N=1681）的基線中位數(shù)降低到80.23mL/min/1.73m2（N=1499）。從治療的12到104周， eGFR中位數(shù)無臨床意義的變化。服用克唑替尼最后劑量四周后，eGFR中位數(shù)略有增加（83.02mL/min/1.73m2）?？傮w而言，76％的患者eGFR下降到<90mL/min/1.73m2，38％的患者下降到<60mL/min/1.73m2，3.6％的患者下降至<30mL/min/1.73m2。 肝毒性 在克唑替尼研究中，ALK陽性或ROS1陽性非小細胞肺癌患者中1級或2級轉(zhuǎn)氨酶升高的中位發(fā)生時間為23天。3級或4級轉(zhuǎn)氨酶升高的中位發(fā)生時間為43天。 3級和4級轉(zhuǎn)氨酶升高通常在中斷給藥后可以恢復(fù)。在克唑替尼研究中，ALK陽性或ROS1陽性非小細胞肺癌患者（N=1722）中有76例（4％）因轉(zhuǎn)氨酶升高減少劑量。17例（1％）患者需永久停用本品治療。 應(yīng)根據(jù)[用法用量]和[注意事項]的建議對患者進行肝毒性監(jiān)測和管理。 胃腸道影響 惡心（57％）、腹瀉（54％）、嘔吐（51％） 和便秘（43％）是最常報告的全因果關(guān)系胃腸道事件（n=1722）。大多數(shù)事件的嚴重程度為輕度到中度。惡心和嘔吐的中位發(fā)生時間為3天，且事件在治療3周后發(fā)生頻率下降。支持性治療應(yīng)包括使用止吐藥。腹瀉和便秘的中位發(fā)生時間分別為13和17天。腹瀉和便秘的支持性治療應(yīng)分別包括使用常用止瀉藥和通便藥。 在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在克唑替尼膠囊上市后使用過程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報告（見[注意事項]）。 QT間期延長 1722例患者中有27例（1.6％）報告了全因果關(guān)系3級或4級心電圖QT間期延長（見[注意事項]和[藥代動力學(xué)]）。 在使用盲法手動測量ECG的單臂ECG亞組研究（見[藥代動力學(xué)]）中，11例（21％）患者QTcF較基線值增加≥30ms且<60ms，1例（2％）患者QTcF較基線值增加≥60ms。未發(fā)現(xiàn)患者最大QTcF≥480ms。集中趨勢分析表明，QTcF較基線值最大平均變化為12.3ms（95％CI 5.1-19.5ms，從方差分析[ANOVA]計算的最小二乘平均值[LS]），發(fā)生在第2療程第1天用藥后6小時。在所有第2療程第1天時間點，QTcF較基線值的LS平均變化的所有90％CI上限<20ms。 QT間期延長可導(dǎo)致心律失常，是導(dǎo)致猝死的一個風(fēng)險因素。QT間期延長的臨床表現(xiàn)主要為心動過緩、頭暈和暈厥。電解質(zhì)紊亂、脫水和心動過緩可進一步增加QTc間期延長的風(fēng)險，因此，建議具有胃腸道毒性的患者定期監(jiān)測ECG和電解質(zhì)水平（見[注意事項]）。 心動過緩 如要合并使用可引起心動過緩的藥物，應(yīng)進行仔細評估。出現(xiàn)癥狀性心動過緩的患者應(yīng)按照“劑量調(diào)整”及“注意事項”章節(jié)中的建議進行管理（見[用法用量]和[注意事項]）。 中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥 在參與研究的ALK陽性或ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者（N=1722）中，212例（12％）接受克唑替尼治療的患者出現(xiàn)3級或4級中性粒細胞減少癥。各級中性粒細胞減少癥的中位發(fā)生時間為89天。分別有3％和<1％的患者因中性粒細胞減少癥而減少劑量和永久停用本品治療?？诉蛱婺岬呐R床研究中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的患者少于0.5％。 在參與研究的ALK陽性或ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者（N=1722）中，48例（3％）接受克唑替尼治療的患者出現(xiàn)3級或4級白細胞減少癥。各級白細胞減少癥的中位發(fā)生時間為85天。 <0.5％的患者因白細胞減少癥而減少劑量，沒有患者因白細胞減少癥而永久停用本品治療。 在ALK陽性或ROS1陽性晚期非小細胞肺癌患者中進行的臨床研究中，患者發(fā)生白細胞和中性粒細胞3級或4級減少的頻率分別為4％和13％。 應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床指征時監(jiān)測包括白細胞分類計數(shù)的全血細胞計數(shù)，如果出現(xiàn)3級或4級異常或出現(xiàn)發(fā)熱或感染，應(yīng)更加頻繁地重復(fù)檢查。對于出現(xiàn)血液學(xué)實驗室檢查異常的患者，請參見[用法用量]。 上市后經(jīng)驗 在克唑替尼膠囊批準上市后的使用過程中還發(fā)現(xiàn)了以下其他不良反應(yīng)。由于這種不良反應(yīng)是由用藥患者主動上報，因此無法準確估計該不良反應(yīng)發(fā)生頻率或者該不良反應(yīng)是否與藥物相關(guān)。 檢查：血肌酸磷酸激酶升高（CPK）

ALK陽性和ROS1陽性情況的評估 對患者是否為ALK陽性或ROS1陽性進行評估時，必須選擇經(jīng)充分驗證且可靠的方法，避免出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果。 肝毒性 在臨床試驗中，接受克唑替尼膠囊治療的1719例患者中有2例(0.1％)發(fā)生了藥物引起的致命性肝毒性反應(yīng)。10例接受克唑替尼膠囊治療的患者(＜1％)出現(xiàn)了ALT或AST升高大于或等于正常值上限3倍同時總膽紅素升高大于或等于正常值上限2倍而堿性磷酸酶正常。分別有187名(11％)和95名(5.7％)患者的ALT和AST升高大于正常值上限5倍。17例患者(1.0％)因轉(zhuǎn)氨酶升高而需要永久停藥。轉(zhuǎn)氨酶升高通常發(fā)生在治療的前2個月內(nèi)。 肝功能檢查包括ALT、AST和總膽紅素，在治療開始的最初兩個月應(yīng)每周檢測一次，之后每月檢測一次，并且根據(jù)臨床狀況對轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者更頻繁地進行重復(fù)檢測轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶或總膽紅素升高水平。根據(jù)表2的說明進行臨時暫停給藥、減量或永久停藥。(見[用法用量]和[不良反應(yīng)]) 間質(zhì)性肺病(非感染性肺炎) 接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn)嚴重的、危及生命或致命性間質(zhì)性肺病(ILD)/非感染性肺炎。在臨床試驗中(n=1719)，50例(2.9％)接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)了不同級別的ILD，18例(1.0％)患者出現(xiàn)了3級或4級ILD、8例(0.5％)患者出現(xiàn)了致命性間質(zhì)性肺病。根據(jù)獨立審查委員會(IRC)對ALK陽性非小細胞肺癌患者(N=1669)的評估，20例(1.2％)患者出現(xiàn)ILD/肺炎，包括10例(＜1％) 出現(xiàn)致命性結(jié)果的患者。這些事件通常發(fā)生在開始接受克唑替尼膠囊治療后的最初3個月內(nèi)。 另外，如果患者有間質(zhì)性肺病/肺炎指征，應(yīng)監(jiān)測其肺部癥狀。如果懷疑出現(xiàn)間質(zhì)性肺病/肺炎，應(yīng)暫停本品治療。鑒別診斷間質(zhì)性肺病樣疾病時(如：非感染性肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸潤、肺炎、肺水腫、慢性阻塞性肺病、胸腔積液、吸入性肺炎、支氣管炎、閉塞性細支氣管炎和支氣管擴張)應(yīng)考慮藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺病/肺炎。 應(yīng)排除其他潛在原因引起的ILD/非感染性肺炎。一旦患者出現(xiàn)治療相關(guān)的ILD/非感染性肺炎，應(yīng)永久停止克唑替尼的治療(見[用法用量]及[不良反應(yīng)])。 QT間期延長 接受克唑替尼膠囊治療的患者可能出現(xiàn)QTc間期延長(見[用法用量]和[藥代動力學(xué)])，可導(dǎo)致室性心動過速(如：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速)或猝死的風(fēng)險增加。在臨床試驗中，通過對心電圖自動記錄的評估發(fā)現(xiàn)，1616例患者中有34例(2.1％)QTcF≥500ms(采用Fridericia法校正QT)，1582例患者中有79例(5.0％)QTcF相比基線的增加≥60ms。 先天性長QT綜合征患者應(yīng)避免服用克唑替尼膠囊。對于充血性心力衰竭、緩慢性心律失常和電解質(zhì)異?；颊?，以及正在服用抗心律失常藥物或其它已知可致QT間期延長藥物的患者，使用本品治療時應(yīng)定期監(jiān)測其心電圖、電解質(zhì)和腎功能。服用本品時，應(yīng)盡可能在第一次給藥前密切監(jiān)測ECG和電解質(zhì)(如：血鈣、鎂、鉀)，并建議定期監(jiān)測ECG和電解質(zhì)，尤其是在開始治療時出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、脫水或腎功能損害情況時。 QTc大于500ms或與基線相比的變化大于或等于60ms并伴有尖端扭轉(zhuǎn)型室速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常癥狀/體征的患者應(yīng)永久停用克唑替尼膠囊。必須立即咨詢心內(nèi)科醫(yī)生的建議。在至少2個單獨的ECG上QTc大于500ms的患者應(yīng)暫停使用克唑替尼膠囊，直到恢復(fù)至QTc小于或等于480ms，然后繼續(xù)按表2中描述的減少劑量(見[用法用量]和[藥代動力學(xué)])。 心動過緩 接受克唑替尼膠囊治療的患者可能會出現(xiàn)有癥狀的心動過緩(如：暈厥、頭暈、低血壓)。在不同的臨床試驗里接受克唑替尼治療的1719例患者中有219名(12.7％)，出現(xiàn)心動過緩。2.4％接受克唑替尼膠囊治療的患者出現(xiàn)了3級暈厥，而接受化療的患者為0.6％。另外也報告了，直到開始治療后數(shù)周，克唑替尼才對心率下降產(chǎn)生全面影響。 盡可能避免克唑替尼與其他已知可引起心動過緩的藥物(如β-受體阻滯劑、維拉帕米和地爾硫卓之類的非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、可樂定和地高辛)同時使用。應(yīng)定期監(jiān)測心率和血壓。如果出現(xiàn)不會危及生命的癥狀性心動過緩，暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復(fù)為無癥狀性心動過緩或心率為60bpm或以上，重新評估合并用藥，并調(diào)整克唑替尼膠囊的劑量。如果克唑替尼膠囊引起危及生命的心動過緩，應(yīng)永久停用本藥；如果與已知可引起心動過緩或低血壓的合并用藥有關(guān)，應(yīng)暫停使用克唑替尼膠囊直到恢復(fù)為無癥狀性心動過緩或心率為60bpm或以上，如果可以停用或調(diào)整合并用藥的劑量，則可在頻繁監(jiān)測下繼續(xù)使用克唑替尼膠囊250mg，每日一次(見[用法用量]和[不良反應(yīng)])。 嚴重視力喪失 在所有臨床試驗中，4級視野缺損伴視力喪失的發(fā)生率為0.2％(4/1719)。根據(jù)報告，視神經(jīng)萎縮和視神經(jīng)障礙是視力喪失的潛在原因。 新發(fā)嚴重視力喪失(單眼或雙眼最佳矯正視力小于20/200)的患者應(yīng)停用克唑替尼。對新發(fā)嚴重視力喪失進行眼科評估，包括最佳矯正視力、視網(wǎng)膜照相、視野、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)和其他適當(dāng)?shù)脑u估。尚無足夠的信息可以描述嚴重視力喪失患者繼續(xù)使用克唑替尼的風(fēng)險，決定繼續(xù)使用克唑替尼時應(yīng)考慮對患者的潛在益處。 如果視覺異常持續(xù)出現(xiàn)或加劇，建議進行眼科檢查(見[不良反應(yīng)])。 胚胎毒性 根據(jù)克唑替尼膠囊的作用機制，妊娠婦女服用后可能會給胎兒帶來傷害。在動物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期間口服克唑替尼(暴露量與人類最大推薦劑量時觀察到的暴露量相近)后導(dǎo)致了胚胎毒性和胎仔毒性。應(yīng)告知妊娠婦女本品對胎兒的潛在風(fēng)險。應(yīng)告知具有生殖能力的女性在接受克唑替尼治療期間及最后一次給藥后至少45天內(nèi)使用有效的避孕措施(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。有些男性患者具有有生育能力的女性伴侶，應(yīng)告知男性患者在接受克唑替尼治療期間及最后一次給藥后至少90天內(nèi)使用避孕套(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理])。 ALK檢測 2013年6月發(fā)布的《中國間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性非小細胞肺癌診斷專家共識》(2013版)、《中國表皮生長因子受體基因突變和間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷治療指南》(2013版)推薦，目前針對ALK融合基因檢測常用的方法主要有3種：熒光原位雜交(FISH)、基于聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴增基礎(chǔ)上的技術(shù)和針對融合蛋白表達的免疫組織化學(xué)法(IHC)。應(yīng)根據(jù)目前ALK融合基因檢測各種方法的優(yōu)缺點、臨床樣本的特點和實驗室的條件，按合理的檢測流程，選擇合適的檢測方法。 在研究A8081005、A8081007、A8081014及A8081029中使用的是雅培貿(mào)易(上海)有限公司的ALK基因重組檢測試劑盒(熒光原位雜交法)(Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit)。在中國，羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司的Ventana anti-ALK抗體診斷試劑盒(免疫組織化學(xué)法)、雅培貿(mào)易(上海)有限公司的ALK基因重組檢測試劑盒(熒光原位雜交法)及廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司的EML4-ALK融合基因檢測試劑盒(熒光PCR法)均已經(jīng)獲得CFDA批準用于ALK融合基因的檢測。 ROS1檢測 在研究A8081063研究中使用的是廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司的AmoyDx?人類ROS1基因融合檢測試劑盒(熒光PCR法)。 此外，還報告了以下注意事項： 心力衰竭 在克唑替尼的臨床研究和上市后監(jiān)測中，已報告嚴重的，危及生命的，或致死性心力衰竭不良反應(yīng)(見[不良反應(yīng)])。 接受克唑替尼治療的患者，無論有或沒有預(yù)先存在的心臟疾病，都應(yīng)監(jiān)測心衰的體征和癥狀(如呼吸困難，水腫，體液潴留導(dǎo)致的體重迅速增加)。如果觀察到類似癥狀，應(yīng)適當(dāng)考慮中斷劑量，減少劑量，或停藥。 中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥 3級或4級中性粒細胞減少癥是克唑替尼臨床研究中的ALK陽性或ROS1陽性非小細胞肺癌患者報告的很常見的不良事件(12％)。3級或4級白細胞減少癥是常見的不良事件(3％)(見[不良反應(yīng)])?？诉蛱婺岬呐R床研究中出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少癥的患者少于0.5％。應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床指征時監(jiān)測包括白細胞分類計數(shù)的全血細胞計數(shù)，如果出現(xiàn)3級或4級異?；虺霈F(xiàn)發(fā)熱或感染，應(yīng)更加頻繁地重復(fù)檢查(見[用法用量])。 胃腸道穿孔 在使用克唑替尼的臨床研究中有胃腸道穿孔事件的報告。在賽可瑞上市后使用過程中，有胃腸道穿孔致命性病例的報告(見[不良反應(yīng)])。 有胃腸道穿孔風(fēng)險(憩室炎史、腫瘤轉(zhuǎn)移至胃腸道、合并使用有確定的胃腸道穿孔風(fēng)險的藥物)的患者應(yīng)慎用克唑替尼。 出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者應(yīng)停用克唑替尼。應(yīng)告知患者胃腸道穿孔的最初體征，并建議患者在出現(xiàn)胃腸道穿孔時迅速就醫(yī)。 腎功能影響 在使用克唑替尼的臨床研究中，曾觀察到患者血肌酐升高和肌酐清除率下降。在臨床試驗和上市后接受克唑替尼治療的患者中，有腎功能衰竭和急性腎功能衰竭的報告。也觀察到有致命結(jié)果、需要血液透析和4級高鉀血癥的病例。推薦監(jiān)測患者在基線和克唑替尼治療期間的腎功能，尤其要注意那些有腎功能損害的危險因素或既往史的患者(見[不良反應(yīng)])。 藥物-食物相互作用 應(yīng)避免克唑替尼治療過程中食用西柚或西柚汁（見[藥物相互作用]）。 非腺癌成分的NSCLC 有關(guān)非腺癌組織(包括鱗狀細胞癌[SCC])的ALK陽性或ROS1陽性NSCLC患者的資料有限。 膳食鈉 本品每粒200mg或250mg膠囊含鈉少于1mmol（23mg），即基本上是“無鈉的”。 對駕駛和使用機械能力的影響 克唑替尼膠囊對駕駛及操作機械的能力產(chǎn)生輕度影響。由于患者在使用克唑替尼膠囊期間可 能會發(fā)生癥狀性心動過緩（如：暈厥、頭暈、低血壓）、視覺異常或疲倦等反應(yīng)，因此在駕 駛或操作機械時應(yīng)謹慎（見[用法用量]、[注意事項]和[不良反應(yīng)]）。

孕婦 風(fēng)險總結(jié) 基于克唑替尼膠囊的作用機制，妊娠婦女服用可能會給胎兒帶來傷害[見藥理毒理]。目前尚無妊娠期間使用克唑替尼的數(shù)據(jù)。在動物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期間口服克唑替尼(暴露量與人類最大推薦劑量時預(yù)計的暴露量相近)后導(dǎo)致了胚胎毒性和胎仔毒性[見數(shù)據(jù)]。應(yīng)告知妊娠婦女本品對胎兒的潛在風(fēng)險。 對于適應(yīng)人群，重大出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)計背景風(fēng)險未知。在美國普通人群中，臨床確認妊娠中的重大出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)計背景風(fēng)險分別為2-4％和15-20％。 數(shù)據(jù) 動物數(shù)據(jù) 對器官形成期間的妊娠大鼠和家兔給予克唑替尼，以研究藥物對胚胎/胎兒發(fā)育的影響。當(dāng)大鼠用藥為≥50mg/kg/天時(根據(jù)曲線下面積，大約為推薦人體臨床用藥劑量的0.6倍)，出現(xiàn)著床后流產(chǎn)增加。當(dāng)大鼠用藥劑量達200mg/kg/天(根據(jù)曲線下面積，大約為推薦人體臨床劑量時的2.7倍)或家兔用藥劑量達60mg/kg/天(曲線下面積約為推薦人體臨床劑量時的1.6倍)時，胚胎的體重有所降低，但未出現(xiàn)致畸作用。 哺乳 風(fēng)險總結(jié) 尚無關(guān)于母乳中是否存在克唑替尼、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響及對乳汁生成的影響的信息。由于母乳喂養(yǎng)嬰兒可能會出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此在接受克唑替尼治療期間及最后一次給藥后45天內(nèi)不要進行母乳喂養(yǎng)。 具有生育能力的女性和男性 避孕 女性 妊娠婦女服用克唑替尼可能會給胎兒帶來傷害。應(yīng)告知具有生育能力的女性在接受克唑替尼治療期間及最后一次給藥后至少45天內(nèi)使用有效的避孕措施。 男性 由于具有潛在的遺傳毒性，因此應(yīng)告知有女性伴侶(具有生育能力)的男性在接受克唑替尼治療期間及最后一次給藥后至少90天內(nèi)使用避孕套[見藥理毒理]。 不育 根據(jù)動物生殖器官研究結(jié)果，克唑替尼可能會導(dǎo)致具有生殖能力的女性和男性出現(xiàn)生育能力減退。目前尚不清楚對生育能力的影響是否可逆[見藥理毒理]。

可能會增加克唑替尼血藥濃度的藥物 克唑替尼與細胞色素 P450（CYP）3A 強抑制劑合用可能會導(dǎo)致克唑替尼血藥濃度升高（見[藥代動力學(xué)]）。應(yīng)避免合并使用下列 CYP3A 強抑制劑（包括但不僅限于）：克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、醋竹桃霉素、伏立康唑、西柚或西柚汁。若無法避免使用 CYP3A 強抑制劑，應(yīng)降低克唑替尼劑量至 250mg口服，每天一次（見[藥代動力學(xué)]）。停止使用 CYP3A 強抑制劑后，恢復(fù)克唑替尼劑量至使用 CYP3A 強抑制劑前的水平。與中度 CYP3A 抑制劑合并用藥時應(yīng)謹慎。 可能會降低克唑替尼血藥濃度的藥物 克唑替尼與CYP3A強誘導(dǎo)劑合用可能會導(dǎo)致克唑替尼血藥濃度降低(見[藥代動力學(xué)])。應(yīng)避免合并使用下列CYP3A強誘導(dǎo)劑(包括但不僅限于)：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、利福布丁和圣約翰草。 克唑替尼膠囊對其他藥物的影響 CYP3A底物 與克唑替尼合用會導(dǎo)致CYP3A底物的血漿濃度升高（見[藥代動力學(xué)]），這可能會增加這些底物的不良反應(yīng)風(fēng)險。避免合并使用克唑替尼膠囊與CYP3A底物（包括但不限于阿芬太尼、 環(huán)孢霉素、雙氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司），因為極小的濃度變化可能導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)。若無法避免合并使用克唑替尼膠囊，應(yīng)按照經(jīng)批準的產(chǎn)品說明書減少CYP3A底物劑量。 可延長QT間期的藥物 克唑替尼膠囊可延長QT/QTc間期。避免合并使用克唑替尼膠囊與可延長QT間期的藥物（見 [注意事項]，[藥代動力學(xué)]）。 可引起心動過緩的藥物 克唑替尼膠囊可引起心動過緩。避免合并使用克唑替尼膠囊與可引起心動過緩的藥物（例如β-受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、可樂定和地高辛）（見[注意事項]）。

既往未接受過治療的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌-研究A8081014 一項隨機、多中心、開放、陽性藥物對照研究（研究A8081014）評估了克唑替尼對于治療既往未接受過全身性晚期疾病治療的ALK 陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的療效。在隨機分組之前，患者需經(jīng)FDA批準的Vysis ALK Break-Apart 熒光原位雜交（FISH）探針試劑盒檢測鑒定患有ALK 陽性非小細胞肺癌。主要療效結(jié)果指標為經(jīng)獨立影像學(xué)評價（IRR）委員會根據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1版評估的無進展生存期（PFS）。其他療效結(jié)果指標包括經(jīng)IRR 評估的客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）和總生存期（OS）。在基線時及在治療期間定期對患者報告的肺癌癥狀進行評估。 患者被隨機分配接受克唑替尼（n=172）或化療（n=171）。隨機分組按美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)評分（0-1，2）、種族（亞洲人、非亞洲人）和腦轉(zhuǎn)移（存在，不存在）進行分層?？诉蛱婺崮z囊組的患者口服克唑替尼膠囊250mg，每日兩次，直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止。化療包括培美曲塞500mg/㎡合并順鉑75mg/㎡ 或卡鉑（AUC為5或6mg×min/mL），通過靜脈輸注給藥，每3周一次，最多6 個療程?；熃M中的患者不允許接受維持化療。在記錄到疾病進展時（根據(jù)IRR評價），隨機分配到化療組的患者會接受克唑替尼膠囊。 總體研究人群的人口統(tǒng)計學(xué)特征為：62％為女性，中位年齡為53歲，基線ECOG體力狀態(tài)評分為0分或1分（95％），白人占51％，亞洲人占46％，4％吸煙，32％過去吸煙，64％從不吸煙。總體研究人群的疾病特征為：98％的患者患有轉(zhuǎn)移性疾病，92％的患者的組織學(xué)類型為腺癌，27％的患者有腦轉(zhuǎn)移，7％的患者接受過全身化療作為輔助治療或新輔助治療。當(dāng)最終分析總生存期時，84％的被隨機分配到化療組的患者，隨后接受了克唑替尼膠囊。 研究A8081014證明，接受克唑替尼膠囊治療的患者的PFS顯著改善，且具有統(tǒng)計學(xué)意義?？诉蛱婺崮z囊治療組和化療組患者之間的OS無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。療效結(jié)果總結(jié)于表9和圖1中。患者報告的基線和治療后呼吸困難、咳嗽和胸痛探索性癥狀指標表明，與化療組相比，克唑替尼膠囊治療組患者的呼吸困難的發(fā)生或惡化時間延遲，但咳嗽或胸痛的發(fā)生或惡化時間無延遲?；颊邎蟾娴暮粑щy發(fā)生或惡化延遲可能估計過高，因為治療分配未對患者設(shè)盲。 既往接受過治療的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌-研究A8081007 一項隨機、多中心、開放、陽性藥物對照研究（A8081007）評估了克唑替尼膠囊單藥治療在347例ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者中的療效。在該研究中，患者之前接受過一種含鉑化療方案的治療。主要療效結(jié)果為經(jīng)IRR 根據(jù)RECIST1.1版確定的PFS。其他療效結(jié)果包括經(jīng)IRR評價的ORR、DOR和OS。 患者被隨機分配接受克唑替尼治療（口服250mg，每日兩次）（n=173）或化療（n=174）?；煱ㄅ嗝狼?00mg/㎡（如果此前未接受過培美曲塞治療；n=99）或多西他賽75mg/㎡（n=72），靜脈給藥（IV），21天為一個治療周期。兩個治療組的患者都繼續(xù)治療直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再有臨床獲益為止。隨機分組按ECOG體力狀態(tài)評分（0-1，2）、腦部轉(zhuǎn)移（存在，不存在）和先前EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療（是，否）進行分層。在隨機分組之前，患者需診斷確認為ALK陽性非小細胞肺癌，使用經(jīng)FDA批準的探針試劑盒Vysis ALK Break-Apart FISH（熒光原位雜交）鑒定。 總體研究人群的人口統(tǒng)計學(xué)特征為：56％為女性，中位年齡為50歲，基線ECOG體力狀態(tài)評分為0分或1分（90％），白人占52％，亞洲人占45％，4％患者吸煙，33％患者有吸煙史，63％患者從不吸煙。總體研究人群中至少95％的患者疾病特征為轉(zhuǎn)移性，至少93％患者的腫瘤組織類型為腺癌。當(dāng)最終分析總生存期時，89％的被隨機分配到化療組的患者隨后接受了克唑替尼膠囊。 研究A8081007結(jié)果證明，接受克唑替尼膠囊治療的患者，其PFS顯著改善，且具有統(tǒng)計學(xué)意義。療效結(jié)果總結(jié)于表10和圖2中。 既往未接受過治療的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌–東亞患者研究A8081029 一項隨機、多中心、開放、陽性藥物對照研究（研究A8081029）評估了克唑替尼對于治療既往未接受過全身性晚期疾病治療的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的療效和安全性。研究在5個國家和地區(qū)（中國大陸、香港、馬來西亞、臺灣和泰國）的35個中心進行。在隨機分組之前，患者需經(jīng)FDA批準的VysisALKBreak-ApartFISH探針試劑盒檢測鑒定患有ALK陽性非小細胞肺癌。主要療效結(jié)果指標為經(jīng)IRR委員會根據(jù)RECIST1.1版評估的PFS。其他療效結(jié)果指標包括經(jīng)IRR評估的ORR、DOR和OS。 患者被隨機分配接受克唑替尼（n=104）或化療（n=103）。隨機分組按ECOG體力狀態(tài)評分（0-1，2）進行分層?？诉蛱婺崮z囊組的患者口服克唑替尼膠囊250mg，每日兩次，直到記錄到疾病進展、無法耐受治療或研究人員確定患者不再獲得臨床效益為止。化療包括培美曲塞500mg/m2合并順鉑75mg/m2或卡鉑（AUC為5或6mg·min/mL），通過靜脈輸注給藥，每3周一次，最多6個療程?；熃M中的患者不允許接受維持化療。在記錄到疾病進展時（根據(jù)IRR評價），隨機分配到化療組的患者會接受克唑替尼膠囊。 總體研究人群的人口統(tǒng)計學(xué)特征為55％為女性，中位年齡為49歲，基線ECOG體力狀態(tài)評分為0分或1分（95％），92％漢族，8％患者吸煙，20％患者有吸煙史，72％患者從不吸煙?？傮w研究人群的疾病特征為：90％的患者患有轉(zhuǎn)移性疾病；97％的患者的組織學(xué)類型為腺癌，26％的患者有腦轉(zhuǎn)移，2％的患者接受過全身化療作為輔助治療。在隨機分配到化療組的患者中，有83％接受克唑替尼膠囊（83例患者在IRR 記錄到疾病進展后交叉接受藥物，2例患者接受藥物作為后續(xù)治療）。 研究A8081029達到研究主要目的：克唑替尼相比化療顯著延長PFS（IRR評估）。研究證明，克唑替尼組相對于化療組的ORR（通過IRR評估）具有統(tǒng)計學(xué)顯著性改善。隨機分配接受克唑替尼的患者與隨機分配接受化療的患者相比，次要結(jié)果OS未出現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的改善。克唑替尼顯著延遲肺癌患者胸部疼痛的癥狀，咳嗽或呼吸困難雙終點的惡化時間（HR：0.432；雙側(cè)p值< 0.0001）。療效結(jié)果總結(jié)于表11和圖3中。 ROS1陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌-研究A8081001 在一項多中心、單臂研究（研究A8081001）中研究了克唑替尼的療效和安全性，在該研究中，ROS1陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者口服克唑替尼250mg，每日兩次。患者需要有經(jīng)組織學(xué)確診的存在ROS1重排的晚期非小細胞肺癌，年滿18周歲及以上，ECOG體力狀態(tài)評分為0、1或2，具有足夠的器官功能和可測量的病灶。療效結(jié)果指標為經(jīng)獨立放射學(xué)評價 （IRR）和研究者根據(jù)RECIST1.0版評估的客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DOR），前60周每8周進行一次影像學(xué)評估。 基線人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征為女性（56％）、中位年齡53 歲、基線ECOG 體力狀態(tài)評分為0分或1 分（98％）、白人（54％）、亞洲人（42％）、過去吸煙（22％）、從不吸煙（78％）、轉(zhuǎn)移性疾?。?2％）、腺癌（96％）、之前未接受過轉(zhuǎn)移性疾病的系統(tǒng)治療（14％）和之前接受過轉(zhuǎn)移性疾病的含鉑化療（80％）。非小細胞肺癌組織樣本的ROS1狀態(tài)由實驗室開發(fā)的FISH分離探針（96％）或RT-PCR（4％）臨床試驗檢測確定。對于FISH評估，判定ROS1陽性的條件是，在至少50個接受評估的腫瘤細胞核中，有≥15％存在ROS1基因重排。 療效結(jié)果總結(jié)于表12。 ROS1陽性晚期非小細胞肺癌-研究A8081063 研究A8081063是針對攜帶ROS1陽性ALK陰性晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC東亞患者的一項開放性、多國、多中心、單臂II期試驗，患者口服克唑替尼250mg，每日兩次。采用AmoyRT-PCR檢測ROS1重排以確定研究入組資格。ALK檢測由當(dāng)?shù)貙嶒炇也捎?種方案允許方法（FISH、IHC或RT-PCR）中的一種完成?；颊呷巳合拗茷槲唇?jīng)治療或接受過不超過3種針對晚期疾病的全身性治療方案、ECOG體能狀態(tài)評分為0或1，且預(yù)計在研究中接受合理期限克唑替尼治療的患者。對于有腦轉(zhuǎn)移的患者，腦轉(zhuǎn)移瘤必須是神經(jīng)功能穩(wěn)定。主要終點為IRR確定的ORR。次要臨床療效指標，包括DOR、TTR、疾病控制率（DCR）、PFS和OS。每8周進行一次腫瘤評估（CT或MRI掃描），需要時，骨掃描每12周做一次。8個周期之后，每12周進行一次評估。 所有患者均為亞洲人（100％）?；颊咧形荒挲g為52歲，多為女性（58％）。大部分患者<65歲（84％）且從不吸煙（72％）。大部分患者入組研究時的ECOG體能狀態(tài)評分為1（73％）。多數(shù)患者的基線組織學(xué)分類為腺癌（98％）和轉(zhuǎn)移性疾?。?5％）。 療效結(jié)果總結(jié)于表13。

藥理作用 克唑替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，包括ALK、肝細胞生長因子受體(HGFR，c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表達。ALK融合蛋白形成可引起基因表達和信號的激活和失調(diào)，進而促使表達這些蛋白的腫瘤細胞增殖和存活?？诉蛱婺嵩谀[瘤細胞株中對ALK、ROS1和c-Met在細胞水平檢測的磷酸化具有濃度依賴性抑制作用，對表達棘皮動物微管相關(guān)類蛋白 4（EML4）或核仁磷酸蛋白（NPM）-ALK融合蛋白或 c-Met 的異種移植荷瘤小鼠具有抗腫瘤活性。 毒理研究 遺傳毒性：克唑替尼體外中國倉鼠卵巢細胞微核試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果均為陽性，Ames試驗結(jié)果陰性。 生殖毒性：克唑替尼未開展特定動物試驗評價其對生育力的影響。大鼠重復(fù)給藥毒性試驗結(jié)果提示克唑替尼對人類生育力和生殖功能具有潛在損害作用。研究顯示，大鼠持續(xù)給藥28天，給藥劑量為≥50mg/kg/天時(AUC約為推薦人臨床用藥劑量的1.7倍)，雄性動物出現(xiàn)睪丸粗線期精母細胞退化。大鼠重復(fù)給藥3天，500mg/kg/天時(AUC約為推薦人臨床用藥劑量10倍)，雌性動物出現(xiàn)卵泡單細胞壞死。 克唑替尼未進行致癌性試驗研究。

吸收 口服單劑量克唑替尼，平均4～6小時克唑替尼的吸收達到峰值。每日服用250mg克唑替尼兩次，15天內(nèi)可達到并保持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，平均累積率為4.8。當(dāng)劑量超出每日兩次、每次200～300mg的劑量范圍，穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)藥物暴露[觀察到的最低濃度(Cmin)和AUC]的增加略高于劑量的增加比例。 單劑量口服給藥250mg后，克唑替尼的平均絕對生物利用度為43％(范圍：32％～66％)。 高脂膳食可使克唑替尼的AUC(AUCinf，時間零至無限遠)和觀察到的最大血漿濃度(Cmax)降低約14％?？诉蛱婺崤c食物同服或不同服均可。(參見[用法用量])。 分布 靜脈注射50mg克唑替尼，藥物幾何平均分布容積(Vss)為1772升，說明藥物自血漿廣泛分布至組織內(nèi)。 在體外克唑替尼與人體血漿蛋白結(jié)合率為91％，與藥物濃度無關(guān)。體外研究表明克唑替尼為P-糖蛋白(P-gp)的底物。血液-血漿濃度比率約為1。 清除 克唑替尼單劑量給藥后，表觀終末半衰期為42小時。 健康志愿者在服用單劑量250mg放射物標記的克唑替尼后，在其糞便和尿液中分別發(fā)現(xiàn)給藥劑量63％和22％的放射物標記的克唑替尼。糞便與尿液中克唑替尼原型藥物分別約占給藥劑量53％和2.3％。 克唑替尼25mg每日兩次給藥后在穩(wěn)態(tài)時的平均表觀清除率(CL/F)(60升/小時)低于單劑量250mg口服給藥后的(100升/小時)，可能歸因于克唑替尼多次給藥后CYP3A的自動抑制。 代謝 參與克唑替尼代謝消除的主要酶是CYP3A4/5?？诉蛱婺嵩谌梭w的主要代謝途徑是哌啶環(huán)氧化得到克唑替尼酰胺和O-脫羥產(chǎn)物，并在隨后的第二步中O-脫羥產(chǎn)物形成共軛。 特殊人群 肝損害：克唑替尼主要在肝臟代謝。在一項開放性、非隨機臨床研究（研究 1012）中，根據(jù)NCI分類，招募了輕度（AST > ULN且總膽紅素≤ ULN，或AST為任何值且總膽紅素> ULN但≤ 1.5 倍 ULN）、中度（AST 為任何值，總膽紅素> 1.5 倍 ULN 且≤ 3 倍 ULN）或重度（AST為任何值，總膽紅素> 3 倍 ULN）肝損害患者或肝功能正常患者（AST 和總膽紅素≤ ULN），其中肝功能正?；颊呤禽p度或中度肝損害患者的匹配對照。 在克唑替尼 250 mg 每天兩次給藥之后，輕度肝損害患者（N=10）的穩(wěn)態(tài)時全身克唑替尼暴露量與肝功能正?；颊撸∟=8）相似，穩(wěn)態(tài)時每日暴露量的血漿濃度-時間曲線下面積（AUC每天）和 Cmax的幾何平均值與肝功能正?；颊咧档谋戎捣謩e為 91.1％ 和 91.2％。對于輕度肝損害患者，無需調(diào)整起始劑量。 在克唑替尼 200 mg 每天兩次給藥之后，相同劑量水平下，中度肝損害患者（N=8）的全身克唑替尼暴露量比肝功能正?；颊撸∟=9）高，AUC 每天和 Cmax的幾何平均值比值分別為 150％ 和 144％。但中度肝損害患者在 200 mg 每天兩次劑量下的全身克唑替尼暴露量與肝功能正?；颊咴?250 mg 每天兩次劑量下的全身暴露量相當(dāng)，AUC 每天 和 Cmax的幾何平均值比值分別為 114％ 和 109％。 在接受克唑替尼 250 mg 每天一次的重度肝損害患者（N=6）中，全身克唑替尼暴露量參數(shù)AUC 每天和 Cmax分別約為接受 250 mg 每天兩次劑量的肝功能正?；颊叩?64.7％和 72.6％。 對中度或重度肝損害患者使用克唑替尼時，建議調(diào)整克唑替尼劑量（見[用法用量]和[注意事項]）。 腎損害：輕度([CLcr]為60至89ml/分鐘，N=433)和中度([CLcr]為30至59ml/分鐘，N=137)腎損害患者的穩(wěn)態(tài)谷濃度進行群體藥代動力學(xué)分析，評估了克唑替尼的藥代動力學(xué)。輕度或中度腎損害不會對克唑替尼暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)影響。對7名無需透析的嚴重腎損害(CLcr＜30ml/分鐘)患者及8名腎功能正常([CLcr]≥90ml/分鐘)的患者進行了一項研究。所有患者都接受250mg單次口服劑量的克唑替尼膠囊。相對于腎功能正常的患者，嚴重腎損害患者的克唑替尼平均AUCinf和平均Cmax分別升高79％和34％。且觀察到克唑替尼活性代謝產(chǎn)物的AUCinf和Cmax也有類似變化(見[用法用量])。 種族：亞洲患者(N=523)和非亞洲患者(N=691)的克唑替尼暴露量不存在臨床相關(guān)差異。 年齡：根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，年齡不會對克唑替尼的暴露量產(chǎn)生任何影響。 體重和性別：根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，體重或性別不會對克唑替尼暴露量產(chǎn)生任何臨床相關(guān)影響。 心臟電生理 在一項52例服用克唑替尼(每日兩次，每次250mg)的ALK陽性非小細胞肺癌患者中進行的ECG亞組研究，發(fā)現(xiàn)較基線值的最大平均QTcF(采用Fridericia法校正QT)變化為12.3ms(雙側(cè)90％CI上限：19.5ms)。一項暴露-QT分析表明QTcF增加具有克唑替尼血藥濃度依賴性(見[注意事項])。 藥物相互作用 其他藥物對克唑替尼的影響 強效CYP3A抑制劑 克唑替尼單劑量口服150mg，合并CYP3A強抑制劑酮康唑(200mg，每日兩次)，克唑替尼的AUCinf和Cmax值與單獨服用克唑替尼相比，分別增加約3.2倍和1.4倍。但是目前尚未確立CYP3A抑制劑對穩(wěn)態(tài)克唑替尼暴露量影響的大小(參見[藥物相互作用])。 強效CYP3A誘導(dǎo)劑 克唑替尼(250mg，每日兩次)合并服用CYP3A強誘導(dǎo)劑利福平(600mg，每日一次)，克唑替尼的穩(wěn)態(tài)AUCtau和Cmax與單獨服用克唑替尼相比分別降低84％和79％(參見[藥物相互作用])。 提高胃內(nèi)PH值的藥物 在正常受試者中，連續(xù)5日每日服用埃索美拉唑40mg后，同時單劑量口服250mg克唑替尼，未發(fā)現(xiàn)克唑替尼暴露量出現(xiàn)臨床相關(guān)變化(AUCinf降低10％，Cmax無變化)。 克唑替尼對其他藥物的影響 CYP3A底物 合用咪達唑侖與克唑替尼(每日兩次，每次250mg，連續(xù)服用28天)的患者的AUCinf與單獨口服咪達唑侖時相比增加了3.7倍，這表明克唑替尼是CYP3A的一種中度抑制劑(見[藥物相互作用])。 其他CYP底物 體外研究表明，盡管克唑替尼是CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP2D6等底物代謝的介導(dǎo)抑制劑，但在臨床上不會發(fā)生藥物相互作用。 克唑替尼是CYP2B6的體外抑制劑。因此，克唑替尼與主要經(jīng)CYP2B6代謝的藥物合并使用時可能會增加其血藥濃度。 體外研究表明，盡管克唑替尼是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP3A底物代謝的介導(dǎo)誘導(dǎo)劑，但在臨床上不會發(fā)生藥物相互作用。 UGT底物 體外研究表明，盡管克唑替尼介導(dǎo)抑制屬于尿苷二磷酸葡萄糖苷酰轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9或UGT2B7底物的藥物代謝，但在臨床上不會發(fā)生藥物相互作用。 轉(zhuǎn)運底物 在體外，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼會抑制P-gp。因此，當(dāng)克唑替尼與屬于P-gp底物的藥物合并使用時可能增加其血藥濃度。 體外研究表明，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼會抑制肝臟攝取轉(zhuǎn)運蛋白、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(OCT)1、腎臟攝取轉(zhuǎn)運蛋白和OCT2。因此，當(dāng)克唑替尼與屬于OCT1或OCT2底物的藥物合并使用時可能增加其血藥濃度。 體外研究發(fā)現(xiàn)，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼不會抑制人類肝臟攝取轉(zhuǎn)運蛋白、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)1B1或OATP1B3或者腎臟攝取轉(zhuǎn)運蛋白有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OAT)1或OAT3。 其他轉(zhuǎn)運蛋白 體外研究表明，臨床相關(guān)濃度的克唑替尼不會抑制肝臟外排膽鹽輸出泵轉(zhuǎn)運蛋白(BSEP)。