【恩度藥品名稱】 | 通用名稱:重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液 商品名稱:恩度 ENDOSTAR 英文名稱:Recombinant Human Endostatin Injection 漢語拼音:Chongzu Ren Xueguanneipiyizhisu Zhusheye
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【恩度成份】 | 主要成份:重組人血管內(nèi)皮抑制素 來源:大腸桿菌工程菌發(fā)酵產(chǎn)品 輔料:醋酸鈉、冰醋酸、甘露醇
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【恩度性狀】 | 本品為無色澄明液體, pH 5.5±0.5。
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【恩度規(guī)格】 | 15 mg/3ml/支(2.4×105 U/支)
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【恩度適應(yīng)癥】 | 本品聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。 此適應(yīng)癥的依據(jù)來源于一項已完成的Ⅲ期多中心臨床試驗 (詳見[臨床試驗]項)。
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【恩度用法用量】 | 本品為靜脈給藥,臨用時將本品加入250~500 ml生理鹽水中,勻速靜脈點滴,滴注時間3~4小時。 與NP化療方案聯(lián)合給藥時,本品在治療周期的第1~14日,每天給藥一次,每次7.5 mg /m2(1.2×105U/m2),連續(xù)給藥14天,休息一周,再繼續(xù)下一周期治療。通??蛇M(jìn)行2~4個周期的治療。臨床推薦醫(yī)師在患者能耐受的情況下可適當(dāng)延長本品的使用時間。
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【恩度不良反應(yīng)】 | 在Ⅰ~Ⅲ期臨床研究中,共有470例晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者使用了本品,常見的藥物不良反應(yīng)(>1/100,<1/10)主要有心臟不良反應(yīng),少見的藥物不良反應(yīng)(>1/1000,<1/100)主要有消化系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚及附件的過敏反應(yīng)。 1.心臟反應(yīng):用藥初期少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度疲乏、胸悶、心慌,絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后可以好轉(zhuǎn),不影響繼續(xù)用藥,極個別病例因上述癥狀持續(xù)存在而停止用藥。發(fā)生心臟不良反應(yīng)的患者共有30例(6.38%),主要表現(xiàn)為用藥后第2~7天內(nèi)發(fā)生心肌缺血,心臟不良反應(yīng)均為Ⅰ、Ⅱ度或輕、中度不良反應(yīng),未危及患者生命,其中6.4%的患者癥狀較為明顯,但均為可逆性,且多數(shù)不影響本品的繼續(xù)使用,不需要對癥治療即可緩解。因心臟反應(yīng)而停止治療的患者僅占2.1%。常見的心臟不良反應(yīng)癥狀有竇性心動過速、輕度ST-T改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性早搏、偶發(fā)室性早搏等,常見于有冠心病、高血壓病史患者。為確?;颊甙踩?,建議在臨床應(yīng)用過程中定期檢測心電圖,對有心臟不良反應(yīng)的患者使用心電監(jiān)護,對有嚴(yán)重心臟病史疾病未控者應(yīng)在醫(yī)囑指導(dǎo)下使用。 2.消化系統(tǒng)反應(yīng):偶見腹瀉,肝功能異常,主要包括無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高,黃疸,主要為輕度及中度,罕見重度。此不良反應(yīng)均為可逆,輕度患者無需對癥處理,中、重度經(jīng)減緩滴注速度或暫停藥物使用后適當(dāng)對癥處理可緩解,僅有少數(shù)病例需對癥治療,但通常不影響藥物的繼續(xù)使用。 3.皮膚及附件:過敏反應(yīng)表現(xiàn)為全身斑丘疹,伴瘙癢。此不良反應(yīng)為可逆,暫停使用藥物后可緩解。發(fā)熱,乏力,多為輕中度。 在此項多中心的臨床研究中,接受本品治療的470例患者中,未觀察到與藥物不良反應(yīng)相關(guān)的死亡病例。
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【恩度禁忌】 | 心、腎功能不全者慎用。
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【恩度注意事項】 | 1.過敏體質(zhì)或?qū)Φ鞍最惿镏破酚羞^敏史者慎用; 2.有嚴(yán)重心臟病或病史者,包括:有記錄的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需藥物治療的心絞痛、臨床明確診斷心瓣膜疾病、心電圖嚴(yán)重心肌梗塞病史以及頑固性高血壓者慎用。本品臨床使用過程中應(yīng)定期進(jìn)行心電檢測,出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)者應(yīng)進(jìn)行心電監(jiān)護; 3. 本品為無色澄明液體,如遇有渾濁、沉淀等異?,F(xiàn)象,則不得使用。包裝瓶有損壞、過期失效不能使用。
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【恩度孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 本品尚未對孕婦及哺乳期婦女中使用,也未進(jìn)行動物生殖毒性研究,需要時應(yīng)在醫(yī)師嚴(yán)密觀察下使用。
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【恩度兒童用藥】 | 本品尚無兒童患者用藥研究資料,確實需要用藥時,應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。
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【恩度老年用藥】 | 對有嚴(yán)重心臟病史的老年腫瘤患者,應(yīng)在醫(yī)師嚴(yán)密觀察下應(yīng)用。
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【恩度藥物相互作用】 | 未系統(tǒng)研究過本品與其它藥物的相互作用。在臨床使用時,應(yīng)注意勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。
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【恩度藥物過量】 | 本品臨床研究中,單次靜脈滴注給藥量達(dá)到30~210 mg/m2[(4.8×105~33.6×105U/m2)或連續(xù)28天靜脈滴注7.5~30 mg/m2(1.2×105~4.8×105U/m2)時出現(xiàn)的人體反應(yīng)見[不良反應(yīng)]項下描述的情況,尚無更大使用劑量的臨床使用數(shù)據(jù)資料。
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【恩度臨床應(yīng)用】 | 多中心臨床研究由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、國家新藥(抗腫瘤)臨床研究中心以孫燕教授為主要研究者的研究小組共同完成。 單藥治療:本品的ⅡA期臨床試驗(單藥)采用單藥、隨機、開放、對照、多中心的研究方法,主要評價本品的治療效果,比較7.5 mg/m2(1.2×105U/m2)和15 mg/m2(2.4×105U/m2)的量效關(guān)系和安全性的差異,從而確定臨床用藥的最佳有效劑量。受試者均為經(jīng)病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)明確診斷為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的復(fù)治腫瘤患者。試驗分為7.5 mg/m2和15 mg/m2兩個劑量組,分別靜脈滴注3~12小時,每日一次,連續(xù)給藥28天,給藥結(jié)束后評價療效。療效評價依據(jù)WHO的實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn),有8家醫(yī)院參加了試驗,共觀察NSCLC的患者68例,其中60例患者完成了療效評估,結(jié)果見表1。 試驗結(jié)果表明7.5 mg/m2(1.2×105U/m2)劑量組和15 mg/m2(2.4×105U/m2)劑量組在療效和安全性方面無明顯差異,故推薦7.5 mg/m2作為臨床常規(guī)使用劑量。 聯(lián)合治療:在493例晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中進(jìn)行了本品聯(lián)合NP方案的隨機、雙盲對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗。給藥方案如下:試驗組NVB 25 mg/m2,第1、5天;DDP 30 mg/m2,第2、3、4天;本品7.5 mg/m2(1.2×105U/m2), ,第1~14天連續(xù)給藥;對照組: NVB 25 mg/m2,第1、5天;DDP 30 mg/m2,第2、3、4天;生理鹽水(NS),第1~14天。研究的終點指標(biāo)為臨床有效率(CR PR/總例數(shù)×100%)、臨床受益率(CR PR MR SD/總例數(shù)×100%)、腫瘤進(jìn)展時間(TTP)、中位生存時間、1年生存率、生活質(zhì)量(QOL)以及安全性。其中486例可評價療效,試驗組∶對照組=322∶164例,初治∶復(fù)治=347∶139例。結(jié)果見表2。
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【恩度藥理毒理】 | 1.藥理作用 重組人血管內(nèi)皮抑制素為血管抑制類新生物制品,其作用機理是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成,從而阻斷了腫瘤的營養(yǎng)供給,從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。 體外實驗結(jié)果顯示,本品對人微血管內(nèi)皮細(xì)胞株HHEC的遷移、Tube 形成有抑制作用,并能明顯抑制雞胚尿囊膜血管生成,提示本品具有一定的體外抗血管生成作用。此外,本品對人肺腺癌細(xì)胞SPC-A4有一定的生長抑制作用。 體內(nèi)實驗結(jié)果顯示,本品對鼠腫瘤模型(S180肉瘤、H22肝癌),人異種移植腫瘤(SPC-A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宮頸癌、SMMC-7721 和Bel7402肝癌)有抑瘤作用。 2.毒理作用: 安全藥理學(xué):靜脈注射本品高、中、低劑量組1.5、3、6 mg/kg(2.4×104、4.8×104、9.6×104),麻醉犬的血壓、呼吸及心電圖各項指標(biāo)在給藥前、后無明顯改變,對小鼠自主活動次數(shù)未受影響。 動物溶血性、刺激性和過敏反應(yīng):本品0.08 mg/ml在觀察時間內(nèi)無溶血及紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象;豚鼠間日腹腔注射本品0.5 ml/只(0.036mg/ml),連續(xù)3次,第一次給藥后14天及21天靜脈注射本品1 ml/只(0.036mg/ml),均未發(fā)生過敏反應(yīng);家兔靜脈刺激性試驗未見明顯的血管擴張、紅腫等刺激反應(yīng),未見管壁增厚等形態(tài)學(xué)改變。 急性毒性:本品小鼠靜脈或腹腔給藥的LD50大于450.5 mg(7.2×106U)/kg)。 長期毒性:大鼠的長期毒性試驗顯示,連續(xù)腹腔注射3、6、12 mg/kg/day(4.8×104、9.6×104、19. 2 ×104U/kg/day)三個劑量組共45天,給藥結(jié)束后及停藥21天,各組動物的臟器如心、肝、脾、肺、腦、胃、小腸、子宮、睪丸等臟器與對照組比較均未見明顯病理形態(tài)學(xué)改變。 Beagle犬的長期毒性試驗表明,連續(xù)靜脈注射2、10、25 mg/kg/day(3.2×104、16.0×104、40.0×104U/kg/day)三個劑量組共13周,對Beagle犬無明顯毒性靶器官,不良反應(yīng)為血液網(wǎng)織紅細(xì)胞增高,但停藥后可逆,并無延遲性毒性反應(yīng)。 獼猴的長期毒性試驗表明,連續(xù)靜脈注射3 mg(4.8×104U/kg/day (50.4 mg/m2),10 mg(1.6×105U )/kg/day (167.9 mg/m2),30 mg(4.8×105U )/kg/day (503.7 mg/m2)三個劑量組共9個月,各組獼猴體征、外觀行為、活動等均未見明顯異常反應(yīng)。體重與進(jìn)食量、血液學(xué)、血液生化學(xué)、心電圖和尿液檢查結(jié)果均在正常值范圍內(nèi)波動,提示對肝、腎功能無明顯損傷。此外,蛋白質(zhì)、脂肪、糖代謝基本正常。病理組織學(xué)結(jié)果顯示,連續(xù)9個月靜脈給藥,32只獼猴臟器系數(shù)各組無明顯差異,未見與藥物劑量相關(guān)的異常變化,提示本品在小于30 mg(4.8x105U )/kg/day (503.7 mg/m2)的劑量范圍內(nèi)連續(xù)靜脈注射給藥9個月,未見明顯毒性反應(yīng),為安全劑量。
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【恩度藥代動力學(xué)】 | 健康志愿者單次30 min內(nèi)靜脈滴注本品30mg(4.8×105U )和60 mg(9.6×105U )/m2,及120 min內(nèi)靜脈滴注120mg(19.2×105U )和210 mg(33.6×105U )/m2(滴注速率分別為1、2及1和1.75 mg/m2/min),其末端消除半衰期(t1/2)為10小時左右,全身清除率(CLs)為2.8 L/h/m2左右。本品在30~120mg/ m2(4.8×105U~19.2×105U/ m2)劑量范圍于正常人體內(nèi)呈近似線性藥代動力學(xué),可以用線性模型預(yù)測不同劑量、滴注速率和時間的血藥濃度。滴注速率、時間和總劑量均可影響AUC和峰濃度水平。 腫瘤患者每日2小時內(nèi)靜脈滴注本品,連續(xù)28天,個體間藥時曲線差異性很大。谷濃度隨給藥次數(shù)增加有持續(xù)增高的趨勢,總劑量和滴注次數(shù)可影響峰濃度和谷濃度水平。 正常小鼠靜脈給藥后泌尿排泄系統(tǒng)的濃度最高,腎、尿、肺和肝高于血漿,其它組織均低于血漿,肌肉、脂肪和腦濃度最低。荷瘤小鼠靜脈注射本品后全身分布與正常小鼠相近,腫瘤組織中分布不高,與肌肉和脂肪組織濃度相近。 [抗體產(chǎn)生] 用酶聯(lián)免疫吸附試驗間接ELISA法檢測獼猴連續(xù)9個月靜脈注射重組人血管內(nèi)皮抑制素血清中抗體IgG。給藥后產(chǎn)生的抗體與劑量、時間有關(guān),劑量越高產(chǎn)生抗體的獼猴數(shù)量越多,且產(chǎn)生抗體的滴度也越高??贵w在給藥1個月后就能檢測到抗體、抗體滴度隨時間發(fā)生變化,一般給藥前3個月抗體滴度較穩(wěn)定,而5、7、9、10個月抗體滴度下降,甚至抗體消失。通過采用細(xì)胞測活方法分析血清中本品的活性,結(jié)果活性沒有變化,表明產(chǎn)生的抗體為非中和抗體。 人的抗體測定方法同上,檢測患者血清中抗本品的IgA、IgG、IgM、IgE及抗His-tag抗體。在接受檢測的31例受試患者中,治療組20例,對照組11例,結(jié)果治療組2例出現(xiàn)顯示抗本品抗體IgA陽性,產(chǎn)生時間分別是第32 天、24月,1例出現(xiàn)抗His-tag抗體IgA陽性,對照組2例顯示IgG陽性,滴度均為1∶10,其余患者治療后均檢測不出抗體反應(yīng)。低滴度(1∶10)的抗血清抗體試驗未見中和本品生物活性的作用。
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【恩度貯藏】 | 于2~8℃避光保存和運輸。
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【恩度包裝】 | 3.0 ml預(yù)灌封注射器,PVC吸塑泡罩密封包裝,每盒1支,14支/中盒,8中盒/箱。
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【恩度有效期】 | 18個月
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【恩度批準(zhǔn)文號】 | 國藥準(zhǔn)字S20050088
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【恩度生產(chǎn)企業(yè)】 | 山東先聲生物制藥有限公司 |