維加特（乙磺酸尼達尼布軟膠囊） 100mg*30粒

推薦劑量 應該由具有診斷和治療本品適應癥經(jīng)驗的醫(yī)師啟動本品的治療。在開始本品治療前，進行肝功能檢查和妊娠試驗。 本品推薦劑量為每次 150 mg，每日兩次，給藥間隔大約為 12 小時。 本品應與食物同服，用水送服整粒膠囊。本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎膠囊對尼達尼布藥代動力學的影響。 如果漏服了一個劑量的藥物，應在下一個計劃服藥時間點繼續(xù)服用推薦劑量的藥物，不應補服漏服的劑量。不應超過推薦的每日最大劑量 300 mg。 有輕度肝損傷（Child Pugh A）的患者慎用，推薦尼達尼布劑量為 100 mg，每日兩次，相隔約 12 小時，并與食物同服。 劑量調整如可適用，除了對癥治療以外，本品的不良反應處理（參見[注意事項]、[不良反應]）可包括降低劑量和暫時中斷給藥，直至特定不良反應緩解至允許繼續(xù)治療的水平?？刹捎脴藴释扑]劑量（每次 150 mg，每日兩次）或降低的劑量（每次 100 mg，每日兩次）重新開始本品治療。如果患者不能耐受每次 100 mg，每日兩次，則應停止本品治療。 肝酶升高可能需要調整劑量或中斷治療。使用本品治療前、前 3 個月治療期內定期、以及之后周期性或根據(jù)臨床指征開展肝功能檢查（天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和膽紅素）。 如果患者報告了可能指示肝損害的癥狀，包括疲乏、厭食、右上腹部不適、小便黃赤或黃疸，應馬上檢測肝功能。當天冬氨酸氨基轉移酶（AST）或丙氨酸氨基轉移酶（ALT）增高> 3 倍正常值上限（ULN）并伴有中度肝損傷（Child Pugh B）的體征或癥狀，或 > 5 倍正常值上限（ULN）時，應停用本品。當天冬氨酸氨基轉移酶（AST）或丙氨酸氨基轉移酶（ALT）增高在大于 3 倍至小于 5 倍正常值上限（ULN）之間，且無中度肝損傷（Child Pugh B）跡象時，可中斷治療，或將本品降低劑量至每次 100 mg，每日兩次。當肝酶恢復至基線值時，重新使用本品降低劑量（每次 100 mg，每日兩次）治療，隨后可增加至完整劑量（每次 150 mg，每日兩次）。 對于輕度肝損傷患者（Child Pugh A 級）慎用。在進行不良反應管理時，應考慮中斷或停止治療。 特殊人群 兒童人群: 尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。 老年患者（ ≥ 65 歲）: 與年齡小于 65 歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據(jù)患者年齡調整起始劑量（參見[藥代動力學]）。對 ≥ 75 歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應。 人種: 基于群體藥代動力學（PK）分析，無需根據(jù)人種調整本品的推薦劑量（參見[特殊人群]、[注意事項]、[藥代動力學]）。黑人患者的安全性數(shù)據(jù)有限。 年齡、體重和性別： 根據(jù)群體藥代動力學分析，年齡和體重與尼達尼布暴露量有關。然而，它們對暴露量的影響不大，無需調整劑量。性別對尼達尼布的暴露量沒有影響（參見[藥代動力學]）。 腎損傷： 單劑量尼達尼布中小于 1％ 的部分是通過腎臟排泄的（參見[藥代動力學]）。無需對輕度至中度腎損傷患者的起始劑量進行調整。尚未在重度腎損傷（肌酐清除率< 30 ml/min）患者中對尼達尼布的安全性、有效性和藥代動力學進行研究。 肝損傷： 尼達尼布主要通過膽汁/糞便排泄（> 90％）；其暴露量在肝損傷患者（Child Pugh A、Child Pugh B）中有所增加（參見[藥代動力學]）。 輕度肝損傷（Child Pugh A）患者應慎用，建議使用劑量為尼達尼布 100 mg，每日兩次，相隔約 12 小時，并與食物同服。 在輕度肝損傷（Child Pugh A）的患者中，在進行不良反應管理時，應考慮中斷或停止治療。 尚未在分類為 Child Pugh B 和 C 級的肝損傷患者中進行尼達尼布的安全性和有效性的研究。所以，不建議將本品用于中度（Child Pugh B）和重度（Child Pugh C）肝損傷患者（參見[藥代動力學]）。 吸煙者： 吸煙與本品的暴露量減少有關。這可能改變本品的療效。鼓勵患者在接受本品治療前停止吸煙，在使用本品期間應避免吸煙。

胃腸道疾病 - 腹瀉 在臨床試驗中（參見[臨床試驗]）, 腹瀉為最常見的胃腸道事件。在大多數(shù)患者中, 該事件的程度為輕度至中度, 并且在治療的前 3 個月內發(fā)生。在治療 IPF 患者的 INPULSIS 試驗中，腹瀉分別在 62.4％ 的本品治療的患者和 18.4％ 的安慰劑治療的患者中被報告。腹瀉導致 10.7％ 的患者減量使用本品，導致 4.4％ 的患者停止本品治療。在對具有進行性表型的慢性纖維化性間質性肺疾病患者開展的 INBUILD 試驗中，分別有 66.9％ 和 23.9％ 接受本品和安慰劑治療的患者報告出現(xiàn)腹瀉。腹瀉導致 16.0％ 的患者減量使用本品，導致 5.7％ 的患者停止本品治療。在治療 SSc-ILD 患者的 SENSCIS 試驗中，腹瀉分別在 75.7％ 本品治療的患者和 31.6％ 安慰劑治療的患者中被報告。 腹瀉導致 22.2％的患者減量使用本品，并且 6.9％的患者停止本品治療 （參見[不良反應]）。 應在首次出現(xiàn)腹瀉時采用適當?shù)难a液和止瀉藥物，例如洛哌丁胺，進行治療，并可能需要減量或中斷治療?？刹捎媒档偷膭┝浚看?100 mg，每日兩次）或完整劑量（每次 150 mg，每日兩次）恢復本品治療。如果即使接受了對癥治療，重度腹瀉仍持續(xù)存在，則應停止本品治療。 - 惡心和嘔吐 惡心和嘔吐是常被報告的不良事件（參見[不良反應]）。在大多數(shù)惡心和嘔吐患者中，該事件的程度為輕度至中度。在 INPULSIS 試驗中，惡心導致 2.0％ 的患者停止尼達尼布治療，嘔吐導致 0.8％ 的患者停止尼達尼布治療。在 INBUILD 試驗中，惡心和嘔吐分別導致 0.3％ 和 0.9％ 的患者停止尼達尼布治療。在 SENSCIS 試驗中，惡心和嘔吐分別導致 2.1％ 和 1.4％ 的患者停止尼達尼布治療。 如果盡管接受了適當?shù)闹С织煼ǎòㄖ雇轮委煟?，癥狀仍持續(xù)存在，那可能需要減量或中斷治療。 可采用降低的劑量（每次 100 mg，每日兩次）或完整劑量（每次 150 mg，每日兩次）恢復治療。 如果即使接受了對癥治療，重度癥狀仍持續(xù)存在，則應停止本品治療。 腹瀉和嘔吐可能導致脫水，伴有或不伴有電解質紊亂，這可能進展為腎功能損傷。 肝功能 尚未在中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝損傷患者中研究本品的安全性和有效性。因此，中度、重度肝損傷患者不建議使用本品。輕度肝損傷患者（Child Pugh A）應該接受降低劑量治療（參見[用法用量]、[藥代動力學]）。 在尼達尼布治療中，對藥物導致的肝損傷病例進行了臨床觀察。藥品上市后階段已報告非嚴重和嚴重的藥物誘導的肝損傷病例，包括在本品治療期間出現(xiàn)的有致命性結局的重度肝損傷。絕大多數(shù)的肝臟事件發(fā)生在開始本品治療的前 3 個月臨床試驗中，本品給藥與肝酶（丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALKP）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT））和膽紅素升高有關。大多數(shù)病例在調整劑量或中斷治療后，肝酶和膽紅素升高可逆轉。絕大多數(shù)（94％）ALT 和/或 AST 升高的患者，ALT 和/或 AST 的升高<正常值上限 5 倍。絕大多數(shù)（95％）膽紅素升高患者，膽紅素的升高 <正常值上限 2 倍（參見[不良反應]、[藥代動力學]）。 體重低于 65 kg、亞洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的風險。尼達尼布暴露量隨著患者年齡呈線性增加，這也可能導致肝酶升高的風險增加（參見[藥代動力學]）。建議密切監(jiān)測具有上述危險因素的患者。 出血 對血管內皮生長因子受體（VEGFR）的抑制可能伴有出血風險升高。在使用本品的臨床試驗中，接受本品治療的患者中發(fā)生出血不良事件的頻率略高或各治療組之間相當（INPULSIS 試驗：本品治療組：10.3％，安慰劑組：7.8％；INBUILD 試驗：本品治療組：11.1％，安慰劑組：12.7％，SENSCIS 試驗：本品治療組：11.1％，安慰劑組：8.3％）。報告最常見的出血事件為非嚴重的鼻衄。兩治療組嚴重出血事件的頻率較低（INPULSIS 試驗：本品治療組：1.3％，安慰劑組：1.4％；INBUILD 試驗：本品治療組： 0.9％，安慰劑組：1.5％；SENSCIS 試驗：本品治療組：1.4％，安慰劑組：0.7％）。 臨床試驗并未入選具有已知出血風險的患者，出血風險包括伴有先天性出血傾向或者接受完整劑量抗凝劑治療。因此，僅在預期獲益超過潛在風險的情況下，才給予這些患者本品治療。在上市后期間，已觀察到非嚴重和嚴重的出血事件，其中一部分是致死性的。 胚胎-胎兒毒性 根據(jù)動物研究結果及其作用機制，妊娠女性給藥后，本品會對胎兒造成危害。在器官形成期給予低于（大鼠）和接近（家兔）5 倍的成人人體最大推薦劑量（MRHD）時，尼達尼布導致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和結構異常。請告知妊娠女性本品對胎兒的潛在風險。應告知有生育能力的女性，接受本品治療期間應避免懷孕，在本品治療期間及末次給藥后至少 3 個月內，應采取有效避孕措施。接受本品給藥前，要檢查妊娠狀態(tài)。 動脈血栓栓塞 臨床試驗排除了伴有近期心肌梗死或中風病史的患者。在臨床試驗中，所報告的動脈血栓栓塞事件很少（INPULSIS 試驗：本品治療組為 2.5％，安慰劑組為 0.7％；INBUILD 試驗：本品治療組為 0.9％，安慰劑組為 0.9％；在 SENSCIS 試驗中，不常報告動脈血栓栓塞事件：本品治療組為 0.7％，安慰劑組為 0.7％。 在 INPULSIS 試驗中，盡管反映缺血性心臟病的不良事件在尼達尼布治療組與安慰劑組之間是平衡的，但尼達尼布治療組中發(fā)生心肌梗死的患者百分數(shù)（1.6％）與安慰劑組（0.5％）相比更高；在 INBUILD 試驗和 SENSCIS 試驗中，觀察到心肌梗死的發(fā)生頻率較低：在 INBUILD 試驗中，本品治療組為 0.9％，安慰劑組為 0.9％；在 SENSCIS 試驗中，本品治療組為 0％，安慰劑組為 0.7％。對具有較高心血管風險的患者，包括已知伴有冠心病的患者，應謹慎治療。對出現(xiàn)急性心肌缺血體征或癥狀的患者，應考慮中斷治療。 靜脈血栓栓塞 在臨床試驗中，在接受尼達尼布治療的患者中未觀察到靜脈血栓栓塞的風險升高?？紤]到尼達尼布的作用機制，患者發(fā)生血栓栓塞事件的風險可能會增加。 胃腸道穿孔 在臨床試驗中，接受尼達尼布治療的患者中未觀察到胃腸道穿孔的風險增加?？紤]到尼達尼布的作用機制，患者出現(xiàn)胃腸道穿孔的風險可能會增加。在上市后期間，已經(jīng)有胃腸道穿孔病例的報告，其中有一些是致命的。對既往接受過腹部手術的患者、近期有空腔臟器穿孔病史的患者、有消化性潰瘍史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮質類固醇藥物或非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的患者進行治療時，尤其應謹慎。應在重大手術（包括腹部手術）后至少 4 周才開始本品治療。在出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者中應永久性停止本品治療。對于已知有胃腸道穿孔風險的患者，僅在預期獲益超過潛在風險時使用本品。 高血壓 本品可能會引起血壓升高。應定期檢測全身血壓，在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時也應進行檢測。 肺動脈高壓 在肺動脈高壓患者中，有關本品用藥的數(shù)據(jù)有限。 SENSCIS 試驗中排除了患有嚴重肺動脈高壓的患者（心臟指數(shù) ≤ 2 L/min/m2，或者使用依前列醇/曲前列尼爾胃腸外用藥，或者嚴重右心衰竭）。因此，只有在預期獲益大于潛在風險時，才能在重度肺動脈高壓患者中使用本品。建議密切監(jiān)測患有肺動脈高壓的患者。 傷口愈合并發(fā)癥 在臨床試驗中并未觀察到影響傷口愈合的頻率有所增加?？紤]到作用機制，尼達尼布可能會影響傷口愈合。關于尼達尼布對傷口愈合影響的特定研究尚未實施。因此，只能根據(jù)傷口充分愈合的臨床判斷開始，或者在圍手術期間中斷用藥之后恢復本品的治療。 QT 間期影響 在臨床試驗計劃中，未發(fā)現(xiàn)尼達尼布延長 QT 間期的證據(jù)（參見[臨床試驗]）。因為某些其他酪氨酸激酶抑制劑具有延長 QT 間期的作用，當給予可能出現(xiàn) QTc 延長的患者尼達尼布治療時，應該比較謹慎。 大豆卵磷脂 本品軟膠囊含有大豆卵磷脂，對大豆過敏的患者食用大豆類產(chǎn)品可引發(fā)過敏反應，包括嚴重速發(fā)過敏反應。對花生蛋白過敏的患者對于大豆制品發(fā)生嚴重反應的風險也同時增加（參見[禁忌]）。 對駕駛和操縱機器能力的影響 尚無本品對于駕駛和操縱機器能力影響的研究。建議患者在使用本品治療期間應謹慎駕駛或操縱機器。

有生育能力的婦女以及避孕 尼達尼布可導致人類胎兒損害。建議具有生育能力的女性在接受本品治療時應避免懷孕。建議接受本品治療的具有生育能力的女性，在接受本品治療期間以及最后一次服藥后至少 3 個月內應采取有效的避孕措施。尼達尼布不會對炔雌醇和左炔諾孕酮的血漿暴露產(chǎn)生相關影響（參見[藥代動力學]）?？诜に乇茉兴幍寞熜Э赡軙驀I吐、腹瀉、或其他影響藥物吸收的情況而減弱。應建議口服激素避孕藥并同時出現(xiàn)上述情況的女性使用其他高效避孕措施進行替代或使用屏障法作為第二種避孕方式來避免妊娠。 *妊娠 * 尚無在妊娠婦女中使用本品的資料，但在動物中實施的臨床前研究顯示了該藥物的生殖毒性（參見[藥理毒理]）。由于尼達尼布也可能對人類的胎兒造成傷害，故妊娠期間不得使用，至少在使用本品治療前并在適當?shù)闹委熎陂g應進行妊娠檢測（參見[禁忌]）。 如果女性患者在接受本品治療期間懷孕，建議患者通知她們的醫(yī)生或藥劑師。 如果患者在接受本品治療期間懷孕應終止治療，并告知患者胎兒可能受到的潛在性危害。 哺乳 尚無尼達尼布及其代謝產(chǎn)物在人類乳汁中排泄的資料。臨床前研究顯示少量的尼達尼布及其代謝產(chǎn)物（ ≤ 0.5％ 給藥劑量）被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。無法排除本品對新生兒/嬰兒的風險。使用本品治療期間應停止哺乳。 生育力 基于臨床前研究，尚無男性生育能力受損的證據(jù)。根據(jù)亞慢性和慢性毒性研究結果，在與人體最大推薦劑量（MRHD）150 mg 每日兩次相當?shù)南到y(tǒng)暴露水平下，尚無證據(jù)表明雌性大鼠的生育能力受損（參見[藥理毒理]）。

在兩項設計相同的 3 期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究（INPULSIS-1 和 INPULSIS-2）中研究了尼達尼布在 IPF 患者中的臨床有效性。臨床試驗中排除了基線 FVC<正常預計值 50％ 或肺一氧化碳彌散功能（DLCO，經(jīng)血紅蛋白校正）<正常基線預計值 30％ 的患者。以 3:2 的比例隨機給予患者本品 150 mg 或安慰劑，每日兩次，共 52 周。 主要終點為用力肺活量（FVC）年下降率。關鍵次要終點為 52 周時圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總分相對于基線的變化值以及至首次 IPF 急性加重的時間。 FVC 的年下降率 與接受安慰劑治療的患者相比，接受尼達尼布治療的患者中 FVC 的年下降率（以 mL 計）顯著降低。兩項研究的治療效果一致。單個和匯總的研究結果見表 2。 表 2 試驗 INPULSIS-1、INPULSIS-2 及其匯總數(shù)據(jù)中 FVC 的年下降率（mL）– 治療集 圖片描述 1 基于隨機系數(shù)回歸模型的估計。 在所有預先設定的敏感性分析中證實了尼達尼布對 FVC 年下降率影響的穩(wěn)健性。 另外，其他肺功能終點例如第 52 周時 FVC 相對于基線的變化以及進一步證實尼達尼布對延緩疾病進展作用的 FVC 應答者分析中，都觀察到了相似的結果。基于對研究 INPULSIS-1 和 INPULSIS-2 的匯總分析，兩治療組中相對于基線的變化隨時間的演變見圖 1。 圖 1 所觀察到的 FVC 相對于基線（mL）變化的平均值（SEM）隨時間的變化，INPULSIS-1 和 INPULSIS-2 的匯總研究 圖片描述 表 3 在 INPULSIS-1、INPULSIS-2 及其匯總數(shù)據(jù)中 52 周時的 FVC 應答者的比例 – 治療集 1 根據(jù)臨界值和第 52 周時的評價，應答者為絕對降幅不超過 FVC％ 預測值的 5％ 或 10％ 的患者。 2 基于邏輯回歸 至進展（FVC％ 預測絕對值下降 ≥ 10％ 或死亡）時間 在單獨的兩項 INPULSIS 試驗中，與安慰劑相比，接受尼達尼布治療的患者的進展風險呈統(tǒng)計學顯著性降低。在匯總分析中，風險比（HR）是 0.60，表明接受尼達尼布治療的患者的進展風險與安慰劑相比減少了 40％，見表 4。 表 4 在 52 周內，F(xiàn)VC％ 預測絕對值下降 ≥ 10％ 或死亡的患者比例和試驗 INPULSIS-1、INPULSIS-2 及其匯總數(shù)據(jù)至進展時間-治療集 圖片描述 基于收集至 372 天的數(shù)據(jù)（52 周 7 天）。 2 基于 Log-rank 檢驗。 3 基于 Cox’s 回歸模型。 第 52 周時 SGRQ 總評分相對于基線的變化 在第 52 周時對測量與健康相關的生活質量（HRQoL）的圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總評分進行了分析。在 INPULSIS-2 中，與接受尼達尼布 150 mg 每日兩次治療的患者相比，接受安慰劑治療的患者的 SGRQ 總評分相對于基線的增加更大。尼達尼布組中 HRQoL 的惡化更?。粌芍委熃M間的差異具有統(tǒng)計學顯著性（-2.69；95％ CI：-4.95，-0.43；p = 0.0197）。 在 INPULSIS-1 中，尼達尼布與安慰劑組間第 52 周時 SGRQ 總評分相對于基線的增加是相當?shù)模ㄖ委熃M間的差異：-0.05；95％ CI：-2.50，2.40；p = 0.9657）。在兩項 INPULSIS 試驗的匯總分析中，尼達尼布組中 SGRQ 總評分從基線至第 52 周的估計平均變化（3.53）與安慰劑組（4.96）相比更小，治療組間差異為-1.43（95％ CI：-3.09，0.23；p = 0.0923）?？傮w上，尼達尼布對采用 SGRQ 總評分測量的與健康相關的生活質量產(chǎn)生了一定程度的影響，表明與安慰劑組相比惡化更慢。 至首次 IPF 急性加重的時間 在 INPULSIS-2 試驗中，接受尼達尼布治療的患者在 52 周期間內首次 IPF 急性加重的風險與安慰劑組相比顯著降低，在 INPULSIS-1 試驗中，兩治療組間無差異。在兩項 INPULSIS 試驗的匯總分析中，在接受尼達尼布治療的患者中觀察到的首次急性加重的風險與安慰劑組相比在數(shù)值上更低。單個與匯總的研究結果見表 5。 表 5 基于試驗 INPULSIS-1、INPULSIS-2 及其匯總數(shù)據(jù)中研究者報告的事件，52 周內至首次急性加重的時間 – 治療集 圖片描述 1 基于收集至 372 天的數(shù)據(jù)（52 周 7 天）。 2 基于 Log-rank 檢驗。 3 基于 Cox 回歸模型。 研究者報告的所有 IPF 急性加重不良事件由盲態(tài)裁定委員會裁定。采用匯總數(shù)據(jù)對至首次裁定為“確證”或“疑似”IPF 急性加重時間進行了預先設定的敏感性分析。在 52 周內出現(xiàn)至少一次被裁定為加重的患者頻率，尼達尼布組（1.9％ 的患者）小于安慰劑組（5.7％ 的患者）。采用匯總數(shù)據(jù)對裁定為加重事件進行至事件時間分析獲得的風險比（HR）為 0.32（95％ CI： 0.16，0.65；p = 0.0010）。這表明在所有時間點，和安慰劑組相比，尼達尼布組首次 IPF 急性加重的風險下降具有統(tǒng)計學顯著意義。 生存分析 在對 INPULSIS 試驗的生存數(shù)據(jù)進行的預先設定的匯總分析中，尼達尼布組在 52 周內的總死亡率（5.5％）與安慰劑組（7.8％）相比更低。至死亡時間分析結果是風險比（HR）為 0.70（95％ CI： 0.43，1.12；p = 0.1399）。所有生存終點的結果（例如治療期間死亡率和呼吸系統(tǒng)死亡率）顯示了有利于尼達尼布的一致性數(shù)值差異，見表 6。 表 6 試驗 INPULSIS-1、INPULSIS-2 及其匯總數(shù)據(jù)的 52 周內全因死亡率–治療集 圖片描述 1 基于收集至 372 天的數(shù)據(jù)（52 周 7 天）。 2 基于 Log-rank 檢驗。 3 基于 Cox 回歸模型 來自 2 期試驗（TOMORROW）本品 150 mg，每日兩次的結果的支持性證據(jù)： 一項包含了尼達尼布 150 mg 每日兩次劑量組的隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量探索性 2 期試驗提供了額外的有效性證據(jù)。尼達尼布組的主要終點 52 周內 FVC 的下降率（-0.060 L/年，N = 84）低于安慰劑組（-0.190 L/年，N = 83）。兩治療組間的估計差異為 0.131 L/年（95％ CI ：0.027，0.235）。兩治療組間的差異達到了名義統(tǒng)計學顯著性（p = 0.0136）。 安慰劑組 52 周時 SGRQ 總評分相對于基線的估計平均變化為 5.46，表明與健康相關的生活質量惡化，尼達尼布組為-0.66，表明與健康相關的生活質量穩(wěn)定。尼達尼布組與安慰劑組相比的估計平均差異為-6.12（95％ CI：-10.57，-1.67；p = 0.0071）。 尼達尼布組 52 周時出現(xiàn) IPF 急性加重的患者例數(shù)（2.3％，N = 86）與安慰劑組（13.8％，N = 87）相比更少。尼達尼布與安慰劑相比的估計風險比為 0.16（95％ CI： 0.04，0.71；p = 0.0054）。 對 QT 間期的影響 在腎細胞癌患者中實施的一項尼達尼布單藥治療對比舒尼替尼單藥治療的專項研究中，記錄并分析了 QT/QTc 測量值。在該研究中，單次口服尼達尼布 200 mg 和多次口服尼達尼布 200 mg，每日兩次，共 15 天，均未延長 QTc 間期。

尼達尼布是/一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有`抗纖維化和抗炎活性。尼達尼布可抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生長因子受體α和β（PDGFRα、β）、成纖維細胞生長因^子受體 1-3（FGFR1-3）、血管內皮生長因子受體 1-3（VEGFR1-3）及 Fms 樣酪氨酸激酶-3（FLT3），其中 FGFR、PDGFR 和 VEGFR 與 IPF 的發(fā)病機制有關，尼達尼布可競爭性結合于這些胞內受體激酶結構域上的三磷酸腺苷（ATP）結合位點，阻滯胞內信號傳導，抑制成纖維細胞的增殖、遷移和轉化。此外，尼-達尼布還可抑制以下非受體酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn 和 Src 激酶。尚不清楚其抑制 FLT3 和 nRTK 對 IPF 藥效的作用 毒理研究 遺傳毒性 尼/達尼布 Ames 試驗、體外小鼠淋巴瘤細胞試`驗、體內大鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性 大鼠經(jīng)口給予尼達尼布 100 mg/kg/天（大鼠體內暴露量接近成人最大推薦^劑量 MRHD 下 AUC 的 3 倍）可引起雌性生育功能損傷，可見吸收胎和胚胎著床后丟失數(shù)量增加、妊娠指數(shù)降低；未見對雄性生殖系統(tǒng)和生育里的不良影響。大鼠和小鼠經(jīng)口重復給予尼達尼布，可見雌性卵巢內黃體數(shù)量和大小改變，僅在 20 mg/kg/天-劑量下（暴露量相當于 MRHD 劑量下 AUC 的 1 倍）可見胚胎再吸收的雌鼠數(shù)量增加。 在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠和兔分別經(jīng)口給予尼達尼布 2.5 mg/kg/天和 15 mg/kg/天（暴露量分別為

尼達尼布的/藥代動力學（PK）特征在健康志愿者、IPF 患者`和 SSc-ILD 患者中相似。尼達尼布的 PK 呈線性。尼達尼布暴露量隨著劑量的增加而增加，且展現(xiàn)了劑量與暴露量的等比例^增加特征（劑量范圍 50-450 mg，每日一次；150 -300 mg，每日兩次），證明了劑量比例關系。多次給藥后，IPF 患者的藥時曲線下面積（AUC）蓄積量為 1.76 倍。在給藥 1 周內達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。尼達尼布谷濃度保持穩(wěn)定超過 1 年。尼達尼布的 PK 個體間變異程度為中度至高度（標-準 PK 參數(shù)的變異系數(shù)在 30％-70％ 的范圍內），而個體內變異程度為低度至中度（變異系數(shù)低于 40％）。 吸收 尼達尼布在進食狀態(tài)下以軟膠囊口服給藥后大約 2 - 4 小時達到最大血漿濃度（范圍 0.5 - 8 小時）。在健康志愿者中 100 mg 劑量的絕對生物利用度為 4.69％（90％ CI：3.615 - 6.078）。轉運子效應和顯著的首過代謝使吸收和生物利用度下降。 劑量與尼達尼布暴露量增加成比例（劑量范圍 50 - 450 mg 每日一次和劑量范圍 150 - 300 mg 每日兩次）。 至少在給藥后 1 周內達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。 與空腹狀態(tài)服藥相比，在飯后服藥時尼達尼布暴露量增加了約 20％（CI：95.3 - 152.5％），并且吸收延遲（空腹中位 tmax 為 2.00 小時；餐后：3.98 小時）。 分布 尼達尼布符合至少雙相處置動力學。靜脈輸注后，在終末相觀察到了較大的分布容積（Vss：1050 L， 45.0％ gCV）。 在人體血漿中，尼達尼布的體外蛋白結合率較高，結合部分為 97.8％。血清白蛋白被認為是主要結合蛋白。尼達尼布優(yōu)先分布于血漿中，血液與血漿分布之比為 0.869。 生物轉化 尼達尼布的主要代謝反應為通過酯酶的水解分裂，產(chǎn)生了游離堿基團 BIBF 1202。BIBF 1202 隨后通過 UGT 酶（即 UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8 和 UGT 1A10）葡糖醛酸化為 BIBF 1202 葡糖苷酸。 尼達尼布僅在很小程度上經(jīng) CYP 途徑進行生物轉化，CYP 3A4 為主要的參與酶。在人體 ADME（吸收、分布、代謝、消除）研究中無法測得血漿中的主要 CYP 依賴性代謝產(chǎn)物。在體外研究中，CYP 依賴性代謝大約占 5％，與之相比，酯裂解大約占 25％。由于尼達尼布、BIBF 1202 和 BIBF 1202 葡糖苷酸在臨床前研究中不抑制或誘導 CYP 酶。因此，尼達尼布與 CYP 底物、CYP 抑制劑或 CYP 誘導劑之間不存在藥物相互作用。 消除 靜脈輸注后的總血漿清除率較高（CL：1390 mL/min，28.8％ gCV）?？诜o藥后 48 小時內藥物原形經(jīng)尿液排泄大約為劑量的 0.05％（31.5％ gCV），靜脈注射給藥后大約為劑量的 1.4％（24.2％ gCV）；腎臟清除率為 20 mL/min（32.6％ gCV）?？诜o予[14C]尼達尼布后藥物相關的放射活性的主要消除途徑為通過糞便/膽汁排泄（劑量的 93.4％，2.61％ gCV）。腎臟排泄對總清除率的貢獻較低（劑量的 0.649％，26.3％gCV）。給藥 4 天內的總回收率被認為是完全的（超過 90％）。尼達尼布的終末半衰期為 10 至 15 小時（gCV％ 大約為 50％）。 轉運 尼達尼布是 P-gp 的底物。尼達尼布與該轉運體之間的潛在相互作用參見[藥物相互作用]。尼達尼布在體外顯示并非 OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2 或 MRP-2 的底物或抑制劑。尼達尼布也非 BCRP 的底物。在體外僅觀察到了對 OCT-1、BCRP 和 P-gp 具有較弱的抑制作用，其臨床意義較低。臨床意義較低的結論也適用于尼達尼布作為 OCT-1 底物時的研究。 暴露-應答關系 暴露應答分析表明在 IPF、具有進行性表型的慢性纖維化性間質性肺疾病和 SSc-ILD 患者中的暴露范圍和 FVC 的年下降率之間存在 Emax 樣關系，EC50 約為 3 ng/mL（相對標準誤：55％）。與之相比，尼達尼布 150 mg 每日兩次中觀察到的尼達尼布谷濃度的中位數(shù)為約 10 ng / mL。 在安全性方面，尼達尼布血漿暴露量和 ALT 和／或 AST 升高之間的關系看似較弱。即使無法排除血漿暴露量為確定的風險因素，實際給藥劑量可能會更好的預測發(fā)生任何強度的腹瀉的風險（參見[注意事項]）。 特殊人群中的群體藥代動力學分析 尼達尼布在健康志愿者、IPF 患者和 SSc-ILD 患者中的藥代動力學特性相似?；谠?IPF、具有進行性表型的慢性纖維化性間質性肺疾病、SSc-ILD 和其他患者（N = 1191）中實施的群體藥代動力學（Pop PK）分析和描述性研究的結果，性別（校正了體重）、輕中度腎損傷（通過肌酐清除率預估）、腫瘤肝轉移、ECOG 體能狀態(tài)評分、飲酒或 P-gp 基因型不影響尼達尼布暴露量。群體藥代動力學分析表明，對尼達尼布暴露產(chǎn)生的中度影響取決于年齡、體重和人種（見以下描述）。根據(jù)臨床試驗中觀察到的較高的個體間暴露量的差異，認為這些影響沒有臨床意義（參見[注意事項]）。 年齡 尼達尼布的暴露量隨年齡呈線性增加。相對于中位年齡 62 歲的患者，AUCτ,ss 在 45 歲的患者（第 5 百分位數(shù)）中下降了 16％，在 76 歲的患者（第 95 百分位數(shù)）中增加了 13％。該分析涵蓋的年齡范圍為 29 至 85 歲；大約 5％ 的人群年齡超過 75 歲?；?PopPK 模型，與 65 歲以下患者相比，年齡 ≥ 75 歲的患者尼達尼布暴露量增加約為 20 - 25％。尚未在兒童人群中進行研究。 體重 體重與尼達尼布的暴露量呈負相關。相對于中位體重為 71.5 kg 的患者，AUCτ,ss 在體重 50 kg 的患者（第 5 百分位數(shù)）中增加了 25％，在體重 100 kg 的患者（第 95 百分位數(shù)）中下降了 19％。 人種 與高加索人相比，尼達尼布群體平均暴露量（校正了體重）在中國、中國臺灣和印度患者中升高了 33-50％，在日本人中升高了 16％，在韓國人中下降了 16-22％。 來自黑人個體的數(shù)據(jù)極為有限，但與高加索人處于相同的范圍內。 腎損傷 根據(jù) 933 例 IPF 患者數(shù)據(jù)的群體藥代動力學分析，輕度（肌酐清除率：60-90 mL/min；n = 399）或中度（肌酐清除率：30-60 mL/min；n = 116）腎功能損害不影響尼達尼布的暴露量。重度腎功能損害（肌酐清除率低于 30 mL/min）的數(shù)據(jù)有限。 肝損傷 在一項關于本品的 1 期單劑量臨床藥代動力學研究中，對 8 例輕度肝功能損害受試者（Child Pugh A 級）和 8 例中度肝功能損害受試者（Child Pugh B 級）與 17 例肝功能正常的受試者進行了比較。輕度肝損害受試者的尼達尼布平均暴露量，按照峰濃度（Cmax），是肝功能正常受試者的 2.4 倍（90％CI：1.6-3.6）；而按照 AUC0-inf，是肝功能正常受試者的 2.2 倍（90％CI：1.4-3.5）。對于中度肝損害受試者，按照峰濃度（Cmax），平均尼達尼布暴露量是肝功能正常受試者的 6.9 倍（90％CI：4.4-11.0）；而按照 AUC0-inf，是肝功能正常受試者的 7.6 倍（90％CI：5.1- 11.3）。沒有對重度肝功能損害受試者（Child Pugh C 級）進行研究。 吸煙者 在群體 PK 分析中，與既往吸煙者和從未吸煙者相比，當前吸煙者尼達尼布的暴露量降低了 21％。這種影響不足以需要調整劑量。 與吡非尼酮聯(lián)合治療 在一項專門的藥代動力學研究中，在 IPF 患者中進行了尼達尼布聯(lián)合吡非尼酮治療的研究。第 1 組患者在吡非尼酮劑量升高至 801 mg，每日三次穩(wěn)態(tài)治療之前和之后，接受單次尼達尼布 150 mg 給藥。第 2 組患者接受吡非尼酮 801 mg、每日三次穩(wěn)態(tài)治療，并聯(lián)合使用尼達尼布 150 mg，每日兩次，持續(xù)至少 7 天，在尼達尼布給藥之前和之后接受 PK 特征分析。第 1 組中，尼達尼布的 Cmax 和 AUC0-tz 的調整后幾何平均比（90％ 置信區(qū)間（CI））分別為 93％（57％ - 151％）和 96％（70％ - 131％）（n = 12）。第 2 組中，吡非尼酮的 Cmax,ss 和 AUCτ,ss 的調整后幾何平均比（90％ CI）分別為 97％（86％-110％）和 95％（86％-106％）（n = 12）。 基于這些結果，聯(lián)合治療時，沒有證據(jù)表明尼達尼布和吡非尼酮之間存在相關藥代動力學藥物 - 藥物相互作用。 與波生坦聯(lián)合使用 在專門的藥代動力學研究中，在健康志愿者中進行了尼達尼布聯(lián)合波生坦的研究。受試者接受多次給藥的波生坦 125 mg，每日兩次，并進入穩(wěn)態(tài)，在這之前和之后接受一劑尼達尼布 150 mg 治療。尼達尼布的 Cmax 和 AUC0-tz 的校正的幾何平均比（90％置信區(qū)間（CI））分別為 103％（86％- 124％）和 99％（91％-107％）（n = 13）， 這表明尼達尼布與波生坦的聯(lián)合使用并未改變尼達尼布的藥代動力學。 口服激素避孕藥合并治療 在一項專門的藥代動力學試驗中，SSc-ILD 女性患者在尼達尼布 150 mg，每日兩次給藥至少 10 天之前和之后接受 30 μg 炔雌醇和 150 μg 左炔諾孕酮復方制劑單次給藥。炔雌醇的校正幾何均值比（90％ 置信區(qū)間[CI]）分別為 117％（108％-127％；Cmax）和 101％（93％-111％；AUC0-tz），左炔諾孕酮的分別為 101％（90％-113％；Cmax）和 96％（91％-102％；AUC0-tz）（n = 15），表明聯(lián)合尼達尼布治療對炔雌醇和左炔諾孕酮血漿暴露量的影響未達到具有相關性的程度。