福善美（阿侖膦酸鈉片） 70mg*1片

臨床研究：
在臨床研究中，本品一般耐受性良好。在一些長達5年的研究中，不良反應(yīng)通常是輕微的，一般不需要停止治療。
治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥：
兩項（美國和多國）大型、實際上設(shè)計完全相同的為期三年、安慰劑對照、雙盲、多中心研究中，每天應(yīng)用本品10mg，結(jié)果顯示其總的安全性情況與安慰劑組相似。研究者所報告的在≥1％的每天接受本品10mg每天的病人中，所發(fā)生的可能、很可能或一定和藥物相關(guān)且發(fā)生率高于安慰劑組的上消化道不良事件包括：腹痛（本品6.6％，安慰劑4.8％）、消化不良（3.6％,3.5％）、食管潰瘍（1.5％,0.0％）、吞咽困難（1.0％,0.0％）和腹脹（1.0％,0.8％）。
皮疹和紅斑很少發(fā)生。
另外，研究者所報告的在≥1％的接受本品10mg每天治療的病人中，發(fā)生的可能、很可能或一定與藥物相關(guān)的，而且發(fā)生率高于安慰劑組的不良事件有：肌肉骨骼疼痛（本品4.1％，安慰劑2.5％）、便秘（3.1％，1.8％）、腹瀉（3.1％，1.8％）、脹氣（2.6％，0.5％）和頭痛（2.6％，1.5％）。
在以上研究的2年延長期（治療4和5年）中，本品10mg/天的總體安全性狀況與有安慰劑對照的3年期間所觀察到的相似。另外，由于任何臨床不良反應(yīng)而停用本品每天10mg的患者比例也與該研究的前3年相似。
治療男性骨質(zhì)疏松癥：
在一項為期兩年的雙盲、安慰劑對照、多中心的臨床研究中，146名每日服用本品10mg 的男性患者的安全性資料與絕經(jīng)后婦女的一致。
其它研究
一項十周的內(nèi)窺鏡研究（包括男女性共277人，平均年齡55）發(fā)現(xiàn)，本品每周一次70mg的治療組與安慰劑組在引起上消化道病變方面沒有差別。
另一項為期一年的研究（包括男女性共335人，平均年齡50歲）發(fā)現(xiàn)，本品每周一次70mg的治療組與安慰劑組在總的安全性與耐受性方面相似，并且，男女之間沒有差別。
產(chǎn)品上市后經(jīng)驗
藥品上市應(yīng)用后已報告的不良反應(yīng)如下：
全身反應(yīng)： 過敏反應(yīng)，包括蕁麻疹和罕見的血管性水腫。同其他二膦酸鹽一樣，在開始服用本品時，會發(fā)生一過性的急性期的反應(yīng)(肌痛，不適和罕見發(fā)燒)。在存在誘因條件時，會發(fā)生罕見的低鈣血癥。罕見的外周性水腫。
胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食管炎、食道糜爛、食管潰瘍、罕見食管狹窄或穿孔、口咽潰瘍；罕見胃和十二指腸潰瘍。某些較為嚴重并伴有并發(fā)癥，盡管它們與藥物的因果關(guān)系尚未確定（見[注意事項]及[用法用量]）。在拔牙和/或局部感染愈合延遲時，會發(fā)生罕見的局部下頜骨壞死（見[注意事項]）。
肌肉骨骼：骨、關(guān)節(jié)、和./或肌肉疼痛，罕見嚴重和/或致殘的情況（見[注意事項]）；關(guān)節(jié)腫脹。
皮膚：皮疹（偶伴對光過敏），搔癢。罕見的嚴重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征和毒性表皮壞死松懈。
特殊感覺：罕見眼色素層炎，罕見鞏膜炎或鞏膜外表層炎。
實驗室檢查結(jié)果
在雙盲、多中心、安慰劑對照的臨床研究中，服用阿侖膦酸鈉的患者中分別有約18％和10％出現(xiàn)了輕微且短暫的無癥狀性血清鈣和磷的下降，安慰劑組患者血清鈣和磷分別下降了12％和3％。但是血清鈣下降到低于8.0mg／dl（2.0mM）的發(fā)生率和血清磷下降到低于或等于2.0mg／dl（0.65mM）的發(fā)生率在兩個治療組中相似。

和其它二磷酸鹽一樣，本品可能對上消化道粘膜產(chǎn)生局部刺激。
在服用本品的病人中，已報告的食管不良事件有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛，罕有食管狹窄或穿孔的報告。其中有些病例，因這些不良事件而需住院治療。因此，醫(yī)生應(yīng)該警惕可能發(fā)生食管反應(yīng)的任何癥狀和體征，應(yīng)指導(dǎo)病人如果出現(xiàn)吞咽困難、吞咽痛、胸骨后疼痛或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重，停用本品并就醫(yī)。
在服用本品后躺臥、和/或不用一滿杯水送服藥物、和/或出現(xiàn)提示食管刺激的癥狀后仍繼續(xù)服藥的病人，發(fā)生嚴重食管不良反應(yīng)的危險性較大。因此，提供病人詳盡的用藥指導(dǎo)，讓其充分理解是很重要的(見[用法用量])。
盡管在廣泛的臨床試驗中未觀察到胃和十二指腸潰瘍危險性的增加，上市后卻有極少量的報告，某些較為嚴重并伴有并發(fā)癥。
因為本品對上消化道粘膜有刺激作用并有可能加重潛在的疾病，故應(yīng)慎用于患有活動性上消化道疾病如吞咽困難、食管疾病、胃炎、十二指腸炎、潰瘍或最近有胃腸道病史(近1年內(nèi))，如消化道潰瘍或活動性胃腸道出血或消化道手術(shù)(除外幽門成形術(shù))的病人。
為了便于將本品送至胃部從而降低對食管的刺激，應(yīng)指導(dǎo)病人用一滿杯水吞服藥物，并且在至少30分鐘內(nèi)及在當天第一次進食之前不要躺臥。病人不應(yīng)該咀嚼或吮吸藥片，以防口咽部潰瘍。應(yīng)該特別指導(dǎo)病人在就寢前或清早起床前不要服用本品。應(yīng)該告訴病人，若不遵醫(yī)囑就可能增加出現(xiàn)食管問題的危險性。應(yīng)該告訴病人，如果發(fā)生食管疾病的癥狀（如吞咽困難或疼痛、胸骨后疼痛或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重），應(yīng)該停服本品并請醫(yī)生診斷治療。
應(yīng)當告訴病人，如果漏服了一次每周劑量，應(yīng)當在記起后的早晨服用一片。不可在同一天服用兩片，而應(yīng)按其最初選擇的日期計劃，仍然每周服用一片。
肌酐清除率<35ml/min的病人，不推薦應(yīng)用本品（見[用法用量]）。
除雌激素缺乏和老齡之外，還應(yīng)考慮其它造成骨質(zhì)疏松的原因。
在開始應(yīng)用本品治療之前，必須先糾正低鈣血癥（見[禁忌]）。其它影響礦物質(zhì)代謝的異常（例如維生素D缺乏），也應(yīng)該得到有效治療。由于阿侖膦酸鈉可增加骨密度，因此可出現(xiàn)輕度的、無癥狀的血鈣和磷酸鹽下降，特別是使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，可能他們的鈣吸收減少。因此，使用糖皮質(zhì)激素的患者保證攝入足夠的鈣和維生素D是很重要的。

治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥
對骨礦物質(zhì)密度的影響
四項為期2年或3年療程的雙盲、安慰劑對照的臨床研究證明了每日服用本品10mg對絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的療效。其中包括兩項設(shè)計完全相同的多中心的、為期3年的研究；一項在美國進行，另一項在 15個國家進行，分別入選了478和516名患者。下圖顯示了3年時每日用本品10mg的患者相對于安慰劑治療患者的腰椎、股骨頸和轉(zhuǎn)子的骨密度平均增加百分數(shù)。
在聯(lián)合的研究中，3年后用安慰劑治療的患者的腰椎、股骨頸和轉(zhuǎn)子的骨密度顯著降低了0.65％至1.16％。而每個研究中每日服用本品10mg的患者各測定部位的骨密度均有相對于基線和安慰劑患者的極顯著增加，同時，在兩個研究中他們?nèi)淼墓敲芏纫捕加忻黠@增加，這表明脊柱和髖部的骨質(zhì)增加并非是以其他部位的骨質(zhì)損失為代價的。骨密度的增加在3個月時就已經(jīng)很明顯，并在整個3年期間持續(xù)增加而沒有明顯的平臺期（見下圖腰椎的結(jié)果）。在以上研究的兩年延長期中，本品10mg/天治療使腰椎及轉(zhuǎn)子的骨密度持續(xù)增長（3-5年間的絕對增長為：腰椎0.94％；轉(zhuǎn)子0.88％）。因而，本品能逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥的進程。不論年齡、種族、基線骨更新率、腎功能以及各種常用藥物的應(yīng)用，本品都有相似的療效。
在另一研究中，本品每天10mg用藥2年，患者的腰椎、股骨頸和轉(zhuǎn)子以及全身的骨密度均有相對于鼻內(nèi)滴入鮭魚降鈣素每天100IU或安慰劑的極顯著性的增加。
對于用本品每天10mg治療1年或2年的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，評價了終止治療的影響。停藥后，未見到骨量進一步增加，也未見骨丟失的加快。這些數(shù)據(jù)表明，堅持本品10mg治療必須每天連續(xù)進行，使骨量遞增。
一項為期一年雙盲多中心研究表明，本品每周一次70mg（N=519）與每天10mg(N=370)對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的婦女的治療作用是相當?shù)?。一年時腰椎BMD相對于基礎(chǔ)值的平均增加，在每周一次70mg組為5.1％（4.8，5.4％；95％CI）；在每天10mg組為5.4％（5.0，5.8％；95％CI）。兩治療組在其它骨骼部位的BMD的增加也是相似的。這些資料顯示，本品每周一次70mg在降低骨折發(fā)生率方面與每天10mg是同樣有效的。
對骨折發(fā)生率的影響
為評價本品對脊椎骨折發(fā)生率的影響，將美國和多國研究結(jié)果結(jié)合起來分析，比較安慰劑與本品各劑量組（5mg或10mg治療3年，或者用20mg治療2年再用5mg治療1年）的作用。本品治療的患者發(fā)生一次或多次脊椎骨折的比例較安慰劑降低了48％（3.2％比6.2％），并具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義?？偧棺倒钦鄣慕档偷酶黠@（4.2比11.3/100名患者）。而且，由于骨折數(shù)量和嚴重程度的降低，用本品治療的患者發(fā)生脊椎骨折時身高降低較少（5.9毫米比23.3毫米）。
另外，匯總五項安慰劑對照的2年或3年療程美國和多國研究中劑量≥2.5mg的數(shù)據(jù)（本品1012例，安慰劑590例）進行的分析表明，非脊椎骨折的發(fā)生率顯著地降低了29％（本品9.0％比安慰劑12.6％）。與對脊椎骨折的影響類似，阿侖膦酸鈉的這些治療結(jié)果與所觀察到的骨量增加相符。
骨折干預(yù)試驗包括在絕經(jīng)后婦女中進行的兩項研究：一項為期三年，研究對象在入組時至少有一處脊椎壓縮骨折；另一項為期四年，研究對象的骨量低但入組時沒有脊椎骨折。
骨折干預(yù)試驗：三年研究（病人在入組時至少有一處脊椎骨折）
這項隨機、雙盲、以安慰劑為對照的研究，納入了2027個病人（本品，1022例；安慰劑，1005例）結(jié)果表明，在三年時，本品降低骨折發(fā)生率有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義（如下表所示）。從上面五組骨質(zhì)疏松治療研究可以看出，髖和腕部骨折也呈現(xiàn)類似比例的下降。
而且，在入組時即有脊椎骨折的病人中，本品治療能顯著降低各種原因住院的發(fā)生率（25.0％對30.7％，降低20％），這種差別的出現(xiàn)至少部分與骨折發(fā)生率下降有關(guān)。
骨折干預(yù)試驗：四年研究（病人骨量低，但入組時無椎骨骨折）
這項隨機、雙盲、以安慰劑為對照的實驗，納入了4432個病人（本品，2214例；安慰劑，2218例），其結(jié)果進一步表明了本品治療可降低骨折發(fā)生率。這組研究的目的是納入骨質(zhì)疏松的婦女，即：研究對象的股骨頸BMD基線值較年輕成年婦女的平均值至少低兩個標準差。但是，由于后來對股骨頸BMD正常值的修改，有31％的病人沒能滿足納入標準，因而此項研究包括了骨質(zhì)疏松和非骨質(zhì)疏松婦女。下表列出了骨質(zhì)疏松病人的研究結(jié)果。
對所有病人（包括沒有骨質(zhì)疏松的病人），骨折發(fā)生率下降情況如下：≥1次疼痛性骨折下降14％（P=0.072）；≥1次椎骨骨折下降44％（P=0.001）；≥1次疼痛性椎骨骨折下降34％（P=0.178），髖部骨折下降21％（P=0.44）。在所有病人中，腕部骨折的發(fā)生率，本品組為3.7％；安慰劑組為3.2％（沒有顯著差異）。
骨折結(jié)果的一致性
在降低脊椎骨折發(fā)生率方面（本品比安慰劑），骨折干預(yù)試驗（包括3年和4年兩研究）結(jié)果與美國和國際多中心研究的結(jié)果一致（如上），其中80％的婦女在入組時沒有椎骨骨折。在這些研究中，對至少有一處新脊椎骨骨折的婦女，本品治療可使其所占比例降低約50％（其中，三年骨折干預(yù)試驗組降低47％，P＜0.001；四年骨折干預(yù)試驗組降低44％，P=0.001；國際多中心組為48％，P=0.034）。另外，對有多處（兩處或兩處以上）新骨折的婦女，在國際多中心組以及三年骨折干預(yù)試驗組中，經(jīng)本品治療后其所占比例下降約為90％。因此，無論病人先前有無脊椎骨骨折，本品均能降低脊椎骨骨折的發(fā)生率。
總的來說，這些結(jié)果一致表明，本品能有效地降低骨質(zhì)疏松性骨折好發(fā)部位：椎骨和髖部骨折的發(fā)生率。
骨組織學(xué)
270名用本品每天1mg至20mg治療一、二或三年的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨組織學(xué)檢查表明，與安慰劑比較，治療組出現(xiàn)了正常的骨礦化和結(jié)構(gòu)，以及所預(yù)期的骨轉(zhuǎn)化率降低。結(jié)合長期給予阿侖膦酸鈉的大鼠和狒狒所觀察到的正常骨組織學(xué)和骨強度增加的結(jié)果表明，本品治療期間形成的骨胳是正常的。
治療男性骨質(zhì)疏松癥
一項為期兩年的雙盲、安慰劑對照的多中心臨床研究證明了每日服用10mg本品對男性骨質(zhì)疏松患者的療效。這項研究共入選了241名年齡在21歲至87歲(平均63歲)的男性患者，每日服用本品10mg的患者兩年后相對于安慰劑治療患者的骨密度平均增加百分數(shù)如下：腰椎 5.3％，股骨頸2.6％，大轉(zhuǎn)子3.1％，和全身1.6％(所有P≤0.001)。在這些男性患者中，每日服用本品10mg降低了新脊椎骨折(定量放射照相術(shù)檢測)的發(fā)生率(本品與安慰劑分別為0.8％和 7.1％，P=0.017)，也減少了身高的降低(本品與安慰劑身高降低分別為0.6毫米和2.4毫米，P=0.022)。不論年齡、種族、性腺功能、基線骨密度如何，本品 都有效。這與絕經(jīng)后婦女大規(guī)模的研究結(jié)果是一致的。

作用機制
動物研究發(fā)現(xiàn)本品有下述作用方式。在細胞水平，阿侖膦酸鈉對骨吸收部位特別是破骨細胞作用的部位有親嗜性。正常情況下，破骨細胞粘附于骨表面但邊緣并不粗糙，而粗糙的邊緣則是骨吸收活躍的標志。阿侖膦酸鈉不影響破骨細胞的聚集或粘附，但它確實能抑制破骨細胞的活性。小鼠體內(nèi)進行的有關(guān)標記有放射活性的[3H]阿侖膦酸鈉在骨內(nèi)作用部位的研究顯示，破骨細胞表面的攝入是成骨細胞表面的10倍。標記有放射活性的[3H]阿侖膦酸鈉分別給予大鼠6天和小鼠49天后，檢查其骨組織發(fā)現(xiàn)，正常骨形成于阿侖膦酸鈉表面，后者與基質(zhì)結(jié)合后不再具有藥理活性，因此，阿侖膦酸鈉必須持續(xù)服用以抑制新形成的吸收表面的破骨細胞。狒狒和大鼠的組織形態(tài)測量學(xué)顯示，阿侖膦酸鈉能降低骨轉(zhuǎn)換（即骨重建部位的數(shù)量），而且，在這些重建部位，骨形成超過骨吸收，從而使骨量逐漸增加。
動物毒理
急性毒性
對雌性大鼠和小鼠來說，口服阿侖膦酸鈉的LD50值分別為552mg/ kg(3256mg/m2)和966mg/kg（2898mg/m2)（相當于人類口服劑量*27600和48300mg)。對雄性鼠，這些值要略高一些，分別為626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服劑量達200mg/kg(4000mg/m2)仍未見致死作用（相當于人類口服劑量 *10000mg）。
*以患者的體重為50公斤計
慢性毒性
對大鼠和狗分別進行的長達一年和三年的重復(fù)劑量-毒性研究發(fā)現(xiàn)，阿侖膦酸鈉的相關(guān)變化有以下幾個方面：在內(nèi)源性軟骨骨形成區(qū)保留了最初的松質(zhì)骨；堿性磷酸酶活性持續(xù)下降；血鈣和血磷的濃度一過性下降。這些都與阿侖膦酸鈉預(yù)期的藥理活性相關(guān)。對腎毒性最敏感的物種（如狗）出現(xiàn)腎毒性的劑量相當于人類至少應(yīng)用100mg。大鼠需要更高的劑量才表現(xiàn)出這種腎毒性。胃腸毒性只出現(xiàn)在嚙齒動物。這可能是由于對黏膜的直接作用，且僅發(fā)生在劑量超過2.5mg/kg/天時。
致癌作用
口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天3.75mg/kg觀察105周以及口服給予小鼠阿侖膦酸鈉10mg/kg/天觀察92周均未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。
致突變作用
無論有無代謝活性，體外微生物致突變試驗未發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉有致突變作用。同樣，體外哺乳細胞致突變試驗、體外大鼠肝細胞堿性洗脫試驗以及靜脈給予小鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg（75mg/m2）體內(nèi)染色體畸變試驗也均未發(fā)現(xiàn)其有致突變作用。但是，中國倉鼠卵細胞的體外染色體畸變試驗發(fā)現(xiàn)：阿侖膦酸鈉濃度大于5mM時有弱細胞毒作用，這對人類來說無相關(guān)性，因為，體內(nèi)的治療劑量不可能達到同樣濃度。而且，五項基因毒性研究中有四項都是純陰性結(jié)果，包括與人類致癌可能性最直接相關(guān)的研究（體內(nèi)染色體畸變試驗和微生物致突變試驗），以及大鼠和小鼠體內(nèi)的致癌研究陰性結(jié)果均表明阿侖膦酸鈉對人類沒有基因毒性或致癌的危險。
繁殖
口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天5mg/kg對兩性的生育和繁殖能力都沒有影響。這些研究中發(fā)現(xiàn)的唯一與藥物相關(guān)的影響是大鼠分娩困難。這與藥物介導(dǎo)的低鈣血癥直接相關(guān)，這種影響可通過給大鼠補充鈣來預(yù)防。而且，每天1.25mg/kg的劑量沒有任何影響。
生長發(fā)育
有關(guān)生長發(fā)育的毒性研究中，給予大鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg和給予兔子每天35mg/kg均未發(fā)現(xiàn)有不良影響。

吸收
以靜脈劑量作參考，空腹及標準早餐前2小時給予阿侖膦酸鈉5-70mg，其平均口服生物利用度在女性為0.64％，在男性口服10mg為0.6％，兩者相似。如果在標準早餐前1或1.5小時給藥，其生物利用度在兩性有類似下降（約40％）。骨質(zhì)疏松研究證明，在每天第一次進食或喝飲料前至少30分鐘給予本品才發(fā)揮作用。
如果在標準早餐后2h或2h以上給藥，其生物利用度可以忽略不計。阿侖膦酸鈉與咖啡或桔汁同服可使其生物利用度下降約60％。
對健康者來說，口服給予潑尼松（20mg每天三次，連用5天）對阿侖膦酸鈉的口服生物利用度的影響沒有臨床意義（平均增加20-44％）。
對于4-16歲的成骨不全（osteogensis imperfecta， OI）患兒，其口服生物利用度與成人類似（見[兒童用藥]）。
分布
研究表明，靜脈給予大鼠阿侖膦酸鈉1mg/kg后，其瞬間分布于軟組織，但接著迅速再分布于骨組織或通過尿排泄。其在人體內(nèi)的平均穩(wěn)態(tài)分布容積，除了骨組織外，至少為28L。口服給予治療劑量的阿侖膦酸鈉由于其在血漿內(nèi)的濃度過低，難以進行檢驗分析（小于5ng/ml）。其血漿蛋白結(jié)合率約為78％。
代謝
還沒有證據(jù)表明阿侖膦酸鈉在動物或人體內(nèi)代謝。
清除
一次性靜脈給予C14標記的阿侖膦酸鈉發(fā)現(xiàn)，約50％的放射活性在72小時內(nèi)由尿排泄，糞便中沒有或只有很少量的放射性活性。一次性靜脈給予10mg阿侖膦酸鈉后測定其腎清除率為71ml/min，全身清除率不超過200ml/min。靜脈給藥后6小時內(nèi)其血漿濃度下降95％以上。其在人體內(nèi)的終末半衰期估計大于10年，這提示阿侖膦酸鈉從骨骼中釋放。
病人特征
臨床前研究表明此藥不在骨內(nèi)沉積而迅速由尿排泄。在動物身上長期累積靜脈給藥35mg/kg沒有發(fā)現(xiàn)骨吸收飽和的證據(jù)。盡管還沒有臨床資料，但腎功能受損時，和動物研究的結(jié)果一樣，阿侖膦酸鈉通過腎的清除很可能會下降。因此，當腎功能受損時，阿侖膦酸鈉在體內(nèi)的蓄積可能會增加(見[用法用量])。