歐必達（阿普米司特片） 20mg*4片*1板

在說明書的其他部分描述了下列不良反應: ●腹瀉、惡心和嘔吐，參見(注意事項) ●抑郁，參見(注意事項) ●體重下降，參見(注意事項) ●藥物相互作用，參見(注意事項) 臨床試驗經驗 由于臨床試驗是在多種不同條件下進行的，因此某藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率不能直接與其他藥物臨床試驗的結果進行比較，并且存在未能反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率的可能。 銀屑病臨床試驗 在3 項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，評估了阿普米司特在1426例患有中度至重度斑塊狀銀屑病，并符合接受光療或系統治療指征的成人受試者中的安全性。受試者隨機接受本品30mg每日兩次或安慰劑每日兩次。在前5天內進行劑量滴定，參見(用法用量)。受試者的年齡范圍在18歲至83歲之間，總體中位年齡為46歲。 腹瀉、惡心和上呼吸道感染是最常報告的不良反應。導致受試者中止阿普米司特的最常見不良反應為惡心(1.6％)、腹瀉(1.0％)和頭痛(0.8％)。因任何不良反應而中止治療的銀屑病受試者比例在接受本品30mg每日兩次的受試者中為6.1％，在接受安慰劑治療的受試者中為4.1％。 在中止本品治療后，0.3％(4/1184)重度的受試者發(fā)生了銀屑病重度惡化(反跳)。 在包括擴展期研究在內的臨床研究中，接受本品治療的患者還報告了其他不良反應: 免疫系統疾病:超敏反應 檢查:體重下降 胃腸系統疾病:胃食管反流病 呼吸系統、胸及縱隔疾病:咳嗽 疾病皮膚及皮下組織疾病:皮疹 在一項II期、多中心、隨機、安慰劑對照研究(STYLE,NCT03123471)中， 在中度至重度頭皮銀屑病成人患者中對阿普米司特進行了評估，參見(臨床試驗)。共有302例受試者隨機接受阿普米司特30mg每日兩次或安慰劑每日兩次治療。在阿普米司特組中最常報告且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應為:腹瀉(31％vs 11％)、惡心(22％vs 6％)、頭痛(12％vs5％)和嘔吐(6％vs2％) 。在為期16周的安慰劑對照階段，阿普米司特30mg每日兩次治療組和安慰劑組中因任何不良反應而中止治療的受試者比例分別為6％和3％。阿普米司特組和安慰劑組導致中止治療的胃腸道不良反應為腹瀉(3％vs 0％)、惡心(1.5％vs1％)和嘔吐(1.5％vs0％)。

腹瀉、惡心和嘔吐 上市后報告了與阿普米司特使用相關的重度腹瀉、惡心和嘔吐。大多數事件發(fā) 生在治療的最初幾周內。部分患者需接受住院治療。65歲或以上的患者以及服用 可導致血容量減少或低血壓藥物的患者發(fā)生重度腹瀉、惡心或嘔吐并發(fā)癥的風險更 高。應對更易發(fā)生腹瀉或嘔吐并發(fā)癥的患者進行監(jiān)測。減少劑量或停用阿普米司特 后，患者通?？煽焖俸棉D。如患者發(fā)生重度腹瀉、惡心或嘔吐，請考慮減少本品劑 量或暫時停藥。 抑郁 阿普米司特治療與抑郁不良反應增加有關。在有抑郁和/或自殺想法或行為病 史的患者使用本品之前，建議醫(yī)師仔細權衡此類患者接受阿普米司特治療的風險和 獲益。告知患者、其護理者和家人需要警惕抑郁、自殺想法的出現或惡化或其他情 緒變化，如發(fā)生這種變化，需聯系其醫(yī)療保健人員。醫(yī)師應在發(fā)生這些情況時仔細 評估繼續(xù)本品治療的風險和獲益。 在3項對照臨床研究0至16周安慰劑對照階段中，1.3％(12/920)接受阿普 米司特治療的受試者報告了抑郁，在接受安慰劑治療的受試者中該比例為0.4％ (2/506)。在臨床試驗期間，0.1％(1/1308)接受阿普米司特治療的受試者因抑 郁而中止治療，在接受安慰劑治療的受試者中無人發(fā)生(0/506)。0.1％ (1/1308)暴露于阿普米司特的受試者報告了嚴重抑郁，在接受安慰劑治療的受試 者中未有報告(0/506)。觀察到0.1％(1/1308)的受試者在接受阿普米司特時有 過自殺行為，在接受安慰劑治療的受試者中該比例為0.2％(1/506)。在臨床試驗 中，接受阿普米司特治療的受試者中有1例企圖自殺，而接受安慰劑治療的受試者 中有1例自殺。 體重下降 在銀屑病研究的對照階段，有12％(96/784)接受阿普米司特治療的受試者體重下降5％-10％，在接受安慰劑治療的受試者中該比例為5％(19/382)。2％(16/784)接受阿普米司特30mg每日兩次治療的受試者體重下降≥10％，接受安慰劑治療的受試者中該比例為1％(3/382)。 接受本品治療的患者應定期監(jiān)測體重。如發(fā)生無法解釋的或具有臨床意義的體重下降，應對體重下降進行評估，并應考慮中止本品，參見[不良反應]。 藥物相互作用 聯合使用強效細胞色素P450酶誘導劑利福平可導致本品的全身暴露濃度降低，從而可導致本品的療效喪失。因此，不建議細胞色素P450酶誘導劑(例如利福平、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉)與本品聯合使用，參見[藥物相互作用]和[藥理毒理]。 對駕駛車輛和操作機器能力的影響 尚未研究本品對駕駛車輛和操作機器能力的影響。

妊娠期用藥 風險總結 已有的藥物警戒數據中妊娠女性使用本品的數據尚未明確重大出生缺陷、流產 或母體或胎兒不良結局與本品相關風險，但這些數據極其有限?；趧游锷逞芯?的結果，本品可增加妊娠終止的風險。在動物胚胎-胎仔發(fā)育研究中，在妊娠食蟹 猴器官形成期間給予阿普米司特，暴露劑量為人最大推薦劑量(MRHD)的2.1倍 時，流產/胚胎-胎仔死亡呈劑量相關性增加;暴露劑量為MRHD的1.4倍時，無不良 作用。在器官形成期間進行妊娠小鼠的給藥，暴露劑量高達MRHD的4.0倍時也未 發(fā)生阿普米司特誘導的畸形(參見“數據”章節(jié))。應告知妊娠女性關于妊娠終止 的潛在風險。考慮對有生育能力的女性實行計劃和預防妊娠。 尚不清楚適應癥人群的重大出生缺陷和流產的預估背景風險。所有妊娠都存在 發(fā)生出生缺陷、胚胎丟失或其他不良結局的背景風險。在美國普通人群臨床確診的 妊娠中，重大出生缺陷和流產的估算背景風險分別為2-4％和15-20％。 數據 動物數據 在一項胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠食蟹猴于器官發(fā)生期(妊娠第20-50 天)給予阿普米司特20、50、200或1000mg/kg/日，≥50mg/kg/日(按AUC計，約 為MRHD的2.1倍)可見劑量相關的自發(fā)性流產增加，大多數流產發(fā)生在早期妊娠 的第3-4周給藥時:20mg/kg/日(按AUC計，約為MRHD的1.4倍)，未見流產。在 第100天檢查時，≥20 mg/kg/日劑量下未見致畸性證據，但未檢查流產的胎仔。 在一項小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，母鼠于器官發(fā)生期(妊娠第6-15天) 給予阿普米司特250、500或750mg/kg/日。在一項小鼠生育力和胚胎-胎仔發(fā)育毒性 試驗中，于合籠前15天開始并持續(xù)至妊娠第15天給予阿普米司特10、20、40或 80 mg/kg/日。兩項試驗中均未見阿普米司特相關的致畸性結果;但在≥20 mg/kg/日 (全身暴露量約為MRHD的2.3倍)劑量下，可見著床后丟失率增加，胎仔可見骨 骼變異，包括跗骨、顱骨、胸骨和脊椎的骨化不全:在10mg/kg/日劑量下(約為 MRHD的1.3倍)，未見影響。 在小鼠和猴中，阿普米司特可透過胎盤分布到胚胎中。 在一項小鼠圍產期毒性試驗中，妊娠小鼠從妊娠第6天到哺乳期第20天(第21 天斷奶)給予阿普米司特10、80或300 mg/kg/日?！?0 mg/kg/日(按AUC計，約為 MRHD的4.0倍)可見難產、子代存活率下降、平均窩重降低;10mg/kg/日 (MRHD的1.3倍)未見不良反應;劑量高達300mg/kg/日(按AUC計，約為MRHD 的7.5倍)，子代的身體發(fā)育、自主活動、學習能力、免疫力或者生育力均未見功 能損害證據。 哺乳期用藥 風險總結 尚無關于人類乳汁中是否會出現阿普米司特以及阿普米司特對哺乳嬰兒的影響 或對乳汁生成影響的數據。但是，在哺乳期小鼠的乳汁中檢測到了阿普米司特。當 某種藥物存在于動物乳汁時，其可能也存在于人類乳汁中。應同時考量哺乳對發(fā)育 和健康的獲益、孕婦對本品的臨床需求以及本品或孕婦基礎狀況對母乳喂養(yǎng)嬰兒的 任何潛在不良影響。 數據 在小鼠中，在產后第13天時進行母體動物的單次口服10mg/kg后，乳汁中的阿 普米司特濃度約為同時采集的血樣的1.5倍。

阿普米司特是一種口服小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，對環(huán)磷酸 腺苷(CAMP)有特異性。PDE4的抑制作用導致細胞內cAMP水平增加。阿普米司特在銀屑病關節(jié)類和銀屑病患者中發(fā)揮其治療作用的具體機理尚未明確。 毒理研究 遺傳毒性 阿普米司特 Ames試驗、人外周血淋巴細胞體外染色體畸變試驗和小鼠體內微 核試驗結果均為陰性。 生殖毒性 在一項雄性小鼠生育力研究中，經口給予阿普米司特高達50mg/kg/日(按AUC 計，約為人體最大推薦劑量[MRHD]的3倍])，未見對雄性生育力的影響。 在一項雌性小鼠生育力研究中，經口給予阿普米司特10、20、40 或者80 mg/kg/日，≥20mg/kg/日(MRHD的1.8倍)劑量下，小鼠發(fā)情周期延長，進而導致交配期延長?！?0 mg/kg/日劑量組妊娠小鼠可見早期胚胎著床后丟失率增加，在10mg/kg/日(約為MRHD的1.0倍)劑量下，未見阿普米司特的影響。 在一項胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠食蟹猴于器官發(fā)生期(妊娠第20-50天)給予阿普米司特20、50、200 或1000mg/kg/日，≥50 mg/kg/日(按 AUC 計，約為MRHD的2.1倍)可見劑量相關的自發(fā)性流產增加，大多數流產發(fā)生在早期妊娠的第3-4周給藥時:20mg/kg/日(按AUC 計，約為MRHD的1.4倍)，未見流產。在第100天檢查時，≥20 mg/kg/日劑量下未見致畸性證據，但未檢查流產的胎仔。 在一項小鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，母鼠于器官發(fā)生期(妊娠第6-15天) 給予阿普米司特250、500或750mg/kg/日。在一項小鼠生育力和胚胎-胎仔發(fā)育毒 性試驗中，于合籠前15天開始并持續(xù)至妊娠第15天給予阿普米司特10、20、40 或80mg/kg/日。兩項試驗中均未見阿普米司特相關的致畸性結果;但在≥20 mg/kg/ 日(全身暴露量約為MRHD的2.3倍)劑量下，可見著床后丟失率增加，胎仔可 見骨骼變異，包括跗骨、顱骨、胸骨和脊椎的骨化不全;在10mg/kg/日劑量下 (約為MRHD 的1.3倍)，未見影響。 在小鼠和猴中，阿普米司特可透過胎盤分布到胚胎中。 在一項小鼠圍產期毒性試驗中，妊娠小鼠從妊娠第6天到哺乳期第20天(第 21天斷奶)給予阿普米司特10、80或300 mg/kg/日?！?0 mg/kg/日(按 AUC計， 約為MRHD 的 4.0倍)可見難產、子代存活率下降、平均窩重降低:10mg/kg/日 (MRHD的1.3 倍)未見不良反應;劑量高達300mg/kg/日(按AUC 計，約為 MRHD的7.5倍)，子代的身體發(fā)育、自主活動、學習能力、免疫力或者生育力均 未見功能損害證據。 致癌性 在小鼠和大鼠中開展了長期試驗以評估其潛在致癌性。小鼠經口給予阿普米司 特高達1000mg/kg/日(按 AUC 計，為人體最大推薦劑量[MRHD]8.8 倍)，雄性和 雌性大鼠分別經口給予阿普米司特高達20和3mg/kg/日(分別約為MRHD 的0.08 和1.1倍)，均未見阿普米司特的致癌性證據。

口服阿普米司特吸收的絕對生物利用度約為73％，在約2.5小時的中位時間 (tmax) 出現峰濃度(Cmax)。食物不影響阿普米司特的吸收。 分布 吸收 阿普米司特的人血漿蛋白結合率約為68％。平均表觀分布容積(Vd)為87 代謝 口服給藥后，阿普米司特(45％)為體內循環(huán)主要成份，其次為非活性代謝物 M12(39％)，一種O-去甲基化阿普米司特的葡糖苷酸結合物?？稍谌梭w內廣泛代 謝，在血漿、尿液和糞便中已發(fā)現多達23種代謝產物。阿普米司特通過細胞色素 (CYP)氧化代謝、隨后通過葡糖苷酸化和非CYP介導的水解作用進行代謝。在 體外，阿普米司特的CYP代謝主要由CYP3A4介導，CYP1A2和CYP2A6的作用 較小。 清除 在健康受試者中，阿普米司特的血漿清除率約為10L/hr，末端相消除半衰期 約為6-9小時。放射性標記的阿普米司特經口給藥后，分別從尿液和糞便中回收了 約58％和 39％的放射性，其中以阿普米司特形式存在的放射性劑量在尿液和糞便 中分別占約 3％和 7％。 特殊人群 肝功能不全:中度或重度肝功能不全不影響阿普米司特的藥代動力學。 腎功能不全:輕度或中度腎功能不全不影響阿普米司特的藥代動力學。在8例 重度腎功能不全受試者中進行30mg阿普米司特單次給藥后，阿普米司特的 AUC 和Cmax分別增加了約88％和 42％，參見[用法用量]和[藥代動力學]。 年齡:在年輕成人和老年健康受試者中研究了30mg阿普米司特的單次口服給 藥。老年受試者(65 至85歲)的阿普米司特AUC暴露量比年輕受試者(18至55 歲)高約 13％，且Cmx高約6％，參見[藥代動力學]。 性別:在健康志愿者的藥代動力學研究中，女性的暴露量比男性高約31％, Cmax高約 8％。 人種和種族:中國和日本健康男性受試者中的阿普米司特藥代動力學與高加索 健康男性受試者相似。此外，西班牙裔高加索人、非西班牙裔高加索人和非洲裔美 國人之間的阿普米司特暴露量也相似。 藥物相互作用 體外數據:阿普米司特不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4酶的抑制劑，也不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4酶的誘導劑。阿普米司特是 一種P糖蛋白(P-gp)的底物，但不是抑制劑，也不是有機陰離子轉運蛋白 (OAT)1和 OAT3、有機陽離子轉運蛋白(OCT)2、有機陰離子轉運多肽 (OATP)1B1 和OATP1B3或乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物或抑制劑。 還進行了阿普米司特與CYP3A4底物(含炔雌醇和諾孕酯的口服避孕藥)、 CYP3A 和P-gp抑制劑(酮康唑)、CYP450誘導劑(利福平)以及在該患者人群 中經常合用的藥物(甲氨蝶呤)的相互作用研究。 口服阿普米司特30mg與口服避孕藥、酮康唑或甲氨蝶呤聯合用藥時，未觀察 到明顯的藥代動力學相互作用。CYP450誘導劑利福平(600mg每日一次，連服 15天)與30mg單次口服劑量阿普米司特的聯合用藥導致阿普米司特的 AUC 和 Cmax 分別降低 72％和 43％，參見[注意事項]和[藥物相互作用]。