密固達(dá)（唑來膦酸注射液） 100ml:5mg

藥效學(xué)特征唑來膦酸屬于含氮雙膦酸化合物，主要作用于人體骨骼，通過對破骨細(xì)胞的抑制，從而抑制骨吸收。雙膦酸化合物對礦化骨具有高度親和力，可以選擇性的作用于骨骼。唑來膦酸靜脈注射后可以迅速分布于骨骼當(dāng)中，并像其他雙膦酸化合物一樣，優(yōu)先聚集于高骨轉(zhuǎn)化部位。唑來膦酸的主要分子靶點(diǎn)是破骨細(xì)胞中反式異戊二烯延長酶，但并不排除還存在其他作用機(jī)制。雌激素缺乏的動(dòng)物的長期試驗(yàn)表明，在給藥劑量相當(dāng)于人體劑量0.03-8倍的范圍，唑來膦酸可以抑制骨細(xì)胞的重吸收，增加骨密度。研究顯示骨骼強(qiáng)度和其他骨骼機(jī)械性能呈劑量依賴性增加。在給藥劑量相當(dāng)于人體劑量的0.8-8倍時(shí)，與未切除卵巢動(dòng)物(對照組)相比，唑來膦酸可以明顯改善卵巢切除動(dòng)物的骨骼機(jī)械性能。組織形態(tài)分析顯示:骨骼對抗骨吸收藥物的典型反應(yīng)是呈劑量依賴性抑制破骨細(xì)胞活性、骨小梁和哈佛氏系統(tǒng)重建位點(diǎn)活化頻率。給予和臨床相關(guān)劑量的唑來膦酸進(jìn)行治療的動(dòng)物骨骼樣本中可觀察到持續(xù)的骨骼重建。在治療動(dòng)物中沒有發(fā)現(xiàn)鈣化缺陷、異常的類骨質(zhì)堆積和編織骨生成。臨床前安全性數(shù)據(jù)遺傳毒性試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)唑來膦酸具有致突變性。生殖毒性采用皮下給藥方式，對兩種動(dòng)物進(jìn)行致畸研究。當(dāng)給藥劑量≥0.2mg/kg時(shí)唑來膦酸對大鼠產(chǎn)生致畸作用，主要表現(xiàn)為外表、內(nèi)臟和骨骼的畸形。給予低劑量唑來膦酸(0.01mg/kg體重)的大鼠會(huì)出現(xiàn)難產(chǎn)。雖然給藥劑量達(dá)到0.1mg/kg時(shí)，家兔由于血鈣水平降低會(huì)產(chǎn)生明顯的母體毒性，但未見致畸作用和對胚胎或胎仔有影響。致癌性致癌試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)唑來膦酸具有潛在的致癌性。

吸收在開始輸注唑來膦酸后，活性成份的血漿濃度迅速上升，在輸液結(jié)束時(shí)達(dá)到峰值。分布在最初24小時(shí)，給藥劑量的39±16％以原形形式出現(xiàn)在尿中，而剩余藥物主要與骨骼組織結(jié)合?；钚猿煞莘浅＞徛貜墓趋澜M織釋放入全身循環(huán)系統(tǒng)中，并經(jīng)腎臟消除。僅約43-55％的唑來膦酸與血漿蛋白結(jié)合，并且蛋白結(jié)合率與濃度無關(guān)。代謝唑來膦酸不能被人體代謝。機(jī)體總清除率為5.04±2.5L/h，與劑量無關(guān)，并且不受患者性別、年齡、種族或體重的影響。消除唑來膦酸經(jīng)腎臟以原形排泄。靜脈內(nèi)給予唑來膦酸經(jīng)三相過程消除:從全身循環(huán)中迅速的二相消除，半衰期t1/α=0.24小時(shí)和t1/β=1.87小時(shí)，隨后出現(xiàn)一個(gè)很長的清除期，最終清除半衰期是146小時(shí)。在每28天多次給藥后，血漿中未發(fā)現(xiàn)藥物活性成份蓄積。特殊人群唑來膦酸腎臟清除與肌酐清除具相關(guān)性，在一項(xiàng)有64例病人進(jìn)行的試驗(yàn)中，患者唑來膦酸清除率的均值為84±29ml/min(范圍由22-143ml/min)，為肌酐清除率的75±33％。對比腎功能正常病人，輕中度腎功能損傷患者0-24小時(shí)的AUC值有所增加，大約增加30-40％，但多劑量給藥不產(chǎn)生藥物蓄積作用。這表明:輕度(Cl=50-80ml/min)和中度(Cl=30-50ml/min)腎功能損傷患者在使用唑來膦酸時(shí)無需調(diào)整給藥劑量。由于嚴(yán)重腎功能損傷患者(肌酐清除率小于30ml/min)的數(shù)據(jù)有限，對這類人群目前還沒有給出唑來膦酸的推薦劑量。

本品為處方藥，用于治療Paget’s病(變形性骨炎)。推薦劑量為一次靜脈滴注5mg唑來膦酸(無水物)，100ml水溶液以輸液管恒定速度滴注。滴注時(shí)間不得少于15分鐘。本品不可與任何含鈣溶液接觸。不能與其他治療藥物混合或同時(shí)靜脈給藥。一次一瓶，未用完應(yīng)棄之。溶液出現(xiàn)可見微?；蜃兩F(xiàn)象時(shí)禁用。如經(jīng)冷凍，須達(dá)到室溫后方可使用。配制本品溶液過程應(yīng)保持無菌操作。給藥前患者必須進(jìn)行適當(dāng)?shù)难a(bǔ)水，特別是同時(shí)接受利尿劑治療的患者。在使用本品治療的同時(shí)應(yīng)服用足量維生素D。此外，對于正接受治療的變形性骨炎的患者必須至少10天內(nèi)確保補(bǔ)充足量的鈣劑(每次500mg，每日兩次)。(參見注意事項(xiàng))。變形性骨炎的再治療(1年后):目前尚無安全有效性數(shù)據(jù)。腎功能不全患者(參見注意事項(xiàng))
由于缺乏這一人群充分的臨床數(shù)據(jù)，對肌酐清除率在30ml/min以下的患者不推薦使用本品。肌酐清除率大于等于30ml/min的患者使用時(shí)無需調(diào)整劑量。肝功能不全患者無需調(diào)整給藥劑量(參見藥代動(dòng)力學(xué)特性)。

靜脈給予本品后絕大多數(shù)懷疑與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)出現(xiàn)在給藥后的3天內(nèi)，主要包括:流感樣癥狀(11.9％)，發(fā)熱(6.8％)，頭痛(6.2％)，惡心(5.6％)，骨痛(4.5％)，肌痛(6.2％)，關(guān)節(jié)痛(4.0％)。所出現(xiàn)的這些主要癥狀可在發(fā)作后的4天內(nèi)逐漸消失。在一項(xiàng)為期6個(gè)月的研究中，懷疑與研究藥物相關(guān)的(研究者評估)，不止一次發(fā)生的不良反應(yīng)，列于下表中。其中，非常常見(>1/10)，常見(>1/100至<1/10)，不常見(>1/1000至<1/100)，罕見(>1/10000至<1/1000)，非常罕見(<1/10000)。
代謝和營養(yǎng)紊亂常見低鈣血癥
神經(jīng)系統(tǒng)紊亂常見頭痛，昏睡
眼部疾病罕見結(jié)膜炎
曾有使用雙膦酸鹽治療的患者出現(xiàn)虹膜炎、色素膜炎、表層鞏膜炎的報(bào)道
呼吸道常見呼吸困難
胃腸道功能紊亂常見腹瀉、嘔吐、消化不良
肌肉骨骼系統(tǒng)紊亂常見骨痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛
全身性失調(diào)，注射部位情況非常常見流感樣癥狀
常見發(fā)熱、強(qiáng)直、疲勞，疼痛、乏力
該類別藥物的不良反應(yīng): 腎功能障礙:
靜脈給予雙膦酸鹽(含唑來膦酸)，會(huì)導(dǎo)致腎功能損害(血清清除率增加)或罕見情況下出現(xiàn)急性腎衰。已有患者接受唑來膦酸治療后可出現(xiàn)腎功能損害，特別是有先前腎損害或存在其他危險(xiǎn)因素的患者(例如:接受化療的腫瘤病人，同時(shí)使用對腎功能有害的藥物，嚴(yán)重脫水等)尤為嚴(yán)重，多數(shù)患者的治療劑量為每3-4周4mg，但是也有患者在單次給藥后出現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果:
在Paget‘s病研究中，約有1％的患者會(huì)出現(xiàn)低血鈣癥狀。局部反應(yīng):
0.7％的患者在給予唑來膦酸時(shí)，在注射部位會(huì)出現(xiàn)例如紅腫和/或痛的局部反應(yīng)。頜骨壞死:
有關(guān)骨壞死(主要是頜)最早的報(bào)道出現(xiàn)在癌癥患者接受雙膦酸藥物包括唑來膦酸的治療中(不常見)。一些患者有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染，大多數(shù)報(bào)告為腫瘤患者在拔牙或牙科手術(shù)后。多種危險(xiǎn)因素都可導(dǎo)致頜骨壞死，包括癌癥診斷及治療(化療，放療，皮質(zhì)類固醇)，以及并存的其他病理狀態(tài)/疾病，例如貧血、凝血功能障礙、感染、牙科疾病。雖然并無直接的因果關(guān)系，但在骨壞死的恢復(fù)期中要慎行牙科手術(shù)(見“注意事項(xiàng)”)。

本品給藥至少15分鐘以上。由于缺乏充分臨床使用數(shù)據(jù)，不推薦嚴(yán)重腎功能不全患者使用(肌酐清除率小于30ml/min)。在給予本品前，應(yīng)對患者的血清肌酐水平進(jìn)行評估。給藥前必須對患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)难a(bǔ)水，對接受利尿劑治療的患者尤為重要。在給予本品治療前，患有低鈣血癥的患者需服用足量的鈣和維生素D(參見禁忌)。對于其他礦物質(zhì)代謝異常也應(yīng)給予有效治療(例如，副甲狀腺貯備降低；腸內(nèi)鈣吸收不良)。醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對該類病人進(jìn)行臨床檢測。骨轉(zhuǎn)換率升高是變形性骨炎的主要特征。接受本品治療的患者應(yīng)同時(shí)補(bǔ)充鈣和維生素D，尤其是用藥后的最初10天。應(yīng)告知患者低血鈣癥狀，并對危險(xiǎn)患者給予足夠的臨床監(jiān)護(hù)。對使用二膦酸鹽(含本品)的患者，嚴(yán)重及偶發(fā)的失能性骨骼、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛罕有報(bào)道。本品與用于腫瘤患者的澤泰(唑來膦酸)具有相同的活性成份，如果患者已使用了澤泰，請勿使用本品。頜骨骨壞死主要出現(xiàn)在雙膦酸鹽治療的腫瘤患者(含本品)。這些患者中許多人也同時(shí)接受了化療和皮質(zhì)激素治療。大多數(shù)患者出現(xiàn)頜骨骨壞死顯示與牙科的一些手術(shù)有關(guān)，比如拔牙。很多患者有局部感染的癥狀，包括骨髓炎。對伴有危險(xiǎn)因素(如腫瘤、化療、放療、皮質(zhì)激素治療、口腔衛(wèi)生狀況差)的患者使用雙膦酸鹽進(jìn)行治療前，應(yīng)考慮進(jìn)行口腔檢查并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。在治療中，這些患者應(yīng)盡量避免進(jìn)行牙科手術(shù)。在用雙膦酸鹽治療時(shí)發(fā)現(xiàn)有頜骨骨壞死病人，牙科手術(shù)可能會(huì)加劇該病。如果患者需要進(jìn)行牙科手術(shù)，目前尚無數(shù)據(jù)表明中止雙膦酸鹽治療會(huì)減少頜骨骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生應(yīng)對每個(gè)病人基于各自的利益/風(fēng)險(xiǎn)評估進(jìn)行臨床判斷。目前尚無數(shù)據(jù)顯示本品會(huì)影響駕駛和操作設(shè)備的能力。

變形性骨炎:經(jīng)X光片檢查確診，在30歲以上的輕度和中度的變形性骨炎患者(基線平均血清堿性磷酸酯酶水平是年齡正常值上限的2.6-3倍)中進(jìn)行本品的研究。兩項(xiàng)為期6個(gè)月的臨床對照試驗(yàn)比較了每日口服利塞膦酸鈉30mg兩個(gè)月與單劑滴注唑來膦酸5mg的療效。治療有效定義為血清堿性磷酸酯酶(SAP)恢復(fù)正常或是在6個(gè)月試驗(yàn)期結(jié)束時(shí)SAP超出量與基線水平相比至少下降75％。SAP超出量是指測定水平與正常中位值的差值。上述兩項(xiàng)試驗(yàn)中，通過測定骨形成的生物化學(xué)標(biāo)記物(SAP，血清Ⅰ型膠原蛋白氨基末端肽(PINP))和骨吸收的生物化學(xué)標(biāo)記物(血清CTx1(Ⅰ型膠原蛋白交聯(lián)羧基末端肽)和尿α-CTx)的方法，證實(shí)本品比利塞膦酸鈉療效更好，顯效較快。綜合兩項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示:2個(gè)月后，唑來膦酸注射液顯示出顯著優(yōu)于利塞膦酸鈉的治療效果，176例病人中有158例達(dá)到治療顯效標(biāo)準(zhǔn)(90％)，SAP正?；蕿?3％(111/176)，而利塞膦酸鈉治療組分別為47％(81/171)和26％(45/171)，p值均<0.001。6個(gè)月后，唑來膦酸注射液組的176例病人中有169例達(dá)到治療顯效標(biāo)準(zhǔn)(96％)，有89％(156/176)的患者SAP水平恢復(fù)正常，而利塞膦酸鈉組的171例患者僅有127例(74％)達(dá)到治療顯效標(biāo)準(zhǔn)，只有58％(99/171)的病人恢復(fù)正常(兩項(xiàng)指標(biāo)，P<0.001)。綜合研究結(jié)果，與基線值相比應(yīng)用唑來膦酸注射液和利塞膦酸鈉6個(gè)月后疼痛程度和疼痛評分有相同程度的下降。亞組治療顯效結(jié)果見表1
表1 6個(gè)月時(shí)治療顯效患者的百分比(各種因素)
亞組 唑來膦酸n/N(％) 利塞膦酸鈉n/N(％) P值(治療差異)
SAP基線值
< 3xULN 87/90 (0.97) 74/99 (0.75) < 0.0001
≥ 3xULN 82/86 (0.95) 53/72 (0.74) < 0.0001
變形性骨炎的治療
口服雙膦酸鹽* 53/55 (0.96) 33/60 (0.55) < 0.0001
靜注雙膦酸鹽 22/25 (0.88) 21/26 (0.81) 0.4590
氯屈膦酸鹽 6/6 (1.00) 2/2 (1.00) NA
其他 8/8 (1.00) 6/7 (0.86) 0.2733
未經(jīng)預(yù)先治療 80/82 (0.98) 65/76 (0.86) 0.0075
SAP=血清堿性磷酸酶；ULN=正常值上限。治療有效是指SAP恢復(fù)正?；騍AP超出量與基線水平比較至少下降75％。N=測定基線值以及基線后至少測定一次SAP值患者的數(shù)量。n=治療有效患者的數(shù)量。為期6個(gè)月的核心研究結(jié)束時(shí)被歸為達(dá)到治療效果的患者進(jìn)入擴(kuò)展隨訪試驗(yàn)。共有143例使用唑來膦酸治療的患者和107例使用利塞膦酸鈉治療的患者進(jìn)入該項(xiàng)擴(kuò)展性觀察研究。從給藥開始之后平均為期18個(gè)月的研究數(shù)據(jù)顯示:使用唑來膦酸治療的患者中有141例維持了治療效果，而用利塞膦酸鈉治療的患者中僅有71例可維持治療效果。擴(kuò)展試驗(yàn)期間的時(shí)間-治療效果曲線見圖1（略）。
*開始失去治療效果的時(shí)間:SAP水平不再符合治療有效標(biāo)準(zhǔn)(SAP超出量下降低于75％/或SAP值高于正常范圍上限)。
7例給予5mg唑來膦酸治療6個(gè)月的Paget‘s病患者，骨組織活檢結(jié)果顯示骨骼正常，無骨組織重建和鈣化損傷。這一結(jié)論與骨生物化學(xué)指標(biāo)顯示的骨轉(zhuǎn)換率正常的結(jié)果一致。