維加特（乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊） 100mg*30粒

推薦劑量 應(yīng)該由具有診斷和治療本品適應(yīng)癥經(jīng)驗的醫(yī)師啟動本品的治療。在開始本品治療前，進(jìn)行肝功能檢查和妊娠試驗。 本品推薦劑量為每次 150 mg，每日兩次，給藥間隔大約為 12 小時。 本品應(yīng)與食物同服，用水送服整粒膠囊。本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎膠囊對尼達(dá)尼布藥代動力學(xué)的影響。 如果漏服了一個劑量的藥物，應(yīng)在下一個計劃服藥時間點繼續(xù)服用推薦劑量的藥物，不應(yīng)補服漏服的劑量。不應(yīng)超過推薦的每日最大劑量 300 mg。 有輕度肝損傷（Child Pugh A）的患者慎用，推薦尼達(dá)尼布劑量為 100 mg，每日兩次，相隔約 12 小時，并與食物同服。 劑量調(diào)整如可適用，除了對癥治療以外，本品的不良反應(yīng)處理（參見[注意事項]、[不良反應(yīng)]）可包括降低劑量和暫時中斷給藥，直至特定不良反應(yīng)緩解至允許繼續(xù)治療的水平。可采用標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量（每次 150 mg，每日兩次）或降低的劑量（每次 100 mg，每日兩次）重新開始本品治療。如果患者不能耐受每次 100 mg，每日兩次，則應(yīng)停止本品治療。 肝酶升高可能需要調(diào)整劑量或中斷治療。使用本品治療前、前 3 個月治療期內(nèi)定期、以及之后周期性或根據(jù)臨床指征開展肝功能檢查（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和膽紅素）。 如果患者報告了可能指示肝損害的癥狀，包括疲乏、厭食、右上腹部不適、小便黃赤或黃疸，應(yīng)馬上檢測肝功能。當(dāng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高> 3 倍正常值上限（ULN）并伴有中度肝損傷（Child Pugh B）的體征或癥狀，或 > 5 倍正常值上限（ULN）時，應(yīng)停用本品。當(dāng)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高在大于 3 倍至小于 5 倍正常值上限（ULN）之間，且無中度肝損傷（Child Pugh B）跡象時，可中斷治療，或?qū)⒈酒方档蛣┝恐撩看?100 mg，每日兩次。當(dāng)肝酶恢復(fù)至基線值時，重新使用本品降低劑量（每次 100 mg，每日兩次）治療，隨后可增加至完整劑量（每次 150 mg，每日兩次）。 對于輕度肝損傷患者（Child Pugh A 級）慎用。在進(jìn)行不良反應(yīng)管理時，應(yīng)考慮中斷或停止治療。 特殊人群 兒童人群: 尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。 老年患者（ ≥ 65 歲）: 與年齡小于 65 歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據(jù)患者年齡調(diào)整起始劑量（參見[藥代動力學(xué)]）。對 ≥ 75 歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應(yīng)。 人種: 基于群體藥代動力學(xué)（PK）分析，無需根據(jù)人種調(diào)整本品的推薦劑量（參見[特殊人群]、[注意事項]、[藥代動力學(xué)]）。黑人患者的安全性數(shù)據(jù)有限。 年齡、體重和性別： 根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，年齡和體重與尼達(dá)尼布暴露量有關(guān)。然而，它們對暴露量的影響不大，無需調(diào)整劑量。性別對尼達(dá)尼布的暴露量沒有影響（參見[藥代動力學(xué)]）。 腎損傷： 單劑量尼達(dá)尼布中小于 1％ 的部分是通過腎臟排泄的（參見[藥代動力學(xué)]）。無需對輕度至中度腎損傷患者的起始劑量進(jìn)行調(diào)整。尚未在重度腎損傷（肌酐清除率< 30 ml/min）患者中對尼達(dá)尼布的安全性、有效性和藥代動力學(xué)進(jìn)行研究。 肝損傷： 尼達(dá)尼布主要通過膽汁/糞便排泄（> 90％）；其暴露量在肝損傷患者（Child Pugh A、Child Pugh B）中有所增加（參見[藥代動力學(xué)]）。 輕度肝損傷（Child Pugh A）患者應(yīng)慎用，建議使用劑量為尼達(dá)尼布 100 mg，每日兩次，相隔約 12 小時，并與食物同服。 在輕度肝損傷（Child Pugh A）的患者中，在進(jìn)行不良反應(yīng)管理時，應(yīng)考慮中斷或停止治療。 尚未在分類為 Child Pugh B 和 C 級的肝損傷患者中進(jìn)行尼達(dá)尼布的安全性和有效性的研究。所以，不建議將本品用于中度（Child Pugh B）和重度（Child Pugh C）肝損傷患者（參見[藥代動力學(xué)]）。 吸煙者： 吸煙與本品的暴露量減少有關(guān)。這可能改變本品的療效。鼓勵患者在接受本品治療前停止吸煙，在使用本品期間應(yīng)避免吸煙。

胃腸道疾病 - 腹瀉 在臨床試驗中（參見[臨床試驗]）, 腹瀉為最常見的胃腸道事件。在大多數(shù)患者中, 該事件的程度為輕度至中度, 并且在治療的前 3 個月內(nèi)發(fā)生。在治療 IPF 患者的 INPULSIS 試驗中，腹瀉分別在 62.4％ 的本品治療的患者和 18.4％ 的安慰劑治療的患者中被報告。腹瀉導(dǎo)致 10.7％ 的患者減量使用本品，導(dǎo)致 4.4％ 的患者停止本品治療。在對具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病患者開展的 INBUILD 試驗中，分別有 66.9％ 和 23.9％ 接受本品和安慰劑治療的患者報告出現(xiàn)腹瀉。腹瀉導(dǎo)致 16.0％ 的患者減量使用本品，導(dǎo)致 5.7％ 的患者停止本品治療。在治療 SSc-ILD 患者的 SENSCIS 試驗中，腹瀉分別在 75.7％ 本品治療的患者和 31.6％ 安慰劑治療的患者中被報告。 腹瀉導(dǎo)致 22.2％的患者減量使用本品，并且 6.9％的患者停止本品治療 （參見[不良反應(yīng)]）。 應(yīng)在首次出現(xiàn)腹瀉時采用適當(dāng)?shù)难a液和止瀉藥物，例如洛哌丁胺，進(jìn)行治療，并可能需要減量或中斷治療?？刹捎媒档偷膭┝浚看?100 mg，每日兩次）或完整劑量（每次 150 mg，每日兩次）恢復(fù)本品治療。如果即使接受了對癥治療，重度腹瀉仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止本品治療。 - 惡心和嘔吐 惡心和嘔吐是常被報告的不良事件（參見[不良反應(yīng)]）。在大多數(shù)惡心和嘔吐患者中，該事件的程度為輕度至中度。在 INPULSIS 試驗中，惡心導(dǎo)致 2.0％ 的患者停止尼達(dá)尼布治療，嘔吐導(dǎo)致 0.8％ 的患者停止尼達(dá)尼布治療。在 INBUILD 試驗中，惡心和嘔吐分別導(dǎo)致 0.3％ 和 0.9％ 的患者停止尼達(dá)尼布治療。在 SENSCIS 試驗中，惡心和嘔吐分別導(dǎo)致 2.1％ 和 1.4％ 的患者停止尼達(dá)尼布治療。 如果盡管接受了適當(dāng)?shù)闹С织煼ǎòㄖ雇轮委煟?，癥狀仍持續(xù)存在，那可能需要減量或中斷治療。 可采用降低的劑量（每次 100 mg，每日兩次）或完整劑量（每次 150 mg，每日兩次）恢復(fù)治療。 如果即使接受了對癥治療，重度癥狀仍持續(xù)存在，則應(yīng)停止本品治療。 腹瀉和嘔吐可能導(dǎo)致脫水，伴有或不伴有電解質(zhì)紊亂，這可能進(jìn)展為腎功能損傷。 肝功能 尚未在中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝損傷患者中研究本品的安全性和有效性。因此，中度、重度肝損傷患者不建議使用本品。輕度肝損傷患者（Child Pugh A）應(yīng)該接受降低劑量治療（參見[用法用量]、[藥代動力學(xué)]）。 在尼達(dá)尼布治療中，對藥物導(dǎo)致的肝損傷病例進(jìn)行了臨床觀察。藥品上市后階段已報告非嚴(yán)重和嚴(yán)重的藥物誘導(dǎo)的肝損傷病例，包括在本品治療期間出現(xiàn)的有致命性結(jié)局的重度肝損傷。絕大多數(shù)的肝臟事件發(fā)生在開始本品治療的前 3 個月臨床試驗中，本品給藥與肝酶（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALKP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT））和膽紅素升高有關(guān)。大多數(shù)病例在調(diào)整劑量或中斷治療后，肝酶和膽紅素升高可逆轉(zhuǎn)。絕大多數(shù)（94％）ALT 和/或 AST 升高的患者，ALT 和/或 AST 的升高<正常值上限 5 倍。絕大多數(shù)（95％）膽紅素升高患者，膽紅素的升高 <正常值上限 2 倍（參見[不良反應(yīng)]、[藥代動力學(xué)]）。 體重低于 65 kg、亞洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的風(fēng)險。尼達(dá)尼布暴露量隨著患者年齡呈線性增加，這也可能導(dǎo)致肝酶升高的風(fēng)險增加（參見[藥代動力學(xué)]）。建議密切監(jiān)測具有上述危險因素的患者。 出血 對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的抑制可能伴有出血風(fēng)險升高。在使用本品的臨床試驗中，接受本品治療的患者中發(fā)生出血不良事件的頻率略高或各治療組之間相當(dāng)（INPULSIS 試驗：本品治療組：10.3％，安慰劑組：7.8％；INBUILD 試驗：本品治療組：11.1％，安慰劑組：12.7％，SENSCIS 試驗：本品治療組：11.1％，安慰劑組：8.3％）。報告最常見的出血事件為非嚴(yán)重的鼻衄。兩治療組嚴(yán)重出血事件的頻率較低（INPULSIS 試驗：本品治療組：1.3％，安慰劑組：1.4％；INBUILD 試驗：本品治療組： 0.9％，安慰劑組：1.5％；SENSCIS 試驗：本品治療組：1.4％，安慰劑組：0.7％）。 臨床試驗并未入選具有已知出血風(fēng)險的患者，出血風(fēng)險包括伴有先天性出血傾向或者接受完整劑量抗凝劑治療。因此，僅在預(yù)期獲益超過潛在風(fēng)險的情況下，才給予這些患者本品治療。在上市后期間，已觀察到非嚴(yán)重和嚴(yán)重的出血事件，其中一部分是致死性的。 胚胎-胎兒毒性 根據(jù)動物研究結(jié)果及其作用機制，妊娠女性給藥后，本品會對胎兒造成危害。在器官形成期給予低于（大鼠）和接近（家兔）5 倍的成人人體最大推薦劑量（MRHD）時，尼達(dá)尼布導(dǎo)致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和結(jié)構(gòu)異常。請告知妊娠女性本品對胎兒的潛在風(fēng)險。應(yīng)告知有生育能力的女性，接受本品治療期間應(yīng)避免懷孕，在本品治療期間及末次給藥后至少 3 個月內(nèi)，應(yīng)采取有效避孕措施。接受本品給藥前，要檢查妊娠狀態(tài)。 動脈血栓栓塞 臨床試驗排除了伴有近期心肌梗死或中風(fēng)病史的患者。在臨床試驗中，所報告的動脈血栓栓塞事件很少（INPULSIS 試驗：本品治療組為 2.5％，安慰劑組為 0.7％；INBUILD 試驗：本品治療組為 0.9％，安慰劑組為 0.9％；在 SENSCIS 試驗中，不常報告動脈血栓栓塞事件：本品治療組為 0.7％，安慰劑組為 0.7％。 在 INPULSIS 試驗中，盡管反映缺血性心臟病的不良事件在尼達(dá)尼布治療組與安慰劑組之間是平衡的，但尼達(dá)尼布治療組中發(fā)生心肌梗死的患者百分?jǐn)?shù)（1.6％）與安慰劑組（0.5％）相比更高；在 INBUILD 試驗和 SENSCIS 試驗中，觀察到心肌梗死的發(fā)生頻率較低：在 INBUILD 試驗中，本品治療組為 0.9％，安慰劑組為 0.9％；在 SENSCIS 試驗中，本品治療組為 0％，安慰劑組為 0.7％。對具有較高心血管風(fēng)險的患者，包括已知伴有冠心病的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎治療。對出現(xiàn)急性心肌缺血體征或癥狀的患者，應(yīng)考慮中斷治療。 靜脈血栓栓塞 在臨床試驗中，在接受尼達(dá)尼布治療的患者中未觀察到靜脈血栓栓塞的風(fēng)險升高?？紤]到尼達(dá)尼布的作用機制，患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險可能會增加。 胃腸道穿孔 在臨床試驗中，接受尼達(dá)尼布治療的患者中未觀察到胃腸道穿孔的風(fēng)險增加?？紤]到尼達(dá)尼布的作用機制，患者出現(xiàn)胃腸道穿孔的風(fēng)險可能會增加。在上市后期間，已經(jīng)有胃腸道穿孔病例的報告，其中有一些是致命的。對既往接受過腹部手術(shù)的患者、近期有空腔臟器穿孔病史的患者、有消化性潰瘍史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮質(zhì)類固醇藥物或非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的患者進(jìn)行治療時，尤其應(yīng)謹(jǐn)慎。應(yīng)在重大手術(shù)（包括腹部手術(shù)）后至少 4 周才開始本品治療。在出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者中應(yīng)永久性停止本品治療。對于已知有胃腸道穿孔風(fēng)險的患者，僅在預(yù)期獲益超過潛在風(fēng)險時使用本品。 高血壓 本品可能會引起血壓升高。應(yīng)定期檢測全身血壓，在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時也應(yīng)進(jìn)行檢測。 肺動脈高壓 在肺動脈高壓患者中，有關(guān)本品用藥的數(shù)據(jù)有限。 SENSCIS 試驗中排除了患有嚴(yán)重肺動脈高壓的患者（心臟指數(shù) ≤ 2 L/min/m2，或者使用依前列醇/曲前列尼爾胃腸外用藥，或者嚴(yán)重右心衰竭）。因此，只有在預(yù)期獲益大于潛在風(fēng)險時，才能在重度肺動脈高壓患者中使用本品。建議密切監(jiān)測患有肺動脈高壓的患者。 傷口愈合并發(fā)癥 在臨床試驗中并未觀察到影響傷口愈合的頻率有所增加?？紤]到作用機制，尼達(dá)尼布可能會影響傷口愈合。關(guān)于尼達(dá)尼布對傷口愈合影響的特定研究尚未實施。因此，只能根據(jù)傷口充分愈合的臨床判斷開始，或者在圍手術(shù)期間中斷用藥之后恢復(fù)本品的治療。 QT 間期影響 在臨床試驗計劃中，未發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布延長 QT 間期的證據(jù)（參見[臨床試驗]）。因為某些其他酪氨酸激酶抑制劑具有延長 QT 間期的作用，當(dāng)給予可能出現(xiàn) QTc 延長的患者尼達(dá)尼布治療時，應(yīng)該比較謹(jǐn)慎。 大豆卵磷脂 本品軟膠囊含有大豆卵磷脂，對大豆過敏的患者食用大豆類產(chǎn)品可引發(fā)過敏反應(yīng)，包括嚴(yán)重速發(fā)過敏反應(yīng)。對花生蛋白過敏的患者對于大豆制品發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)的風(fēng)險也同時增加（參見[禁忌]）。 對駕駛和操縱機器能力的影響 尚無本品對于駕駛和操縱機器能力影響的研究。建議患者在使用本品治療期間應(yīng)謹(jǐn)慎駕駛或操縱機器。

有生育能力的婦女以及避孕 尼達(dá)尼布可導(dǎo)致人類胎兒損害。建議具有生育能力的女性在接受本品治療時應(yīng)避免懷孕。建議接受本品治療的具有生育能力的女性，在接受本品治療期間以及最后一次服藥后至少 3 個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。尼達(dá)尼布不會對炔雌醇和左炔諾孕酮的血漿暴露產(chǎn)生相關(guān)影響（參見[藥代動力學(xué)]）?？诜に乇茉兴幍寞熜Э赡軙驀I吐、腹瀉、或其他影響藥物吸收的情況而減弱。應(yīng)建議口服激素避孕藥并同時出現(xiàn)上述情況的女性使用其他高效避孕措施進(jìn)行替代或使用屏障法作為第二種避孕方式來避免妊娠。 *妊娠 * 尚無在妊娠婦女中使用本品的資料，但在動物中實施的臨床前研究顯示了該藥物的生殖毒性（參見[藥理毒理]）。由于尼達(dá)尼布也可能對人類的胎兒造成傷害，故妊娠期間不得使用，至少在使用本品治療前并在適當(dāng)?shù)闹委熎陂g應(yīng)進(jìn)行妊娠檢測（參見[禁忌]）。 如果女性患者在接受本品治療期間懷孕，建議患者通知她們的醫(yī)生或藥劑師。 如果患者在接受本品治療期間懷孕應(yīng)終止治療，并告知患者胎兒可能受到的潛在性危害。 哺乳 尚無尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物在人類乳汁中排泄的資料。臨床前研究顯示少量的尼達(dá)尼布及其代謝產(chǎn)物（ ≤ 0.5％ 給藥劑量）被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。無法排除本品對新生兒/嬰兒的風(fēng)險。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。 生育力 基于臨床前研究，尚無男性生育能力受損的證據(jù)。根據(jù)亞慢性和慢性毒性研究結(jié)果，在與人體最大推薦劑量（MRHD）150 mg 每日兩次相當(dāng)?shù)南到y(tǒng)暴露水平下，尚無證據(jù)表明雌性大鼠的生育能力受損（參見[藥理毒理]）。

在兩項設(shè)計相同的 3 期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究（INPULSIS-1 和 INPULSIS-2）中研究了尼達(dá)尼布在 IPF 患者中的臨床有效性。臨床試驗中排除了基線 FVC<正常預(yù)計值 50％ 或肺一氧化碳彌散功能（DLCO，經(jīng)血紅蛋白校正）<正?；€預(yù)計值 30％ 的患者。以 3:2 的比例隨機給予患者本品 150 mg 或安慰劑，每日兩次，共 52 周。 主要終點為用力肺活量（FVC）年下降率。關(guān)鍵次要終點為 52 周時圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總分相對于基線的變化值以及至首次 IPF 急性加重的時間。 FVC 的年下降率 與接受安慰劑治療的患者相比，接受尼達(dá)尼布治療的患者中 FVC 的年下降率（以 mL 計）顯著降低。兩項研究的治療效果一致。單個和匯總的研究結(jié)果見表 2。 表 2 試驗 INPULSIS-1、INPULSIS-2 及其匯總數(shù)據(jù)中 FVC 的年下降率（mL）– 治療集 圖片描述 1 基于隨機系數(shù)回歸模型的估計。 在所有預(yù)先設(shè)定的敏感性分析中證實了尼達(dá)尼布對 FVC 年下降率影響的穩(wěn)健性。 另外，其他肺功能終點例如第 52 周時 FVC 相對于基線的變化以及進(jìn)一步證實尼達(dá)尼布對延緩疾病進(jìn)展作用的 FVC 應(yīng)答者分析中，都觀察到了相似的結(jié)果。基于對研究 INPULSIS-1 和 INPULSIS-2 的匯總分析，兩治療組中相對于基線的變化隨時間的演變見圖 1。 圖 1 所觀察到的 FVC 相對于基線（mL）變化的平均值（SEM）隨時間的變化，INPULSIS-1 和 INPULSIS-2 的匯總研究 圖片描述 表 3 在 INPULSIS-1、INPULSIS-2 及其匯總數(shù)據(jù)中 52 周時的 FVC 應(yīng)答者的比例 – 治療集 1 根據(jù)臨界值和第 52 周時的評價，應(yīng)答者為絕對降幅不超過 FVC％ 預(yù)測值的 5％ 或 10％ 的患者。 2 基于邏輯回歸 至進(jìn)展（FVC％ 預(yù)測絕對值下降 ≥ 10％ 或死亡）時間 在單獨的兩項 INPULSIS 試驗中，與安慰劑相比，接受尼達(dá)尼布治療的患者的進(jìn)展風(fēng)險呈統(tǒng)計學(xué)顯著性降低。在匯總分析中，風(fēng)險比（HR）是 0.60，表明接受尼達(dá)尼布治療的患者的進(jìn)展風(fēng)險與安慰劑相比減少了 40％，見表 4。 表 4 在 52 周內(nèi)，F(xiàn)VC％ 預(yù)測絕對值下降 ≥ 10％ 或死亡的患者比例和試驗 INPULSIS-1、INPULSIS-2 及其匯總數(shù)據(jù)至進(jìn)展時間-治療集 圖片描述 基于收集至 372 天的數(shù)據(jù)（52 周 7 天）。 2 基于 Log-rank 檢驗。 3 基于 Cox’s 回歸模型。 第 52 周時 SGRQ 總評分相對于基線的變化 在第 52 周時對測量與健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQoL）的圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總評分進(jìn)行了分析。在 INPULSIS-2 中，與接受尼達(dá)尼布 150 mg 每日兩次治療的患者相比，接受安慰劑治療的患者的 SGRQ 總評分相對于基線的增加更大。尼達(dá)尼布組中 HRQoL 的惡化更小；兩治療組間的差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性（-2.69；95％ CI：-4.95，-0.43；p = 0.0197）。 在 INPULSIS-1 中，尼達(dá)尼布與安慰劑組間第 52 周時 SGRQ 總評分相對于基線的增加是相當(dāng)?shù)模ㄖ委熃M間的差異：-0.05；95％ CI：-2.50，2.40；p = 0.9657）。在兩項 INPULSIS 試驗的匯總分析中，尼達(dá)尼布組中 SGRQ 總評分從基線至第 52 周的估計平均變化（3.53）與安慰劑組（4.96）相比更小，治療組間差異為-1.43（95％ CI：-3.09，0.23；p = 0.0923）?？傮w上，尼達(dá)尼布對采用 SGRQ 總評分測量的與健康相關(guān)的生活質(zhì)量產(chǎn)生了一定程度的影響，表明與安慰劑組相比惡化更慢。 至首次 IPF 急性加重的時間 在 INPULSIS-2 試驗中，接受尼達(dá)尼布治療的患者在 52 周期間內(nèi)首次 IPF 急性加重的風(fēng)險與安慰劑組相比顯著降低，在 INPULSIS-1 試驗中，兩治療組間無差異。在兩項 INPULSIS 試驗的匯總分析中，在接受尼達(dá)尼布治療的患者中觀察到的首次急性加重的風(fēng)險與安慰劑組相比在數(shù)值上更低。單個與匯總的研究結(jié)果見表 5。 表 5 基于試驗 INPULSIS-1、INPULSIS-2 及其匯總數(shù)據(jù)中研究者報告的事件，52 周內(nèi)至首次急性加重的時間 – 治療集 圖片描述 1 基于收集至 372 天的數(shù)據(jù)（52 周 7 天）。 2 基于 Log-rank 檢驗。 3 基于 Cox 回歸模型。 研究者報告的所有 IPF 急性加重不良事件由盲態(tài)裁定委員會裁定。采用匯總數(shù)據(jù)對至首次裁定為“確證”或“疑似”IPF 急性加重時間進(jìn)行了預(yù)先設(shè)定的敏感性分析。在 52 周內(nèi)出現(xiàn)至少一次被裁定為加重的患者頻率，尼達(dá)尼布組（1.9％ 的患者）小于安慰劑組（5.7％ 的患者）。采用匯總數(shù)據(jù)對裁定為加重事件進(jìn)行至事件時間分析獲得的風(fēng)險比（HR）為 0.32（95％ CI： 0.16，0.65；p = 0.0010）。這表明在所有時間點，和安慰劑組相比，尼達(dá)尼布組首次 IPF 急性加重的風(fēng)險下降具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。 生存分析 在對 INPULSIS 試驗的生存數(shù)據(jù)進(jìn)行的預(yù)先設(shè)定的匯總分析中，尼達(dá)尼布組在 52 周內(nèi)的總死亡率（5.5％）與安慰劑組（7.8％）相比更低。至死亡時間分析結(jié)果是風(fēng)險比（HR）為 0.70（95％ CI： 0.43，1.12；p = 0.1399）。所有生存終點的結(jié)果（例如治療期間死亡率和呼吸系統(tǒng)死亡率）顯示了有利于尼達(dá)尼布的一致性數(shù)值差異，見表 6。 表 6 試驗 INPULSIS-1、INPULSIS-2 及其匯總數(shù)據(jù)的 52 周內(nèi)全因死亡率–治療集 圖片描述 1 基于收集至 372 天的數(shù)據(jù)（52 周 7 天）。 2 基于 Log-rank 檢驗。 3 基于 Cox 回歸模型 來自 2 期試驗（TOMORROW）本品 150 mg，每日兩次的結(jié)果的支持性證據(jù)： 一項包含了尼達(dá)尼布 150 mg 每日兩次劑量組的隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量探索性 2 期試驗提供了額外的有效性證據(jù)。尼達(dá)尼布組的主要終點 52 周內(nèi) FVC 的下降率（-0.060 L/年，N = 84）低于安慰劑組（-0.190 L/年，N = 83）。兩治療組間的估計差異為 0.131 L/年（95％ CI ：0.027，0.235）。兩治療組間的差異達(dá)到了名義統(tǒng)計學(xué)顯著性（p = 0.0136）。 安慰劑組 52 周時 SGRQ 總評分相對于基線的估計平均變化為 5.46，表明與健康相關(guān)的生活質(zhì)量惡化，尼達(dá)尼布組為-0.66，表明與健康相關(guān)的生活質(zhì)量穩(wěn)定。尼達(dá)尼布組與安慰劑組相比的估計平均差異為-6.12（95％ CI：-10.57，-1.67；p = 0.0071）。 尼達(dá)尼布組 52 周時出現(xiàn) IPF 急性加重的患者例數(shù)（2.3％，N = 86）與安慰劑組（13.8％，N = 87）相比更少。尼達(dá)尼布與安慰劑相比的估計風(fēng)險比為 0.16（95％ CI： 0.04，0.71；p = 0.0054）。 對 QT 間期的影響 在腎細(xì)胞癌患者中實施的一項尼達(dá)尼布單藥治療對比舒尼替尼單藥治療的專項研究中，記錄并分析了 QT/QTc 測量值。在該研究中，單次口服尼達(dá)尼布 200 mg 和多次口服尼達(dá)尼布 200 mg，每日兩次，共 15 天，均未延長 QTc 間期。

尼達(dá)尼布是/一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有`抗纖維化和抗炎活性。尼達(dá)尼布可抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生長因子受體α和β（PDGFRα、β）、成纖維細(xì)胞生長因^子受體 1-3（FGFR1-3）、血管內(nèi)皮生長因子受體 1-3（VEGFR1-3）及 Fms 樣酪氨酸激酶-3（FLT3），其中 FGFR、PDGFR 和 VEGFR 與 IPF 的發(fā)病機制有關(guān)，尼達(dá)尼布可競爭性結(jié)合于這些胞內(nèi)受體激酶結(jié)構(gòu)域上的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點，阻滯胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，抑制成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化。此外，尼-達(dá)尼布還可抑制以下非受體酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn 和 Src 激酶。尚不清楚其抑制 FLT3 和 nRTK 對 IPF 藥效的作用 毒理研究 遺傳毒性 尼/達(dá)尼布 Ames 試驗、體外小鼠淋巴瘤細(xì)胞試`驗、體內(nèi)大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 大鼠經(jīng)口給予尼達(dá)尼布 100 mg/kg/天（大鼠體內(nèi)暴露量接近成人最大推薦^劑量 MRHD 下 AUC 的 3 倍）可引起雌性生育功能損傷，可見吸收胎和胚胎著床后丟失數(shù)量增加、妊娠指數(shù)降低；未見對雄性生殖系統(tǒng)和生育里的不良影響。大鼠和小鼠經(jīng)口重復(fù)給予尼達(dá)尼布，可見雌性卵巢內(nèi)黃體數(shù)量和大小改變，僅在 20 mg/kg/天-劑量下（暴露量相當(dāng)于 MRHD 劑量下 AUC 的 1 倍）可見胚胎再吸收的雌鼠數(shù)量增加。 在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠和兔分別經(jīng)口給予尼達(dá)尼布 2.5 mg/kg/天和 15 mg/kg/天（暴露量分別為

尼達(dá)尼布的/藥代動力學(xué)（PK）特征在健康志愿者、IPF 患者`和 SSc-ILD 患者中相似。尼達(dá)尼布的 PK 呈線性。尼達(dá)尼布暴露量隨著劑量的增加而增加，且展現(xiàn)了劑量與暴露量的等比例^增加特征（劑量范圍 50-450 mg，每日一次；150 -300 mg，每日兩次），證明了劑量比例關(guān)系。多次給藥后，IPF 患者的藥時曲線下面積（AUC）蓄積量為 1.76 倍。在給藥 1 周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。尼達(dá)尼布谷濃度保持穩(wěn)定超過 1 年。尼達(dá)尼布的 PK 個體間變異程度為中度至高度（標(biāo)-準(zhǔn) PK 參數(shù)的變異系數(shù)在 30％-70％ 的范圍內(nèi)），而個體內(nèi)變異程度為低度至中度（變異系數(shù)低于 40％）。 吸收 尼達(dá)尼布在進(jìn)食狀態(tài)下以軟膠囊口服給藥后大約 2 - 4 小時達(dá)到最大血漿濃度（范圍 0.5 - 8 小時）。在健康志愿者中 100 mg 劑量的絕對生物利用度為 4.69％（90％ CI：3.615 - 6.078）。轉(zhuǎn)運子效應(yīng)和顯著的首過代謝使吸收和生物利用度下降。 劑量與尼達(dá)尼布暴露量增加成比例（劑量范圍 50 - 450 mg 每日一次和劑量范圍 150 - 300 mg 每日兩次）。 至少在給藥后 1 周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。 與空腹?fàn)顟B(tài)服藥相比，在飯后服藥時尼達(dá)尼布暴露量增加了約 20％（CI：95.3 - 152.5％），并且吸收延遲（空腹中位 tmax 為 2.00 小時；餐后：3.98 小時）。 分布 尼達(dá)尼布符合至少雙相處置動力學(xué)。靜脈輸注后，在終末相觀察到了較大的分布容積（Vss：1050 L， 45.0％ gCV）。 在人體血漿中，尼達(dá)尼布的體外蛋白結(jié)合率較高，結(jié)合部分為 97.8％。血清白蛋白被認(rèn)為是主要結(jié)合蛋白。尼達(dá)尼布優(yōu)先分布于血漿中，血液與血漿分布之比為 0.869。 生物轉(zhuǎn)化 尼達(dá)尼布的主要代謝反應(yīng)為通過酯酶的水解分裂，產(chǎn)生了游離堿基團 BIBF 1202。BIBF 1202 隨后通過 UGT 酶（即 UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8 和 UGT 1A10）葡糖醛酸化為 BIBF 1202 葡糖苷酸。 尼達(dá)尼布僅在很小程度上經(jīng) CYP 途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，CYP 3A4 為主要的參與酶。在人體 ADME（吸收、分布、代謝、消除）研究中無法測得血漿中的主要 CYP 依賴性代謝產(chǎn)物。在體外研究中，CYP 依賴性代謝大約占 5％，與之相比，酯裂解大約占 25％。由于尼達(dá)尼布、BIBF 1202 和 BIBF 1202 葡糖苷酸在臨床前研究中不抑制或誘導(dǎo) CYP 酶。因此，尼達(dá)尼布與 CYP 底物、CYP 抑制劑或 CYP 誘導(dǎo)劑之間不存在藥物相互作用。 消除 靜脈輸注后的總血漿清除率較高（CL：1390 mL/min，28.8％ gCV）?？诜o藥后 48 小時內(nèi)藥物原形經(jīng)尿液排泄大約為劑量的 0.05％（31.5％ gCV），靜脈注射給藥后大約為劑量的 1.4％（24.2％ gCV）；腎臟清除率為 20 mL/min（32.6％ gCV）?？诜o予[14C]尼達(dá)尼布后藥物相關(guān)的放射活性的主要消除途徑為通過糞便/膽汁排泄（劑量的 93.4％，2.61％ gCV）。腎臟排泄對總清除率的貢獻(xiàn)較低（劑量的 0.649％，26.3％gCV）。給藥 4 天內(nèi)的總回收率被認(rèn)為是完全的（超過 90％）。尼達(dá)尼布的終末半衰期為 10 至 15 小時（gCV％ 大約為 50％）。 轉(zhuǎn)運 尼達(dá)尼布是 P-gp 的底物。尼達(dá)尼布與該轉(zhuǎn)運體之間的潛在相互作用參見[藥物相互作用]。尼達(dá)尼布在體外顯示并非 OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2 或 MRP-2 的底物或抑制劑。尼達(dá)尼布也非 BCRP 的底物。在體外僅觀察到了對 OCT-1、BCRP 和 P-gp 具有較弱的抑制作用，其臨床意義較低。臨床意義較低的結(jié)論也適用于尼達(dá)尼布作為 OCT-1 底物時的研究。 暴露-應(yīng)答關(guān)系 暴露應(yīng)答分析表明在 IPF、具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病和 SSc-ILD 患者中的暴露范圍和 FVC 的年下降率之間存在 Emax 樣關(guān)系，EC50 約為 3 ng/mL（相對標(biāo)準(zhǔn)誤：55％）。與之相比，尼達(dá)尼布 150 mg 每日兩次中觀察到的尼達(dá)尼布谷濃度的中位數(shù)為約 10 ng / mL。 在安全性方面，尼達(dá)尼布血漿暴露量和 ALT 和／或 AST 升高之間的關(guān)系看似較弱。即使無法排除血漿暴露量為確定的風(fēng)險因素，實際給藥劑量可能會更好的預(yù)測發(fā)生任何強度的腹瀉的風(fēng)險（參見[注意事項]）。 特殊人群中的群體藥代動力學(xué)分析 尼達(dá)尼布在健康志愿者、IPF 患者和 SSc-ILD 患者中的藥代動力學(xué)特性相似?；谠?IPF、具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化性間質(zhì)性肺疾病、SSc-ILD 和其他患者（N = 1191）中實施的群體藥代動力學(xué)（Pop PK）分析和描述性研究的結(jié)果，性別（校正了體重）、輕中度腎損傷（通過肌酐清除率預(yù)估）、腫瘤肝轉(zhuǎn)移、ECOG 體能狀態(tài)評分、飲酒或 P-gp 基因型不影響尼達(dá)尼布暴露量。群體藥代動力學(xué)分析表明，對尼達(dá)尼布暴露產(chǎn)生的中度影響取決于年齡、體重和人種（見以下描述）。根據(jù)臨床試驗中觀察到的較高的個體間暴露量的差異，認(rèn)為這些影響沒有臨床意義（參見[注意事項]）。 年齡 尼達(dá)尼布的暴露量隨年齡呈線性增加。相對于中位年齡 62 歲的患者，AUCτ,ss 在 45 歲的患者（第 5 百分位數(shù)）中下降了 16％，在 76 歲的患者（第 95 百分位數(shù)）中增加了 13％。該分析涵蓋的年齡范圍為 29 至 85 歲；大約 5％ 的人群年齡超過 75 歲。基于 PopPK 模型，與 65 歲以下患者相比，年齡 ≥ 75 歲的患者尼達(dá)尼布暴露量增加約為 20 - 25％。尚未在兒童人群中進(jìn)行研究。 體重 體重與尼達(dá)尼布的暴露量呈負(fù)相關(guān)。相對于中位體重為 71.5 kg 的患者，AUCτ,ss 在體重 50 kg 的患者（第 5 百分位數(shù)）中增加了 25％，在體重 100 kg 的患者（第 95 百分位數(shù)）中下降了 19％。 人種 與高加索人相比，尼達(dá)尼布群體平均暴露量（校正了體重）在中國、中國臺灣和印度患者中升高了 33-50％，在日本人中升高了 16％，在韓國人中下降了 16-22％。 來自黑人個體的數(shù)據(jù)極為有限，但與高加索人處于相同的范圍內(nèi)。 腎損傷 根據(jù) 933 例 IPF 患者數(shù)據(jù)的群體藥代動力學(xué)分析，輕度（肌酐清除率：60-90 mL/min；n = 399）或中度（肌酐清除率：30-60 mL/min；n = 116）腎功能損害不影響尼達(dá)尼布的暴露量。重度腎功能損害（肌酐清除率低于 30 mL/min）的數(shù)據(jù)有限。 肝損傷 在一項關(guān)于本品的 1 期單劑量臨床藥代動力學(xué)研究中，對 8 例輕度肝功能損害受試者（Child Pugh A 級）和 8 例中度肝功能損害受試者（Child Pugh B 級）與 17 例肝功能正常的受試者進(jìn)行了比較。輕度肝損害受試者的尼達(dá)尼布平均暴露量，按照峰濃度（Cmax），是肝功能正常受試者的 2.4 倍（90％CI：1.6-3.6）；而按照 AUC0-inf，是肝功能正常受試者的 2.2 倍（90％CI：1.4-3.5）。對于中度肝損害受試者，按照峰濃度（Cmax），平均尼達(dá)尼布暴露量是肝功能正常受試者的 6.9 倍（90％CI：4.4-11.0）；而按照 AUC0-inf，是肝功能正常受試者的 7.6 倍（90％CI：5.1- 11.3）。沒有對重度肝功能損害受試者（Child Pugh C 級）進(jìn)行研究。 吸煙者 在群體 PK 分析中，與既往吸煙者和從未吸煙者相比，當(dāng)前吸煙者尼達(dá)尼布的暴露量降低了 21％。這種影響不足以需要調(diào)整劑量。 與吡非尼酮聯(lián)合治療 在一項專門的藥代動力學(xué)研究中，在 IPF 患者中進(jìn)行了尼達(dá)尼布聯(lián)合吡非尼酮治療的研究。第 1 組患者在吡非尼酮劑量升高至 801 mg，每日三次穩(wěn)態(tài)治療之前和之后，接受單次尼達(dá)尼布 150 mg 給藥。第 2 組患者接受吡非尼酮 801 mg、每日三次穩(wěn)態(tài)治療，并聯(lián)合使用尼達(dá)尼布 150 mg，每日兩次，持續(xù)至少 7 天，在尼達(dá)尼布給藥之前和之后接受 PK 特征分析。第 1 組中，尼達(dá)尼布的 Cmax 和 AUC0-tz 的調(diào)整后幾何平均比（90％ 置信區(qū)間（CI））分別為 93％（57％ - 151％）和 96％（70％ - 131％）（n = 12）。第 2 組中，吡非尼酮的 Cmax,ss 和 AUCτ,ss 的調(diào)整后幾何平均比（90％ CI）分別為 97％（86％-110％）和 95％（86％-106％）（n = 12）。 基于這些結(jié)果，聯(lián)合治療時，沒有證據(jù)表明尼達(dá)尼布和吡非尼酮之間存在相關(guān)藥代動力學(xué)藥物 - 藥物相互作用。 與波生坦聯(lián)合使用 在專門的藥代動力學(xué)研究中，在健康志愿者中進(jìn)行了尼達(dá)尼布聯(lián)合波生坦的研究。受試者接受多次給藥的波生坦 125 mg，每日兩次，并進(jìn)入穩(wěn)態(tài)，在這之前和之后接受一劑尼達(dá)尼布 150 mg 治療。尼達(dá)尼布的 Cmax 和 AUC0-tz 的校正的幾何平均比（90％置信區(qū)間（CI））分別為 103％（86％- 124％）和 99％（91％-107％）（n = 13）， 這表明尼達(dá)尼布與波生坦的聯(lián)合使用并未改變尼達(dá)尼布的藥代動力學(xué)。 口服激素避孕藥合并治療 在一項專門的藥代動力學(xué)試驗中，SSc-ILD 女性患者在尼達(dá)尼布 150 mg，每日兩次給藥至少 10 天之前和之后接受 30 μg 炔雌醇和 150 μg 左炔諾孕酮復(fù)方制劑單次給藥。炔雌醇的校正幾何均值比（90％ 置信區(qū)間[CI]）分別為 117％（108％-127％；Cmax）和 101％（93％-111％；AUC0-tz），左炔諾孕酮的分別為 101％（90％-113％；Cmax）和 96％（91％-102％；AUC0-tz）（n = 15），表明聯(lián)合尼達(dá)尼布治療對炔雌醇和左炔諾孕酮血漿暴露量的影響未達(dá)到具有相關(guān)性的程度。