漢奈佳（馬來酸奈拉替尼片） 40mg*180片/瓶

主要活性成份為馬來酸奈拉替尼
化學名稱：(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺馬來酸鹽
化學結構式：
分子式：C30H29ClN6O3?C4H4O4
分子量：673.11
輔料:甘露醇、共聚維酮、交聯(lián)聚維酮、凝膠二氧化硅、微晶纖維素、硬脂酸鎂、薄膜包衣
預混劑(胃溶型)

預防腹瀉
推薦在治療的前2個周期(56天)期間給予止瀉藥預防，并應在首劑奈拉替尼給藥時開始(見[用法用量]劑量調整、[注意事項])。
指導患者按照表1所示服用洛哌丁胺，調整使用頻率將每日排便控制在1-2次。
表1：洛哌丁胺預防性用藥
奈拉替尼用藥時間：第1-2周(第1-14天) 洛哌丁胺劑量和服藥頻率 4mg，每日三次
奈拉替尼用藥時間：第3-4周(第15-28天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率 4mg，每日兩次
奈拉替尼用藥時間：第5-8周(第29-56天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率 4mg，每日兩次
奈拉替尼用藥時間：第9-52周(第57-365天) 洛哌丁胺劑量和服藥頻率 4mg按需使用，不得超過16mg/天
根據臨床需要，可以通過暫時中斷奈拉替尼給藥或減少其用藥劑量來控制腹瀉(見[用法用量]劑量調整)。
推薦劑量及方案
奈拉替尼的推薦劑量為240mg(6片)，每天一次，隨餐服用，連續(xù)用藥一年。
指導患者在每天大致同一時間服用奈拉替尼。應整片吞服奈拉替尼(藥片在吞服前不得咀嚼、壓碎或劈開)。
如果患者漏服，不得補服漏服的劑量，應指導患者按每日劑量于次日重新服用奈拉替尼。
劑量調整
針對不良反應的劑量調整
建議根據個體安全性與耐受情況調整奈拉替尼的劑量?？赡苄枰袛嘟o藥和/或減少劑量來控制某些不良反應，參見表2至表5。對于未能從治療相關毒性中恢復至0-1級、有導致治療延遲＞3周的毒性或不能耐受每天120mg的患者，停止使用奈拉替尼。如臨床指征所示，其他臨床情況可能會導致劑量調整(例如不可耐受的毒性，持續(xù)性的2級不良反應等)。
表2：針對不良反應的奈拉替尼劑量調整
劑量水平 推薦起始劑量 奈拉替尼劑量 每日240mg
劑量水平 第一次劑量減少 奈拉替尼劑量 每日200mg
劑量水平 第二次劑量減少 奈拉替尼劑量 每日160mg
劑量水平 第三次劑量減少 奈拉替尼劑量 每日120mg
表3：奈拉替尼劑量調整和管理-全身毒性1
毒性嚴重程度2 3級 措施停止使用奈拉替尼直至3周內恢復至≤1級或基線。之后，以下一個較低劑量水平重新服用奈拉替尼。
毒性嚴重程度2 4級 措施永久停用奈拉替尼。
1 參考下面的表4和表5來管理腹瀉和肝臟毒性
2 根據CTCAE v4.0
針對腹瀉的劑量調整
腹瀉管理需要通過正確使用止瀉藥、飲食改變以及適當調整奈拉替尼劑量。表4中列出了在腹瀉情況下奈拉替尼劑量調整的指南。
表4：針對腹瀉的劑量調整
腹瀉的嚴重程度1：?1級腹瀉[每天排便次數比基線增加＜4次]
?持續(xù)＜5天的2級腹瀉[每天排便次數比基線增加4-6次]
?持續(xù)≤2天的3級腹瀉[每天大便次數相對于基線增加≥7次；失禁；需住院治療；日常生活自理能力受限]
措施：?調整止瀉治療
?飲食調整
?為防止脫水應維持約2升的液體攝入
?一旦腹瀉緩解為≤1級或基線水平，則在服用奈拉替尼時給予洛哌丁胺每次4mg
腹瀉的嚴重程度1
任何等級的并發(fā)癥2
?持續(xù)5天或更長時間的2級腹瀉3
?持續(xù)超過2天的3級腹瀉3：
措施?暫停奈拉替尼治療
?飲食調整
?為防止脫水應維持約2升的液體攝入
?如果在一周或者更短時間內將腹瀉緩解至0-1級，則采用相同劑量重新開始奈拉替尼治療。
?如果在超過一周時間內將腹瀉緩解至0-1級，則在降低劑量下重新開始奈拉替尼治療(見表2)
?一旦腹瀉緩解為≤1級或基線水平，則在重新開始服用奈拉替尼時給予洛哌丁胺每次4mg
?4級腹瀉[危及生命；需要緊急醫(yī)療干預] 永久終止奈拉替尼治療
每天120mg劑量下腹瀉程度達2級或更高永久終止奈拉替尼治療
1 根據CTCAE v4.0
2 并發(fā)癥包括脫水、發(fā)熱、低血壓、腎衰或3或4級中性粒細胞減少癥
3 盡管接受了最佳藥物治療
針對肝臟損害的劑量調整
?重度肝臟損害患者(Child Pugh C)中奈拉替尼起始劑量降低至80mg。對于輕度至中度肝臟損害(Child Pugh A或B)患者，不推薦劑量調整(見[不良反應]及[藥理毒理])。
針對肝臟毒性的劑量調整
?表5中列出了肝臟毒性情況下奈拉替尼劑量調整的指南。對于發(fā)生需要靜脈輸液治療的≥3級腹瀉或任何肝臟毒性的體征或癥狀，如疲乏加重、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸粒細胞增多的患者，應評估肝功能的變化。肝臟毒性評價期間還應收集分段膽紅素和凝血酶原時間(見[注意事項])。
表5：針對肝臟毒性的劑量調整
肝臟毒性的嚴重程度1?3級ALT(＞5-20×ULN2)或
?3級膽紅素(＞3-10×ULN)
措施
停用奈拉替尼直至恢復至≤1級
?評估其它原因
?如果在3周內恢復至≤1級，則在下一個較低劑量水平重新服用奈拉替尼。減少一次劑量后再次發(fā)生3級ALT或膽紅素增高，則永久停用奈拉替尼
肝臟毒性的嚴重程度1??4級ALT(＞20×ULN)或
?4級膽紅素(＞10×ULN)
措施
?永久停用奈拉替尼
?評估其它原因
1 根據CTCAE v4.0
2 ALT=丙氨酸氨基轉移酶；ULN=正常值上限
聯(lián)合使用降低胃酸的藥物
質子泵抑制劑(PPI)：避免與奈拉替尼聯(lián)合用藥(見[藥物相互作用])。
H2受體拮抗劑：在下一劑H2受體拮抗劑給藥前至少2小時或在H2受體拮抗劑給藥后10小時服用奈拉替尼(見[藥物相互作用])。
抗酸藥：在抗酸藥給藥3小時后方可給予奈拉替尼(見[藥物相互作用])。

臨床試驗經驗
由于臨床試驗在不同的條件下進行，因此在某一藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率不能直接與在另一種藥物的臨床試驗中觀察到的發(fā)生率相比較，也不能反映醫(yī)療實踐中觀察到的發(fā)生率。
ExteNET
以下數據反映了在ExteNET研究中奈拉替尼作為單藥的暴露情況，ExteNET是一項在HER2陽性早期乳腺癌女性患者中開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，受試者在完成曲妥珠單抗為基礎的輔助治療后2年內接受奈拉替尼強化輔助治療。在本研究中接受奈拉替尼治療的患者沒有使用任何預防性止瀉藥來預防與奈拉替尼相關的腹瀉。奈拉替尼組的中位治療持續(xù)時間是11.6個月，安慰劑組是11.8個月。中位年齡為52歲(≥50歲患者占60％，≥65歲患者占12％)；81％是高加索人，3％是黑人或非裔美國人，14％是亞洲人，3％是其他。共1408名患者接受了奈拉替尼治療。
因任何等級不良反應而導致的治療劑量降低，在接受奈拉替尼的患者中占31.2％，安慰劑組為2.6％。因不良反應而導致的永久性停藥在奈拉替尼治療的患者中占27.6％。導致停藥的最常見不良反應為腹瀉，占奈拉替尼治療患者的16.8％。
最常見的不良反應(＞5％)為腹瀉、惡心、腹痛、疲乏、嘔吐、皮疹、口腔炎、食欲下降、肌肉痙攣、消化不良、AST或ALT升高、指甲病變、皮膚干燥、腹脹、體重減輕和尿路感染。最常報告的3級或4級不良反應為腹瀉、嘔吐、惡心和腹痛。
嚴重不良反應包括腹瀉(1.6％)、嘔吐(0.9％)、脫水(0.6％)、蜂窩織炎(0.4％)、腎衰(0.4％)、丹毒(0.4％)、丙氨酸氨基轉移酶升高(0.3％)、天門冬氨酸氨基轉移酶升高(0.3％)、惡心(0.3％)，疲乏(0.2％)和腹痛(0.2％)。
表6總結了ExteNET中的不良反應。
表6：ExteNET中≥2％的奈拉替尼治療患者報告的不良反應
1 包括腹痛，上腹痛和下腹痛
2 包括口腔炎、口瘡性口炎，口腔潰瘍、口腔粘膜起皰、粘膜炎癥、口咽疼痛、口腔疼痛、舌痛、舌炎和唇炎
3 包括皮疹、紅斑疹、濾泡疹、全身皮疹、瘙癢疹、膿皰性皮疹、斑丘疹、丘疹、皮炎、痤瘡樣皮炎以及中毒性皮疹
4 包括指甲病變、甲溝炎、指甲折斷、指甲褪色、指甲毒性、指甲生長異常和指甲營養(yǎng)不良

腹瀉
奈拉替尼治療期間曾報告了重度腹瀉及由腹瀉引起的并發(fā)癥，如脫水、低血壓和腎衰。在ExteNET研究中，95％的奈拉替尼治療患者報告了腹瀉，研究未使用任何預防性止瀉藥。在奈拉替尼組中，3級腹瀉發(fā)生率為40％，4級腹瀉發(fā)生率為0.1％。大多數患者(93％)在治療的第一個月發(fā)生腹瀉，至首次發(fā)生≥3級腹瀉的中位時間為8天(范圍，1-350)，≥3級腹瀉的中位累積持續(xù)時間為5天(范圍，1-139)(見[不良反應])。
預防性使用止瀉藥可降低腹瀉發(fā)生率和腹瀉的嚴重程度。指導患者于第一劑奈拉替尼給藥時即開始預防性服用止瀉藥洛哌丁胺，持續(xù)用藥2個周期(56天)(見[用法用量]止瀉藥預防)。根據臨床需要可考慮在洛哌丁胺基礎上添加其他藥物(見[不良反應])。
監(jiān)測患者的腹瀉情況，并按需使用額外的止瀉藥進行治療。發(fā)生重度腹瀉伴脫水時，可按需補充液體和電解質、中斷奈拉替尼、減少后續(xù)的奈拉替尼給藥劑量(見[用法用量]劑量調整)。3級/4級腹瀉或任何等級的出現并發(fā)癥(脫水、發(fā)熱、中性粒細胞減少癥)的腹瀉，應根據臨床指征行糞便培養(yǎng)，以排除感染性因素。
肝臟毒性
奈拉替尼與肝臟毒性(特征為肝酶升高)有關。在ExteNET研究中，9.7％的患者發(fā)生丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高≥2×ULN，5.1％的患者發(fā)生天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高≥2×ULN，1.7％的患者發(fā)生AST或ALT升高＞5×ULN(≥3級)。由于肝臟毒性或轉氨酶升高導致停藥的患者為1.7％。
開始治療后的前3個月應每月監(jiān)測總膽紅素、AST、ALT和堿性磷酸酶，然后在治療期間每3個月監(jiān)測總膽紅素、AST、ALT和堿性磷酸酶，并結合臨床指征。在發(fā)生3級腹瀉或有肝臟毒性體征或癥狀(如疲乏加重、惡心、嘔吐、右上腹壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸粒細胞增多)的患者中也應檢測這些指標(見[用法用量]劑量調整及[不良反應])。
胚胎-胎兒毒性
基于動物研究發(fā)現及其作用機制，給予妊娠女性奈拉替尼治療可能引起胎兒傷害。在動物生殖研究的器官發(fā)生過程中將奈拉替尼給予妊娠兔，在母體AUC約為接受臨床推薦劑量的患者AUC的0.2倍時可導致流產、胚胎-胎仔死亡和胎仔異常。應告知妊娠女性奈拉替尼對胎兒的潛在風險。建議育齡女性在治療期間和最后一劑給藥后至少1個月內采取有效的避孕措施；如果男性患者的女性伴侶有生殖能力，建議在治療期間和最后一劑奈拉替尼后3個月內采取有效的避孕措施。
(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]及[藥理毒理])。
肝臟損害
對于輕度至中度肝臟功能損害(Child Pugh A或B)的患者無需調整劑量?；加兄囟雀闻K功能損傷(Child Pugh C類)的患者奈拉替尼清除率降低，Cmax和AUC增加，因此對于此類患者應該降低奈拉替尼的劑量(見[用法用量]及[藥理毒理])。

避孕措施
育齡女性在開始奈拉替尼治療之前應進行一次妊娠檢查，在奈拉替尼治療期間和最后一劑給藥后至少1個月內采取有效的避孕措施。如果男性患者的女性伴侶有生殖能力，建議在治療期間和最后一劑奈拉替尼后3個月內采取有效的避孕措施。
孕婦
基于動物研究結果及其作用機制，妊娠女性接受奈拉替尼治療可能導致胎兒傷害，應告知妊娠女性本品對胎兒的潛在風險。本品適應癥人群的顯著出生缺陷和流產尚不清楚，然而，報道的中國人群顯著出生缺陷率為5.6％，自然流產率為9.8％。
哺乳期婦女
沒有關于人乳中檢出奈拉替尼或其代謝產物的數據、或人母乳喂養(yǎng)對嬰兒的影響或對乳汁生成有影響的數據。由于奈拉替尼用藥可能導致母乳喂養(yǎng)的嬰兒出現嚴重不良反應，建議服用奈拉替尼的哺乳期女性不要母乳喂養(yǎng)，直至最后一次用藥之后至少1個月。

其他藥物對奈拉替尼的影響
表7包含了影響奈拉替尼藥代動力學的藥物相互作用。
表7：影響奈拉替尼的藥物相互作用
AUC=曲線下面積；Cmax=最大濃度
1 這些實例僅是一個指南，并不是所有可能適用于此類藥物的綜合列表。
奈拉替尼對其他藥物的影響
P-糖蛋白(P-gp)的底物
奈拉替尼與地高辛(一種P-gp底物)伴隨用藥增加了地高辛濃度(見[藥代動力學])，地高辛的濃度增加可能導致包括心臟毒性在內的不良反應風險的增加。請參閱地高辛處方信息以了解由于藥物相互作用而進行劑量調整的推薦。奈拉替尼可抑制其他P-gp底物(例如達比加群，非索非那定)的轉運。

藥理作用
奈拉替尼為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可與表皮生長因子受體(EGFR、HER2和HER4)不可逆結合。在體外，奈拉替尼可減少EGFR和HER2自體磷酸化,進而影響下游MAPK和AKT信號傳導途徑，并且在表達EGFR和/或HER2的癌細胞系中具有抗腫瘤活性。奈拉替尼的人體代謝產物M3、M6、M7和M11在體外可抑制EGFR、HER2和HER4的活性。在體內表達HER2和EGFR的腫瘤細胞系小鼠異種移植模型中，奈拉替尼經口給藥可抑制腫瘤生長。
毒理研究
遺傳毒性：奈拉替尼AMES試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗和體內大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：在雌性大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，從交配前15天至妊娠第7天經口給予奈拉替尼，給藥劑量達12mg/kg/天(按體表面積劑量計，約為患者最大推薦劑量240mg/天的0.5倍)時可見母體毒性，但未見胚胎毒性。犬39周經口給藥重復毒性研究中，給藥劑量≥0.5mg/kg/天(暴露量約為患者最大推薦劑量240mg/天的0.4倍)時可見雄性動物的睪丸小管發(fā)育不全。
在大鼠胚胎-胎仔毒性試驗中，妊娠動物在器官發(fā)生期經口給予奈拉替尼，劑量達15mg/kg/天，未見對胚胎-胎仔發(fā)育或生存率的影響。15mg/kg/天給藥劑量下可見明顯母體毒性，按體表面積劑量計，此劑量約為患者最大推薦劑量240mg/天的0.6倍。
在兔胚胎-胎仔毒性試驗中，妊娠動物在器官發(fā)生期經口給予奈拉替尼，劑量達9mg/kg/天。給藥劑量≥6mg/kg/day時可見母體毒性、流產和胚胎-胎仔死亡(吸收增加)。給藥劑量≥3mg/kg/day時可見胎仔異常發(fā)生率增加，如大體外觀(球形頭)、軟組織(腦室擴張和室間隔缺損)和骨骼(畸形前囟和前后囟門增大)。按體表面積劑量計，6mg/kg/天和9mg/kg/天的AUC(0-t)分別為患者最大推薦劑量240mg/天的0.5和0.8倍。
在大鼠圍產期毒性試驗中，從妊娠第7天直到哺乳第20天經口給予奈拉替尼。給藥劑量≥10mg/kg/天(按體表面積劑量計，約為患者最大推薦劑量240mg/天的0.4倍)時可見母體毒性，包括體重下降、體重增長下降和攝食量減少。母體給藥劑量≥5mg/kg/天(按體表面積劑量計，約為患者最大推薦劑量240mg/天的0.2倍)時，雄性幼仔可見長期記憶力受到影響。
致癌性：在大鼠2年致癌性試驗中，經口給予奈拉替尼1、3和10mg/kg/天，當藥物暴露量(AUC)為患者最大推薦劑量240mg/天的25倍以上時，在雌雄大鼠中均未見致癌作用。在Tg.rasH2轉基因小鼠26周致癌性試驗中，雄性和雌性小鼠每天經口給予奈拉替尼，劑量分別為50mg/kg/天和125mg/kg/天，未見致癌作用。

奈拉替尼顯示非線性PK曲線，在每日40至400mg范圍內，AUC的增加比例小于劑量增加的比例。
吸收
奈拉替尼及其主要活性代謝產物M3、M6和M7在口服給藥后2至8小時范圍內達到峰濃度。
食物影響
食物影響的評估在空腹和高脂肪食物(約55％脂肪、31％碳水化合物和14％蛋白質)或標準早餐(約50％碳水化合物，35％脂肪和15％的蛋白質)條件下進行，在給予了奈拉替尼240mg的健康志愿者中評價了食物的影響。高脂肪飲食后可導致奈拉替尼Cmax和AUCinf分別增加1.7倍(90％CI：1.1-2.7)和2.2倍(90％CI：1.4-3.5)。標準早餐后Cmax和AUCinf分別增加1.2倍(90％CI：0.97-1.42)和1.1倍(90％CI：1.02-1.24)。
分布
在患者中，奈拉替尼多次給藥后，穩(wěn)態(tài)時的平均(％CV)表觀分布容積(Vss/F)為6433(19％)升。人血漿中奈拉替尼的體外蛋白質結合率大于99％并且與濃度無關。奈拉替尼主要與人血清白蛋白和人α-1酸性糖蛋白結合。
消除
在健康受試者每天口服240mg奈拉替尼連續(xù)7天后，奈拉替尼、M3、M6和M7的平均(％CV)血漿半衰期分別為14.6(38％)、21.6(77％)、13.8(50％)和10.4(33％)小時?；颊邌未慰诜?，奈拉替尼的平均消除半衰期范圍是7小時至17小時。在癌癥患者每天一次240mg的奈拉替尼多次給藥后，第一劑給藥后和穩(wěn)態(tài)(第21天)時的平均(％CV)CL/F分別為216(34％)和281(40％)升/小時。
代謝
奈拉替尼主要在肝臟由CYP3A4代謝，小部分由含黃素單加氧酶(FMO)代謝。
口服奈拉替尼后，奈拉替尼主要存在于血漿中。在一項健康受試者研究中(n=25)，受試者每天口服240mg的奈拉替尼，達到穩(wěn)態(tài)時其活性代謝產物M3、M6、M7和M11的全身暴露量(AUC)分別為奈拉替尼全身暴露量(AUC)的15％、33％、22％和4％。
排泄
放射性標記的奈拉替尼口服制劑200mg(批準推薦劑量的0.83倍)經口服后，其糞便排泄量約占總劑量的97.1％，尿液排泄量占總劑量的1.13％。96小時內放射性標記的奈拉替尼的回收率為61％，10天后回收率達到98％。
特殊人群
年齡、性別、人種和腎功能對奈拉替尼的藥代動力學沒有具有臨床意義的影響。
肝臟損害患者
奈拉替尼主要經肝臟代謝。在患有慢性肝臟損害的非癌癥患者(在Child Pugh A、B和C類中各6名)和具有正常肝功能的健康受試者(n=9)中評價了120mg奈拉替尼單次給藥的情況。Child Pugh A級(輕度損害)和Child Pugh B級(中度損害)患者中奈拉替尼的暴露量與正常健康志愿者相似。與正常肝功能對照相比，伴有重度肝臟損害(Child Pugh C級)的患者奈拉替尼的Cmax和AUC分別增加至273％和281％(見[用法用量])。