特羅凱（鹽酸厄洛替尼片） 150mg*7片

本品必須在有此類藥物使用經(jīng)驗的醫(yī)生指導下使用。
在考慮本品用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者治療前，應對患者進行ECFR突變狀態(tài)監(jiān)測。
厄洛替尼單藥用于非小細胞肺癌的推薦劑量為 150 mg/日，至少在飯前 1 小時或飯后 2 小時服用。持續(xù)用藥直到疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應。無證據(jù)表明進展后繼續(xù)治療能使患者受益。
劑量調(diào)整
患者出現(xiàn)新的急性發(fā)作或進行性的肺部癥狀，如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱，應暫停厄洛替尼治療進行診斷評估。如果確診是 ILD （間質(zhì)性肺病） ，則應停用厄洛替尼，并給予適當?shù)闹委?（參見[注意事項]警告-肺毒性） 。肝功能衰竭或胃腸穿孔的患者應停止使用厄洛替尼。脫水且有腎衰竭風險的患者、患嚴重大皰、水泡或剝脫性皮膚病的患者、患急性/正在加重眼疾的患者，應中斷或停止使用厄洛替尼[參見[注意事項]]。
腹瀉通?？捎寐暹叨“房刂?。嚴重腹瀉洛哌丁胺無效或出現(xiàn)脫水的患者需要劑量減量和暫時停止治療。嚴重皮膚反應的患者也需要劑量減量和暫時停止治療。
如果必須減量，厄洛替尼應該每次減少 50 mg。
同時使用 CYP3A4 強抑制劑如阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、醋竹桃霉素 （TAO） 、伏立康唑等藥物或者葡萄柚、葡萄柚汁時應考慮減量，否則可出現(xiàn)嚴重的不良反應。同樣，同時使用 CYP3A4 與 CYPIA2 共同抑制劑 （如環(huán)丙沙星） 的患者，若出現(xiàn)嚴重不良反應，應減少厄洛替尼用量 （參見[藥物相互作用]） 。
治療前使用 CYP3A4 誘導劑利福平可減少厄洛替尼 AUC 的 2/3-4/5。應考慮使用無 CYP3A4 誘導活性的其它可替代藥物。如果沒有可替代藥物，厄洛替尼的劑量可考慮高于 150 mg，但需密切監(jiān)測安全性。與利福平合用時厄洛替尼最大研究劑量為 450 mg。如果增加厄洛替尼的劑量，則當停止利福平或其它誘導劑時應迅速將厄洛替尼再減少到初始劑量。其它 CYP3A4 誘導劑包括但不限于利福布汀、利福噴丁、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和圣約翰草 （St.John‘sWort） ，如果可能也應避免使用這些藥物 （參見[注意事項]和[藥物相互作用]） 。
厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝和膽道分泌。雖然中度肝功能損傷患者 （Child-Pugh 分級 7-9） 的厄洛替尼暴露量與肝功能正?；颊哳愃?，厄洛替尼應慎用于肝臟功能損傷的患者?？偰懠t素 ＞ 3 × ULN 的患者應慎用厄洛替尼。治療前檢查異常的情況下，若肝功能出現(xiàn)嚴重變化，例如總膽紅素翻倍和/或轉(zhuǎn)氨酶升高三倍，則應中斷或停止使用厄洛替尼。檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常持續(xù)加重時，應在達到重度異常前就考慮中斷和/或降低劑量并同時增加肝功能檢查監(jiān)測頻率。治療前檢查正常的情況下，如果總膽紅素 ＞ 3 × ULN 和/或轉(zhuǎn)氨酶 ＞ 5 × ULN，則應中斷或停止使用厄洛替尼 （參見[注意事項]和[不良反應]） 。
尚未進行腎損傷患者 (血清肌酐濃度 ＞ 1.5 × ULN) 的療效和安全性研究?；谒幋鷦恿W數(shù)據(jù)，輕度或中度腎損傷患者不需要劑量調(diào)整 (參見[藥代動力學]) 。不推薦嚴重腎損傷患者使用厄洛替尼。
已證實吸煙會導致厄洛替尼暴露量降低 50-60％。吸煙 NSCLC 患者的厄洛替尼最大耐受劑量為 300 mg。給予繼續(xù)吸煙患者高于推薦起始劑量厄洛替尼的療效和長期安全性 （＞14 天） 尚未確證 （參見[藥物相互作用]和[藥代動力學]特殊人群） 。若厄洛替尼用量已提高，患者停止吸煙后應馬上減少至批準的起始劑量 （參見[藥代動力學]） 。

由于臨床試驗進行的條件有很大不同，因此無法直接將一個藥物臨床試驗與另一個藥物臨床試驗中的不良反應發(fā)生率進行比較，也可能無法反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。 厄洛替尼的安全性評估是基于1200 多例至少接受過一次150mg 厄洛替尼單藥治療患者的數(shù)據(jù)和300 多例接受過厄洛替尼100mg 或150mg 聯(lián)合吉西他濱治療患者的數(shù)據(jù)，以及1228例接受厄洛替尼聯(lián)合化療患者的數(shù)據(jù)。 來自于臨床試驗中厄洛替尼單藥或聯(lián)合化療報告的不良反應（ADR）總結如下。下表所列ADR 是發(fā)生率至少10％（厄洛替尼組）且較對照組高（33％）的不良反應。 服用厄洛替尼治療NSCLC、胰腺癌和其它晚期實體腫瘤的患者中有報告嚴重的不良反應，包括致命的事件（參見[注意事項]警告-肺毒性和[用法用量]劑量調(diào)整）。 厄洛替尼單藥 NSCLC維持治療 一項雙盲、隨機、安慰劑對照的III 期研究（BO18192）中，889 例復發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC 患者接受一線標準鉑類為基礎的化療后接受厄洛替尼150mg 每天一次或安慰劑治療，持續(xù)直至出現(xiàn)疾病進展、不可接受的毒性或死亡事件為止。厄洛替尼治療組報告的最頻繁的不良反應為皮疹和腹瀉（所有級別，分別為49％和20％），大多數(shù)為I/II 級，可控制的，無須干預治療。III 級的皮疹和腹瀉分別為6％ 和1.8％。沒有觀察到IV 級的皮疹或腹瀉。因為皮疹和腹瀉導致厄洛替尼停藥的的患者百分比分別為1％ 和[1％。因為皮疹和腹瀉需要進行劑量調(diào)整（中斷或減量）的患者百分比8.3％和3％。在發(fā)生皮疹的厄洛替尼治療患者中，兩周內(nèi)發(fā)生皮疹者占66％，在一個月內(nèi)發(fā)生者占81％。 表 1 按國立癌癥研究所通用毒性反應標準（NCI-CTC）3.0 版分級總結了維持治療試驗中，厄洛替尼單藥（150 mg）治療組發(fā)生率較安慰劑組高3％且發(fā)生率≥3％的不良反應，不考慮因果關系。 表1 維持治療研究中厄洛替尼單藥治療組發(fā)生率較安慰劑組高（≥3％）且發(fā)生率≥3％的不良反應 在維持治療研究中，接受厄洛替尼單藥治療的患者出現(xiàn)了肝功能檢查異常（包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和膽紅素升高）。厄洛替尼組和安慰劑組治療患者發(fā)生2 級(]2.5 – 5.0 x ULN) ALT 升高的患者分別占2％和1％，3 級(]5.0 – 20.0 x ULN) ALT升高的患者分別占1％和0％。厄洛替尼治療組出現(xiàn)2 級(]1.5-3.0 x ULN)和3 級 (]3.0-10.0 x ULN)膽紅素升高的患者分別占4％和[1％，與之相比，這兩事件在安慰劑組均[1％。若肝功能出現(xiàn)嚴重變化，則應中斷或停止厄洛替尼給藥（參見[用法用量]）。 NSCLC二/三線治療 一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III 期研究（BR.21）中，731 例既往至少一個化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者按2:1 的比例隨機接受每日一次口服厄洛替尼150mg或者安慰劑治療，直到疾病進展或有不能接受的毒性反應。該研究中報告的不良反應見表2。 最常見的不良反應是皮疹（75％）和腹瀉（54％）。程度多為I 級或II 級，無需干預即可獲得控制。厄洛替尼治療的患者III/IV 級皮疹和腹瀉發(fā)生率分別為9％和6％。厄洛替尼治療的患者因皮疹或腹瀉而終止試驗的比例均為1％。分別有6％和1％的患者因皮疹和腹瀉需要減量。BR.21 中出現(xiàn)皮疹的中位時間為8 天，出現(xiàn)腹瀉的中位時間為12 天。 表2 BR.21研究中厄洛替尼組發(fā)生率較安慰劑組高（≥3％）且發(fā)生率≥10％的不良反 厄洛替尼150mg 單藥治療的NSCLC 患者中可觀察到肝功能檢查異常（包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和膽紅素升高）。升高主要為一過性或與肝臟轉(zhuǎn)移有關。厄洛替尼和安慰劑治療患者出現(xiàn)II 級ALT 升高（]2.5-5.0 倍正常上限）分別為4％和[1％。厄洛替尼治療患者中未出現(xiàn)III 級ALT 升高（]5.0-20.0 倍正常上限）。肝功能異常嚴重時要考慮 劑量減量或暫停治療（參見[用法用量]劑量調(diào)整）。 在一項厄洛替尼單藥治療晚期NSCLC 的單組、非對照國際多中心臨床研究（TRUST）的中期分析中，總結了6578 例患者的安全性數(shù)據(jù)，結果沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。厄洛替尼治療相關的皮疹發(fā)生率為71％,其中III/IV 級皮疹為12％。厄洛替尼嚴重不良反應的發(fā)生率為4％。有5％的患者因不能耐受不良反應而提前終止厄洛替尼治療；在509 例入選的中國患者中，皮疹發(fā)生率為84％，III/IV 級皮疹的發(fā)生率為4％。僅3 例（[1％）患者出現(xiàn)厄洛替尼治療治療相關的嚴重不良反應。6 例（1％）患者因不良反應提前了終止厄洛替尼治療。 厄洛替尼聯(lián)合化療 一項對照臨床試驗（PA.3）中，569 例局部晚期不可手術切除的或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者按1:1 比例隨機接受厄洛替尼（100 mg 或 150 mg） 或安慰劑聯(lián)合吉西他濱IV（1000 mg/m2，周期1——第1, 8, 15, 22, 29, 36 和43 天給藥，8 周為一周期；周期2 及以后周期中，第 1, 8和15 天給藥，4 周為一周期）。厄洛替尼每日口服直至疾病進展或不可接受的毒性。主要終 點是生存期，次要終點是緩解率和無進展生存期。緩解時間也予以觀察。共285 例患者接受厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療（261 例患者在100mg 組，24 例患者在150mg 組），284 例患者接受吉西他濱加安慰劑治療（260 例患者在100mg 組，24 例患者在150mg 組）。接受150mg厄洛替尼治療的患者過少，不足以得出任何結論。 接受100mg 厄洛替尼＋吉西他濱治療的胰腺癌患者中最常見的不良反應是乏力、皮疹、惡心、食欲不振和腹瀉。在厄洛替尼＋吉西他濱治療組中，接受治療患者III/IV 級皮疹和腹瀉的發(fā)生率各為5％，中位發(fā)生時間分別為10 天和15 天，各導致2％的患者進行減量治療，不超過1％的患者停藥。 150mg 組（23 例）中特定的一些不良反應，包括皮疹的發(fā)生率更高，以至減量或者停藥更加頻繁。 表 3 列出了胰腺癌患者的隨機臨床試驗中，不考慮因果關系，100mg 厄洛替尼＋吉西他濱治療組患者中發(fā)生率≥10％的不良反應，按照NCI-CTC 進行分級。 表3 100mg厄洛替尼 吉西他濱治療的胰腺癌患者中發(fā)生率≥10％的不良反應 在胰腺癌臨床試驗中，在厄洛替尼/吉西他濱組中10 例患者發(fā)生深靜脈血栓（發(fā)生率為3.9％）。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中3 例患者發(fā)生深靜脈血栓（發(fā)生率為1.2％）。III級或IV 級血栓事件，包括深靜脈血栓的總體發(fā)生率在兩個治療組中類似：厄洛替尼＋吉西他濱組為11％，安慰劑＋吉西他濱組為9％。 厄洛替尼＋吉西他濱組與安慰劑＋吉西他濱組相比，III 級或IV 級血液學實驗室毒性未見差異。 在厄洛替尼＋吉西他濱組中發(fā)生率在5％以下的嚴重不良反應（≥ NCI-CTC III 級）包括昏厥、心律不齊、腸梗阻、胰腺炎、溶血性貧血包括血小板減少引起的微血管溶血性貧血、心肌梗塞/心肌缺血、腦血管意外包括腦出血以及腎功能不全（見[注意事項]警告）。 接受厄洛替尼＋吉西他濱治療的胰腺癌患者中觀察到肝功能檢查異常（包括ALT、AST和膽紅素升高）。表4 中列出了發(fā)生的NCI-CTC 最嚴重級別的肝功能異常。如果肝功能變化嚴重的話，應該考慮減少厄洛替尼的用量或者停藥（見[用法用量]劑量調(diào)整部分）。 表4：胰腺癌患者的肝功能檢查異常（最嚴重NCI-CTC分級）：100mg 組其他的觀察資料（基于所有的臨床研究數(shù)據(jù)） 以下的不良反應是在接受厄洛替尼 150mg 單藥治療或者厄洛替尼100mg 或150mg 與吉西他濱聯(lián)合治療的患者中觀察到的。 以下的術語用于對不良反應的發(fā)生率進行分級：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100, [1/10）；不常見（≥1/1,000, [1/100）；罕見（≥1/10,000, [1/1000）；非常罕見（[1/10,000），包括單個報告。 非常常見的不良反應見表1、表2 和表3，其他頻率的不良反應分類總結如下。 胃腸道異常： 厄洛替尼治療組有胃腸道穿孔報告，但不常見（少于1％），部分病例產(chǎn)生致命的后果（見[注意事項]）。 消化道出血的病例報道常見（包括部分死亡病例），一些與同時服用華法林有關（參見[注意事項]國際標準化比值（INR）升高和出血可能部分）。這些報道包括消化器官潰瘍出血（胃炎、胃與十二指腸潰瘍）、嘔血、便血、黑糞癥以及可能的結腸炎出血（見[注意事項]）。 腎功能異常 有報告急性腎衰竭或腎功能不全，包括死亡，伴有或不伴有低血鉀癥（見[注意事項]）。 肝功能異常 厄洛替尼的臨床試驗中經(jīng)常觀察到肝功能檢查異常（包括ALT、AST、膽紅素升高），PA3 研究中尤其常見。大部分為輕到中度，呈一過性或與肝轉(zhuǎn)移有關。厄洛替尼使用期間報告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕見病例?；祀s因素包括先前存在的肝臟疾病或合用肝毒性藥物。 眼疾 接受厄洛替尼治療的患者有非常罕見的角膜潰瘍或穿孔的報告。 角膜炎和結膜炎在厄洛替尼治療中經(jīng)常發(fā)生。睫毛生長異常包括：睫毛向內(nèi)生長、過度生長和睫毛變粗等（見[注意事項]）。 呼吸道、胸部和縱隔異常 厄洛替尼治療NSCLC 和其他進展性實體瘤時，有報道患者發(fā)生嚴重的間質(zhì)性肺?。↖LD 樣事件包括死亡）（見注意事項）。 鼻衄在NSCLC 和胰腺癌試驗中均有報道。 皮膚和皮下組織異常 接受厄洛替尼治療患者最常報告的不良反應為皮疹，一般表現(xiàn)為輕到中度的紅斑和膿皰性丘疹，多發(fā)生或加重于身體陽光暴露部位。對于要暴露在陽光下的患者，建議穿上保護性的衣服，和/或使用防曬霜（例如含礦物質(zhì)）。皮膚開裂報道常見，多不嚴重，大部分與皮疹和皮膚干燥有關。其它輕度的皮膚反應如色素沉著也有觀察到，但不常見（少于1％）。 已有大皰性，水泡性和剝脫性皮膚改變的報告，包括非常罕見的Stevens-Johnson 綜合征/中毒性表皮壞死松解癥，有些情況下是致命的（見[注意事項]）。 臨床試驗中有報道其它頭發(fā)和指甲變化，通常不嚴重，例如，常見甲溝炎，罕見睫毛/眉毛變化以及脆甲和松甲。 總體上，無論是單藥治療還是與吉西他濱聯(lián)合使用，厄洛替尼的安全性在女性與男性之間以及年輕人與65 歲以上老年人之間無顯著差別，在白種人和亞洲患者之間也無差別（參見[注意事項]和[老年用藥]）。 上市后經(jīng)驗 在厄洛替尼上市后觀察到以下不良反應。因為這些不良反應來自不確定的樣本量的自發(fā)報告，故不能可靠的估計其發(fā)生頻率和藥物的因果關系。 皮膚和皮下組織異常: 頭發(fā)和指甲變化，通常不嚴重，上市后監(jiān)測中罕有報告，例如，多毛癥、睫毛/眉毛變化、甲溝炎以及脆甲和松甲。 大皰、起泡、表皮剝落等皮膚情況也有報告，提示Stevens-Johnson 綜合癥/表皮壞死性松解。 胃腸道異常 胃腸穿孔 肝臟異常 在用厄洛替尼單藥治療或聯(lián)合化療的患者中有報告肝衰竭。

本品必須在有此類藥物使用經(jīng)驗的醫(yī)生指導下使用。
當考慮本品用于晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC患者的治療時，建議對所有患者的ECFR突變進行評估，應選用經(jīng)過良好驗證的可靠方法，避免出現(xiàn)假陰性或假陽性的檢測結果。需要注意的是，在腫瘤具有外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換之外其他ECFR突變的轉(zhuǎn)移性 NSCLC患者中，尚未評價厄洛替尼作為一線治療的安全性和有效性（見[臨床試驗]）。
警告 肺毒性 因 NSCLC、胰腺癌或其它實體瘤接受厄洛替尼治療的患者偶有報道嚴重間質(zhì)性肺病樣事件，包括致命的情況。在隨機單藥治療NSCLC 試驗中（參見]臨床試驗]），維持治療研究中間質(zhì)性肺病樣事件在厄洛替尼組和安慰劑組的發(fā)生率分別為0.7％和0％，二/三線治療研究中間質(zhì)性肺病樣事件的發(fā)生率（0.8％）在厄洛替尼組和安慰劑組一樣。在治療胰腺癌試驗中－聯(lián)合吉西他濱（參見]臨床試驗]），間質(zhì)性肺病樣事件的發(fā)生率在厄洛替尼＋吉西他濱組為2.5％，在安慰劑＋吉西他濱組為0.4％。 所有試驗中（包括無對照組試驗和聯(lián)合化療的試驗）共32000 例接受厄洛替尼治療患者總的間質(zhì)性肺病樣事件發(fā)生率約為1.1％。 懷疑為間質(zhì)性肺病樣事件的患者的診斷報告包括肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性肺病、閉塞性細支氣管炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、肺浸潤和牙槽炎。癥狀在服用厄洛替尼后5 天至9 個月（中位時間39 天）出現(xiàn)。大多數(shù)病例合并有其它引起間質(zhì)性肺病的因素，如同時或既往的化療、既往放療、之前存在的間質(zhì)性肺病、轉(zhuǎn)移性肺疾病或肺部感染。 一旦出現(xiàn)新的急性發(fā)作或進行性的不能解釋的肺部癥狀如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱時，在診斷評價時要暫時停止厄洛替尼治療。一旦確診是ILD（間質(zhì)性肺?。?，則應停止厄洛替尼治療，必要時給予適當?shù)闹委煟▍⒁奭不良反應]和]用法用量]） 腹瀉、脫水、電解質(zhì)失衡和腎衰 接受厄洛替尼治療的患者可能發(fā)生腹瀉，中度或重度腹瀉應給予洛哌丁胺治療。部分患者可能需要減量。對嚴重或持續(xù)的脫水相關腹瀉、惡心、厭食或者嘔吐，患者需停藥并對脫水采取適當?shù)闹委煷胧ㄒ奭不良反應]）。接受厄洛替尼治療的患者有肝腎綜合癥、急性腎衰（包括死亡）和腎功能不全報告。有些由基線肝損傷引起，有些與腹瀉、嘔吐和/或厭食癥引起的脫水或聯(lián)合化療有關。罕有伴隨低鉀血癥和腎衰竭（包括致命）的嚴重脫水發(fā)生，主要是在接受同步化療的患者中。 對發(fā)生嚴重性腹瀉或持續(xù)性腹瀉、甚至脫水的患者，特別是存在高危險因素的患者群（例如接受同步化療、有其它癥狀或疾病、或有包括年齡偏大等其它基礎因素的患者群），應中斷厄洛替尼治療，并采取適當措施對患者進行靜脈補液。對脫水患者應在補液的同時進行腎功能及血電解質(zhì)包括血鉀的監(jiān)測，建議定期監(jiān)測有脫水風險患者的腎功能和血清電解質(zhì)（見]不良反應]）。 心肌梗塞/心肌缺血 在胰腺癌臨床試驗中，在厄洛替尼/吉西他濱組中6 例患者（發(fā)生率2.3％）發(fā)生心肌梗塞/心肌缺血，其中1 例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中3 例患者發(fā)生心肌梗塞（發(fā)生率1.2％），其中1 例由于心肌梗塞死亡。 腦血管意外 在胰腺癌臨床試驗中，在厄洛替尼/吉西他濱組中6 例患者（發(fā)生率2.3％）發(fā)生腦血管意外，其中出血1 次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中沒有腦血管意外。 血小板減少引起的微血管溶血性貧血 在胰腺癌臨床試驗中，在厄洛替尼/吉西他濱組中2 例患者（發(fā)生率0.8％）發(fā)生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。兩位患者均為同時使用了厄洛替尼和吉西他濱。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中沒有發(fā)生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。 肝炎、肝衰竭 厄洛替尼使用期間報告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕見病例。混雜因素包括既往肝臟疾病或合用肝毒性藥物。因此，這類患者應定期進行肝功能檢查。出現(xiàn)嚴重肝功能異常者應停止服用厄洛替尼。在檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常持續(xù)加重時，應考慮中斷和/或降低劑量同時增加肝功能檢查監(jiān)測頻率。治療前檢查正常的情況下，如果總膽紅素]3 x ULN 和/或轉(zhuǎn)氨酶]5x ULN ，則應中斷或停止使用厄洛替尼（參見]不良反應]和]用法用量]）。 肝功能異常和肝損傷患者 離體和在體實驗均證明厄洛替尼主要在肝臟清除。因此肝功能異常的患者厄洛替尼的暴露量增加（參見]藥代動力學]特殊人群-肝臟功能異?；颊吆蚞用法用量]劑量調(diào)整）。 在中度肝損傷(Child-Pugh B)患者（與顯著肝腫瘤負荷有關）的藥代動力學研究中，15例患者中有10 例在治療期間或厄洛替尼末次給藥30 天內(nèi)死亡。1 例患者死于肝腎綜合征，1 例患者死于快速進展的肝功能衰竭，其余8 例死于進展性疾病。10 例死亡患者中有8 例基線總膽紅素] 3 x ULN，這表明患有重度肝損傷，因此總膽紅素] 3 x ULN 的患者應慎用厄洛替尼。在厄洛替尼治療期間應對肝損傷（總膽紅素] ULN 或Child-Pugh A, B 和C）患者進行密切監(jiān)測。治療前檢查異常的情況下，若肝功能出現(xiàn)重度變化，總膽紅素翻倍和/或轉(zhuǎn)氨酶升高三倍，則應中斷或停止使用厄洛替尼。（參見]用法用量]） 胃腸道穿孔 接受厄洛替尼治療的患者出現(xiàn)胃腸道穿孔的風險增加，但不常見（部分病例發(fā)生致命的后果）。同時合并使用抗血管生成藥、皮質(zhì)激素類藥物、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、和/或紫杉類藥物為基礎的化療，或者既往有消化性潰瘍或憩室疾病病史的患者風險更高。出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者應永久停用厄洛替尼（見]不良反應]）。 大皰性或剝脫性皮膚改變 有報道大皰性，水泡性和剝脫性皮膚癥狀,包括非常罕見的Stevens-Johnson 綜合征/中毒性表皮壞死松解癥, 有些情況下是致命的（見]不良反應]）。如患者出現(xiàn)嚴重的大皰性，水泡性和剝脫性皮膚癥狀，應中斷或停用厄洛替尼。 眼部疾病 使用厄洛替尼治療有非常罕見的角膜穿孔或角膜潰瘍的報道。還觀察到的其他眼部異常包括異常睫毛生長、干燥性角膜結膜炎或皰疹性角膜炎，這些也是發(fā)生角膜穿孔/潰瘍的危險因子。如患者出現(xiàn)急性眼科異?；蚣又乩缪劬μ弁矗瑧袛嗷蛲Ｓ枚蚵逄婺幔ㄒ奭不良反應]）。 相互作用 厄洛替尼可能存在有臨床意義的藥物-藥物相互作用（見]藥物相互作用]）。 國際標準化比值升高和出血可能 在接受本品治療的患者中有報道表明，與香豆素類抗凝藥包括華法林的相互作用導致國際標準化比值（INR）升高和出血事件增加，部分病例產(chǎn)生致命后果。應對使用香豆素類抗凝藥的患者的凝血時間和INR 變化進行定期監(jiān)測。 該片劑中含有乳糖，因此患有罕見遺傳病半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應使用本品。 對駕駛和機械操作能力的影響 尚未進行本品對駕駛和機械操作能力影響的研究，但厄洛替尼對精神能力無影響。

僅在成人中進行了相互作用研究。 體外研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼是CYP1A1 的強效抑制劑、CYP3A4 和CYP2C8 的中度抑制劑、UGT1A1 誘導的葡萄苷酸化的強抑制劑。 由于CYP1A1 在人體組織中的表達十分有限，無從獲得CYP 1Al 強抑制劑的生理學相關性。 對葡萄苷酸化的抑制作用可能會導致與一些僅能通過該途徑清除的UGT1Al 底物類藥物發(fā)生相互作用。對于UGT1A1 表達水平較低或患有遺傳葡萄苷酸化疾?。ㄈ鏕ilbert 疾?。┑幕颊?，其血清膽紅素濃度可能升高，必須慎用。 厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝，主要通過CYP3A4，少量通過CYP1A2 和肺同工酶CYP1A1。任何通過這些酶代謝的藥物或者酶的抑制劑或誘導劑均有可能與厄洛替尼發(fā)生相互作用。 CYP3A4 強抑制劑可以降低厄洛替尼代謝，使其血藥濃度升高。與單獨使用厄洛替尼相比，酮康唑（200mg 每天2 次服用5 天）通過抑制CYP3A4 代謝活性導致厄洛替尼的AUC增加（平均AUC 增加86％]），Cmax 增加69％。厄洛替尼與CYP3A4 和CYP1A2 抑制劑環(huán)丙沙星合用時，厄洛替尼的AUC 及Cmax 分別增加39％和17％，活性代謝產(chǎn)物的AUC 和Cmax 分別約增加了60％和48％，目前還未明確該暴露增加的臨床相關性。厄洛替尼慎與環(huán)丙沙星或強效CYP1A2 抑制劑（如氟伏沙明）聯(lián)用。因此，厄洛替尼與CYP3A4 強抑制劑或結合的CYP3A4 /CYP1A2 抑制劑合用時應注意，一旦發(fā)現(xiàn)毒性作用，應當降低厄洛替尼劑量。 CYP3A4 強誘導劑可提高厄洛替尼的代謝，顯著降低厄洛替尼的血藥濃度。與單獨使用厄洛替尼相比，給予150mg 厄洛替尼后，利福平（600mg 每天1 次服用7 天）通過誘導CYP3A4代謝活性導致厄洛替尼的平均AUC 降低69％。 若治療前已使用或治療中并用利福平，單劑給藥450 mg 后厄洛替尼的平均AUC 是未經(jīng)利福平治療時單劑給藥150 mg 厄洛替尼后的57.5％。如可能，應選擇其他不具強CYP3A4誘導性的藥物治療。對于需要采用厄洛替尼 強CYP3A4 誘導劑（如利福平）治療的患者，應在密切監(jiān)控藥物安全性情況下（見[注意事項]）考慮將劑量增至300 mg，如能良好耐受2 周以上，可考慮將劑量進一步增至450 mg，同時密切監(jiān)控藥物安全性。此條件下未對更高的劑量進行研究。在與其它誘導劑，如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草（St. JohnsWort)合用時，暴露量可能也會降低，厄洛替尼與這些活性藥物合用時應特別小心?？赡艿那闆r下，可以考慮使用其它無強效CYP3A4 誘導活性的治療藥物。 厄洛替尼預治療或合用對典型的CYP3A4 底物咪達唑侖和紅霉素的清除率沒有影響。因此，與其他CYP3A4 底物清除間的顯著相互作用也不可能發(fā)生。咪達唑侖口服利用度似乎降低了24％，但這并非CYP3A4 活性的影響所致。在另一項臨床試驗中，厄洛替尼與CYP3A4/2C8 底物紫杉醇合用，對其藥代動力學無影響。因此與其它CYP3A4 底物的清除可能也無顯著相互作用。 厄洛替尼的溶解度與pH 值相關。pH 值升高時，厄洛替尼的溶解度降低。改變上消化道pH 值的藥物可能會改變厄洛替尼的溶解度，進而影響其生物利用度。厄洛替尼與質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑合用，厄洛替尼的AUC 和Cmax 分別降低了46％和61％。Tmax 或半衰期無變化。厄洛替尼與300mg H2 受體阻斷藥雷尼替丁合用時，厄洛替尼的AUC 和Cmax 分別降低33％和54％。因此，可能的情況下應當避免厄洛替尼與減少胃酸產(chǎn)生的藥物合用。在與這些藥物合用時增加厄洛替尼的劑量不太可能補償暴露量的減少。然而，厄洛替尼與雷尼替丁間隔給藥時（雷尼替丁150mg 每日兩次，給藥前2 小時或給藥后10 小時給予厄洛替尼），厄洛替尼的AUC 和Cmax 分別只減少15％和17％。如果患者需要接受此類藥物治療，H2 受體阻斷藥如雷尼替丁應當考慮并采取間隔給藥。須在H2 受體阻斷藥給藥前2 小時或給藥后10小時給予厄洛替尼。 厄洛替尼為P-糖蛋白活性底物轉(zhuǎn)運體的底物，與Pgp 抑制劑（如環(huán)孢菌素和維拉帕米）合用可能會改變厄洛替尼的分布和/或消除，目前尚不清楚該相互作用結果對毒性（如CNS）的影響，所以在此情況下應慎用。 厄洛替尼會增加鉑濃度。在一項臨床研究中，厄洛替尼與卡鉑和紫杉醇合并用藥使總鉑AUC0-48 增加了10.6％。雖然該差異具有統(tǒng)計學顯著意義，但認為該差異程度不具有臨床相關性。在臨床實踐中，可能還存在一些其它導致卡鉑暴露量增加的共同因素，如腎損傷?？ㄣK和紫杉醇對厄洛替尼的藥代動力學無顯著影響。 卡培他濱可能會增加厄洛替尼的濃度。厄洛替尼與卡培他濱合用時，與另外一項厄洛替尼單藥研究中的數(shù)據(jù)相比，厄洛替尼AUC 出現(xiàn)統(tǒng)計學顯著增加，Cmax 值也出現(xiàn)臨界意義的增加。厄洛替尼對卡培他濱的藥代動力學無顯著影響。 本品與他汀類藥物合用可能增加他汀類藥物引起的肌病包括罕見的橫紋肌溶解癥的發(fā)生率。 已知吸煙會誘導CYP1A1 和CYP1A2，導致厄洛替尼暴露量減少50-60％，建議吸煙者戒煙（見[用法用量]和[藥代動力學]特殊人群）。

藥理作用： 厄洛替尼是表皮生長因子受體（EGFR）/人表皮生長因子受體I（也稱為HER1）的酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼可有效抑制細胞內(nèi)的EGFR 磷酸化，EGFR 通常表達于正常細胞和腫瘤細胞的表面。在非臨床試驗模型中，EFGF 磷酸化的抑制可引起細胞生長停滯和/或細胞死亡。 毒理研究： 慢性毒性實驗研究顯示，至少在一種動物種屬中出現(xiàn)了角膜病變（萎縮，潰瘍），皮膚病變（濾泡變性、炎癥、紅腫和脫毛），卵巢萎縮，肝組織壞死，腎乳頭壞死和腎小管擴張，和胃腸道反應（延遲胃排空和腹瀉）。紅細胞參數(shù)下降，白細胞參數(shù)（主要為嗜中性粒細胞）增加。出現(xiàn)了用藥相關的ALT、AST 和膽紅素升高。上述反應均發(fā)生在臨床的藥物暴露水平之下。 厄洛替尼在UV 照射下有輕微光毒性。在一系列體外實驗（細菌突變、人淋巴細胞染色體畸變和哺乳細胞突變）和體內(nèi)小鼠骨髓微核實驗中分析了厄洛替尼的遺傳毒性，結果未發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性。 根據(jù)厄洛替尼的作用模式認為它具有潛在的致癌性。在臨床前研究中沒有觀察到潛在致癌性的證據(jù)。在遺傳毒性研究中，厄洛替尼既無遺傳毒性，也無致畸變作用。已經(jīng)開始在大鼠和小鼠中開展長期致癌性研究，6 個月的慢性毒性研究中尚未觀察到癌前增生性病變。 生殖毒性試驗結果顯示出現(xiàn)了生殖發(fā)育毒性（如大鼠的胚胎毒性、胚胎再吸收和家兔的胎仔毒性；大鼠胎仔生長減緩和存活下降），但未見致畸性和對生育力有影響。這些反應均發(fā)生在臨床治療的有關濃度。 當家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達到大約人的血漿濃度（每日150mg 的AUC）3 倍時可以出現(xiàn)母體毒性導致胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。器官形成期間給藥血漿藥物濃度達到大約人的血漿濃度（根據(jù)AUC）時在家兔和大鼠中不會增加胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/m2/d 到60mg/m2/d 的厄洛替尼（根據(jù)mg/m2 計算相當于臨床劑量的0.3-0.7 倍）可以引起早期吸收而導致成活胎兒數(shù)量下降。

尚缺乏在中國人中進行藥代動力學研究的數(shù)據(jù)。以下資料來自國外臨床研究。 吸收和分布 厄洛替尼口服150mg 劑量時厄洛替尼的生物利用度大約為60％，用藥后4 小時達到血漿峰濃度。食物可顯著提高生物利用度，達到幾乎100％。吸收后大約93％厄洛替尼與白蛋白和α1 酸性糖蛋白（AAG）結合。厄洛替尼的表觀分布容積為232 升。一項研究考察了厄洛替尼在人體腫瘤組織中的分布情況，4 名患者（3 例NSCLC, 1 例喉癌）接受厄洛替尼150 mg 每天一次口服，在治療第9 天手術切除腫瘤樣本顯示腫瘤組織中厄洛替尼濃度平均為 1,185 ng/g 組織。相當于穩(wěn)態(tài)峰濃度的63％（5-161 ％）的總體平均值。腫瘤組織中主要活性代謝物平均濃度為160 ng/g 組織，相當于穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度的113％（88-130％）的總體平均值。血漿蛋白結合近95％。厄洛替尼與血清肌酐和alpha-1 酸性糖蛋白（AAG）結合。 代謝和清除 體外細胞色素酶P450 分析表明厄洛替尼主要通過CYP3A4 代謝，少量通過CYP1A2 和肝外同工酶CYP1A1 代謝。肝外代謝包括小腸內(nèi)CYP3A4 代謝、肺內(nèi)CYP1A1 代謝以及腫瘤組織內(nèi)1B1 代謝，可能對厄洛替尼的代謝清除有一定作用。 已經(jīng)證實的3 種代謝途徑有：1）單側(cè)鏈或雙側(cè)鏈的O-脫甲基化，再進一步氧化成羧酸；2）乙炔基的氧化，再進一步水解成芳香羧酸；3）苯乙炔基的芳香環(huán)羥化。厄洛替尼兩個側(cè)鏈中的任一個經(jīng)O-脫甲基后產(chǎn)生了主要代謝產(chǎn)物OSI-420 和OSI-413，在非臨床體外測定與體內(nèi)腫瘤模型中，顯示這兩個代謝產(chǎn)物的效價與厄洛替尼相當， 其在血漿中的水平[10 ％的厄洛替尼，但藥代動力學特征與厄洛替尼相似。 口服100mg 劑量后，可以回收到91％的藥物，其中在糞便中為83％（原形藥占給予劑量1％），尿液中為8％（原形藥占給予劑量0.3％）。 591 例服用單劑厄洛替尼的人群藥代動力學分析表明中位半衰期為36.2 小時。因此達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度需要7-8 天。清除率與年齡之間無明顯相關性。吸煙者厄洛替尼的清除率增高24％。 在 291 例NSCLC 患者中進行了一項補充的群體藥代動力學研究，厄洛替尼單藥用于維持治療。分析結果表明，在此患者人群中影響厄洛替尼清除率的協(xié)變量與先前的單藥藥代動力學分析結果相似，未發(fā)現(xiàn)新的協(xié)變量效應。 另外一項204例接受厄洛替尼＋吉西他濱聯(lián)合用藥的胰腺癌患者的藥代動力學分析結果表明，胰腺癌試驗中影響厄洛替尼清除率的因素與先前單藥的藥代動力學分析類似。沒有觀察到新的影響因素。與吉西他濱聯(lián)合用藥對厄洛替尼的血漿清除率無影響。 特殊人群 群體藥代動力學分析顯示，預測的表觀清除率與患者年齡、體重、性別和種族之間不存在臨床意義的關系。與厄洛替尼藥代動力學相關的患者因素有血清總膽紅素、AAG和當前吸煙狀況，血清總膽紅素濃度和AAG濃度的增加與厄洛替尼清除率的下降有關，這些差異的臨床顯著性尚不清楚。 尚未對兒童和老年患者進行專門研究。 肝功能異?；颊?厄洛替尼主要在肝臟清除。中度肝功能損傷患者（Child-Pugh 分級7-9）與肝功能正?；颊叩亩蚵逄婺岜┞读款愃?，包括原發(fā)性肝癌和肝轉(zhuǎn)移患者。在中度肝功能不全（Child-Pugh分級 7-9）的實體瘤患者中，厄洛替尼AUC 0-t 和Cmax 的幾何平均數(shù)分別為27000 ng.h/mL和805 ng/mL，與之相比，在重度肝功能不全的患者（包括原發(fā)性肝癌或肝轉(zhuǎn)移患者）中，這兩個值分別為29300 ng.h/mL 和1090ng/mL。雖然在中度肝功能損害患者中Cmax 較低，且差異具有統(tǒng)計學意義，但不認為該差異具有臨床顯著意義。目前尚無有關重度肝功能損傷對厄洛替尼藥代動力學的影響的數(shù)據(jù)。在群體藥代動力學分析中發(fā)現(xiàn)，總膽紅素血清濃度的增加與厄洛替尼清除率的速率變慢有關。 腎功能異?；颊?單劑給藥后尿中分泌少于9％。在腎功能異常的患者中未進行臨床試驗。 吸煙患者 吸煙患者不吸煙和正在吸煙的健康志愿者的藥代動力學研究顯示吸煙會導致厄洛替尼清除增加、暴露減少。一項在不吸煙和當前吸煙健康志愿者中進行的每日口服厄洛替尼150mg 藥代動力學研究證實了這一點。非吸煙者Cmax 幾何平均數(shù)為1056 ng/mL，吸煙者為689 ng/mL，吸煙者與非吸煙者的平均比值為65.2 ％(95 ％ CI: 44.3-95.9, p=0.031)。非吸煙者AUC0-inf 幾何平均數(shù)為18726 ng.h/mL，吸煙者為6718 ng?h/mL，吸煙者與非吸煙者的平均比值為35.9％(95 ％ CI: 23.7-54.3, p [0.0001)。非吸煙者C24h 幾何平均數(shù)為288 ng/mL，吸煙者為34.8ng/mL，吸煙者與非吸煙者的平均比值為12.1 ％(95 ％ CI: 4.82-30.2, p=0.0001)（吸煙組和從不吸煙/既往吸煙組各16 位受試者）。正在吸煙者暴露量的減少可能是由于對肺CYP1A1 和肝臟CYP1A2 的誘導作用。 關鍵III 期NSCLC 臨床試驗（BR.21）中，正在吸煙者的厄洛替尼穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度為0.65 μg/mL（n=16），約為既往吸煙者或從不吸煙者的1/2（1.28 μg/mL，n=108），厄洛替尼表觀血漿清除率增加24％。 正在吸煙的NSCLC 患者的I 期劑量爬坡研究中，穩(wěn)態(tài)藥代動力學分析顯示厄洛替尼從150mg 增加到最大耐受劑量300mg 過程中，厄洛替尼暴露量隨劑量成比例增加。300mg 劑量水平下，正在吸煙患者的穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度為1.22 μg/mL（n=17）（見[用法用量]和[藥物相互作用]）。 相互作用 厄洛替尼主要通過CYP3A4 代謝，因此推測CYP3A4 的抑制劑會使其暴露增加。與CYP3A4 的強抑制劑酮康唑聯(lián)合使用時厄洛替尼的AUC 提高了2/3（見[藥物相互作用]、[用法用量]中的劑量調(diào)整部分）。 治療前使用或者同時使用CYP3A4 誘導劑利福平可以使厄洛替尼的清除提高3 倍，同時使厄洛替尼的 AUC 下降2/3（見[藥物相互作用]和[用法用量]中的劑量調(diào)整部分） 在一項Ib 期臨床試驗中，吉西他濱和厄洛替尼的藥代動力學沒有發(fā)生顯著的相互影響。 群體藥代動力學分析顯示，阿片類藥物可使厄洛替尼暴露量約增加11 ％。