吉至（吉非替尼片） 0.25g*10片*1板

吉非替尼的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性。如果漏服吉非替尼一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時(shí)間不足12小時(shí)，則患者不應(yīng)再服用漏服的藥物?；颊卟豢蔀榱藦浹a(bǔ)漏服的劑量而服用加倍的劑量(一次服用兩倍劑量)。
當(dāng)不能整個(gè)片劑給藥時(shí)，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應(yīng)分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)無(wú)需壓碎，攪拌至完全分散(約需15分鐘),即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過(guò)鼻胃管給予該藥液。
藥物不良反應(yīng)所致劑量調(diào)整
出現(xiàn)以下任何一種情況的患者應(yīng)暫停吉非替尼給藥(長(zhǎng)達(dá)14天):肺病癥狀(呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱)急性發(fā)作或加重;NCI CTCAE 2級(jí)或2級(jí)以上的ALT或AST升高;NCI CTCAE 3級(jí)或3級(jí)以上的腹瀉;
出現(xiàn)重度眼病體征和癥狀或眼病加重(包括角膜炎);NCI CTCAE 3級(jí)或3級(jí)以上皮膚反應(yīng)
不良反應(yīng)完全緩解或降至NCI CTCAE 1級(jí)后，可重新開(kāi)始吉非替尼250mg劑量治療。
以下情況需永久終止吉非替尼治療(見(jiàn)[注意事項(xiàng)] ):，確診間質(zhì)性肺疾病(ILD);重度肝損傷;胃腸穿孔;
角膜潰瘍性角膜炎;藥物相互作用劑量調(diào)整CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑
如果未出現(xiàn)重度藥物不良反應(yīng)，吉非替尼日劑量可增加至500mg,中止強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑給藥后7天，重新開(kāi)始吉非替尼250mg給藥(見(jiàn)I 藥物相互作用]、, 藥代動(dòng)力學(xué)L)。
CYP3A4抑制劑
強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(如酮康唑和伊曲康唑)能降低吉非替尼代謝，增加其血漿濃度。吉非替尼與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑合并用藥時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)(見(jiàn)I藥物相互作用] )。
肝功能損傷
肝硬化所致中度至重度肝功能損傷(Child Pugh B或C)的患者吉非替尼血漿濃度增高。
應(yīng)密切監(jiān)控這些患者的不良事件。肝轉(zhuǎn)移導(dǎo)致天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶或膽紅素升高的患者其血藥濃度未見(jiàn)升高(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)1、I注意事項(xiàng)] )。
腎功能損傷
肌酐清除率> 20ml/分的腎功能損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量。因肌酐清除率≤20ml/分的患者的數(shù)據(jù)有限，因此，這些患者用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎(見(jiàn)I藥代動(dòng)力學(xué)}。

安全性特征概述
來(lái)自ISEL、INTEREST和IPASS三項(xiàng)川期臨床試驗(yàn)(包括2462例接受吉非替尼250mg每日一次單藥治療的患者)的匯總數(shù)據(jù)集中，最常見(jiàn)(發(fā)生率20％以上)的藥物不良反應(yīng)(ADRs)為腹瀉和皮膚反應(yīng)(包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢)，一般見(jiàn)于服藥后的第一個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。大約10％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI]通用毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[CTC]3或4級(jí))。 因ADR停止治療的患者有約3％。
接受吉非替尼治療的2462例患者中，1.3％患者發(fā)生ILD或類(lèi)似ILD的藥物不良反應(yīng)(如，肺浸潤(rùn)、肺炎、急性呼吸窘迫綜合癥或肺纖維化)，其中，0.7％為3級(jí)或更高級(jí)，3例
為致死性不良反應(yīng)。這些研究中剔除了具有間質(zhì)性肺疾病、藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性疾病、需留體類(lèi)藥物治療的放射性肺炎或具有臨床意義的活動(dòng)性間質(zhì)性肺疾病病史的患者。
不良事件列表
表1給出了臨床試驗(yàn)中和上市后報(bào)告的安全性概況，列出了相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生頻率的分類(lèi)，這些發(fā)生率是基于川期臨床試驗(yàn)ISELSINTEREST和IPASS的匯總數(shù)據(jù)集中報(bào)告的相。應(yīng)不良事件的發(fā)生率。頻率的分類(lèi)沒(méi)有考慮對(duì)照組報(bào)告的不良事件發(fā)生率，也未考慮研究者判斷的與試驗(yàn)藥物相關(guān)性。與實(shí)驗(yàn)室檢查異常相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率，是基于相關(guān)的化驗(yàn)指標(biāo)與基線(xiàn)相比變化程度達(dá)到或超過(guò)2個(gè)CTC級(jí)別的患者。
各身體系統(tǒng)發(fā)生的不良反應(yīng)按發(fā)生頻率以降序排列。不良反應(yīng)發(fā)生頻率定義為:十分常見(jiàn):10％常見(jiàn):1％且<10％，偶見(jiàn)0.1 ％且<1％:罕見(jiàn):＜0.01％且<0.1％分罕見(jiàn)，<0.01％。
*該事件可與吉非替尼的其它干燥反應(yīng)(主要為皮膚干燥反應(yīng))伴隨發(fā)生。**包括肝衰竭的個(gè)例報(bào)告，其中某些是致死性病例。
***根據(jù)II期臨床研究尚無(wú)法計(jì)算出皮膚血管炎和出血性膀胱炎的發(fā)生率因?yàn)樵谶@些可能會(huì)觀察到相關(guān)事件的臨床研究中并無(wú)此類(lèi)不良反應(yīng)的報(bào)道，因此，這些事件的發(fā)生率是根據(jù)歐洲委員會(huì)指南(2009年9月)推算出來(lái)的一假定在單藥治療的臨床研究中報(bào)告了3例此類(lèi)不良事件。
間質(zhì)性肺病
一項(xiàng)雙盲的川期臨床研究中(ISEL)，比較吉非替尼加最佳支持治療(BSC)與安慰劑加BSC用于在既往接受過(guò)一個(gè)或兩個(gè)化療方案，且對(duì)最近的治療無(wú)效或不耐受的局部晚期NSCL C患者(1692例患者)，間質(zhì)性肺病型事件的發(fā)生率在總體人群中相似，兩治療組均為約1 ％。絕大多數(shù)報(bào)道的間質(zhì)性肺病型事件均來(lái)自亞裔人群，接受吉非替尼或安慰劑治療的亞裔人群患者中，間質(zhì)性肺病的發(fā)生率相似，分別為約3％和4％。一例間質(zhì)性肺病型事件導(dǎo)致死亡，為接受安慰劑治療的患者。
在日本的上市后藥物監(jiān)測(cè)研究中(3350名患者)，報(bào)道的接受吉非替尼治療的患者間質(zhì)性肺病型事件的發(fā)生率為5.8％。
一項(xiàng)在日本的非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的流行病學(xué)病例對(duì)照研究中，1 2周隨訪時(shí)間內(nèi)
間質(zhì)性肺病的累積發(fā)生率的原始數(shù)據(jù)(未根據(jù)患者特征的不均衡而調(diào)整)，接受吉非替尼的患者為4.0％，接受化療的患者為2.1 ％;與接受化療相比，接受吉非替尼治療發(fā)生間質(zhì)性肺病的校正比值比為3.2(95％的可信區(qū)間為1.9-5.4)。相對(duì)于化療而言，使用吉非替尼發(fā)生間質(zhì)性肺病的風(fēng)險(xiǎn)升高，這主要見(jiàn)于治療的前四周(校正比值比為3.8，95％的可信區(qū)間為1.9-7.7)，此后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較低(校正比值比為2.5, 95％的可信區(qū)間為1.1-5.8)。
在一項(xiàng)比較吉非替尼與卡鉑/紫杉醇二聯(lián)化療用于一線(xiàn)治療選擇性的晚期NSCLC亞洲患者(1217例)的期開(kāi)放臨床試驗(yàn)中(IPASS), ILD型事件的發(fā)生率在吉非替尼治療組為2.6％，卡鉑/紫杉醇治療組為1.4％。在該項(xiàng)臨床研究的中國(guó)患者中，吉非替尼治療組發(fā)生1例ILD型事件，為0.5％，卡鉑/紫杉 醇治療組發(fā)生4例，為2.2％。

當(dāng)考慮吉非替尼用于晚期或轉(zhuǎn)移 性NSCLC患者的治療時(shí)，應(yīng)對(duì)所有患者的腫瘤組織進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)。確定具有EGFR基因敏感突變的患者推薦吉非替尼治療。如果腫瘤標(biāo)本不可評(píng)估，則可使用從血液(血漿)標(biāo)本中獲得的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)。
只能使用經(jīng)論證可用于測(cè)定腫瘤或ctDNA的EGFR突變狀態(tài)的檢測(cè)方法，檢測(cè)方法須穩(wěn)定，可靠并且靈敏，以避免出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性的測(cè)定結(jié)果。
間質(zhì)性肺病
觀察到接受吉非替尼治療的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病，可急性發(fā)作，有死亡病例報(bào)告(見(jiàn)不良反應(yīng))。如果患者呼吸道癥狀?lèi)夯?，如呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱，應(yīng)中斷吉非替尼治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實(shí)有間質(zhì)性肺病時(shí)，應(yīng)停止使用吉非替尼，并對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。
一項(xiàng)在日本進(jìn)行的流行病學(xué)病例對(duì)照研究中，對(duì)接受吉非替尼或化療的3159名非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行為期12周的隨訪，確定了以下出現(xiàn)間質(zhì)性肺病的高風(fēng)險(xiǎn)因素(不考慮患者接受的吉非替尼還是化療)吸煙，較差的體力狀態(tài)(PS≥2)，在CT掃描上正常肺組織覆蓋范圍≤50％，距非小細(xì)胞肺癌診斷時(shí)間較短(<6個(gè)月)，原有間質(zhì)性肺炎,年齡較大(≥55歲)，伴有心臟疾病。兩治療組中發(fā)展為ILD的患者，如具有以下危險(xiǎn)因素則死亡率增加:
吸煙、在CT掃描上正常肺組織減少≤50％、原有間質(zhì)性肺炎、年齡較大(≥65歲)，病灶與胸膜粘連(≥50％)。
肝毒性
已觀察到肝功能檢查異常(包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，膽紅素升高)(現(xiàn)[不良反應(yīng)1 )，偶見(jiàn)有表現(xiàn)為肝炎。已有肝衰竭的個(gè)例報(bào)告，其中某些是致死性病例。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用吉非替尼。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。
嚴(yán)重持續(xù)的腹瀉
當(dāng)患者出現(xiàn)重度或持續(xù)性腹瀉、惡心、嘔吐成厭食癥狀時(shí)應(yīng)告誠(chéng)其即刻就醫(yī)，因?yàn)檫@些癥狀均可能間接引起脫水。這些癥狀應(yīng)按臨床指證進(jìn)行處理。
消化道穿孔
服用點(diǎn)I持寫(xiě)活的想者中心的商的學(xué)亂的報(bào)道，涉及的人名故澎者本身包法他的風(fēng)腦網(wǎng)素(1，時(shí)服用類(lèi)因酶的物、非留體類(lèi)抗炎約，消化道基礎(chǔ)疾病、滿(mǎn)烯，年齡、吸煙史、守孔.部位的腸道轉(zhuǎn)移腫瘤)。
眼部癥狀
出現(xiàn)仕何提示角膜賣(mài)的癥狀或體征(如急性或加重的:眼部炎癥，流淚、光敏感、視力模糊、眼部終縭和/或限部發(fā)紅)的患者應(yīng)立即轉(zhuǎn)診至眼科專(zhuān)科醫(yī)生處。
如確診為出紡性角膜炎，則應(yīng)中斷吉非精尼治療;如果癥狀無(wú)緩解，或抗?fàn)钤谟纱畏眉獆替尼時(shí)身發(fā)，則應(yīng)考慮水久性終吉非替尼治療。
大皰性和脫皮性皮膚病
服用吉非替尼治療的患者有報(bào)告發(fā)生人絕性病癥，包括中毒性表皮壞死松懈癥、Stevens- Jolnson綜合癥機(jī)多形性紅斑。接受吉I1替尼治療的2462例患者中，2(0.08％)例患者報(bào)告多形性紅斑和大箱性皮炎。如果患者出現(xiàn)重度大皰性、發(fā)皰或脫皮病癥，應(yīng)中斷或中山吉非替尼治療。
其它
在吉非替尼的臨床試驗(yàn)中有腦血管事件的報(bào)告，但與吉非替尼的關(guān)系未確定。
在一項(xiàng)對(duì)兒科患者進(jìn)行吉非替尼和放療治療的1期臨床研究中，45名入 選患者(這些患者為新診斷出腦干細(xì)經(jīng)膠質(zhì)?；蛭赐耆谐牡?惡性神經(jīng)膠壓旅)中，發(fā)生4例門(mén)例死亡中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。在一項(xiàng)單用吉非替尼治療的臨研究中，一位患有室管股痛的兒童也出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。沒(méi)自證據(jù)證明接受吉非替尼治療的成年NSCLC患者的腦出血風(fēng)險(xiǎn)增高。
對(duì)駕駛及操縱機(jī)器能力的影響
在吉非替尼治療期間，可出現(xiàn)虛弱的癥狀，出現(xiàn)這些癥狀的患者在罵駛或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)給予提醒。

妊娠期使用
目前尚無(wú)吉非替尼用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受吉非替尼治療期間，要?jiǎng)窀嬗g女性避免妊娠。
哺乳期使用
在接受吉非替尼治療期間，應(yīng)建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。
目前尚無(wú)吉非替尼用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌入人乳，但當(dāng)給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。
在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量，可減少幼鼠的存活率。

對(duì)人肝微粒體進(jìn)行的體外試驗(yàn)證實(shí)，吉非替尼主要通過(guò)肝細(xì)胞色素P- 450系統(tǒng)的CYP3A4代謝。所以吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)，抑制或?yàn)橥桓嗡幟复x的藥物發(fā)生相互作用。動(dòng)物研究表明吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。
以下列出了與吉非替尼產(chǎn)生或可能產(chǎn)生有臨床意義的藥物相互作用的藥物或藥物類(lèi)別:影響吉非替尼的藥物已證明的相互作用:抑制CYP3A4的藥物
在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑(一種CYP3A4抑制劑)合用，吉非替尼的平均AUC升高80％。由于藥物不良反應(yīng)與劑量及暴露量相關(guān)，該升高可能有臨床意義。雖然未進(jìn)行與其他CYP3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類(lèi)藥物如酮康唑，克霉唑，Ritonovir同樣可能抑制吉非替尼的代謝。
升高胃pH值的藥物
在一項(xiàng)健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與劑量達(dá)到能明顯持續(xù)升高胃pH至≥5的雷
尼替丁臺(tái)用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，這可能降低吉非替尼療效。
利福平
在健康志愿者中將吉非替尼與利福平(已知的強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑)同時(shí)給藥，吉非替尼的平均AUC比單服時(shí)降低83％。
理論，上可能有相互作用的藥物其他CYP3A4誘導(dǎo)劑
誘導(dǎo)CYP3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類(lèi)或圣約翰草)合用可降低療效。
吉非替尼對(duì)其他藥物的作用已證明的相互作用
通過(guò)CYP2D6代謝的藥物
在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，吉非替尼與美托洛爾(一種CYP2D6酶底物)合用，使美托洛爾的羅露量升高35％，這被認(rèn)為不具有臨床相關(guān)性。吉非替尼與其他由CYP2D6代謝的藥物同服，可能會(huì)升高后者的血藥濃度。
理論上可能有相互作用的藥物華法林
雖然迄今尚未進(jìn)行正規(guī)的藥物相互作用研究，在一些服用華法林的患者中報(bào)告了INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其凝血酶原時(shí)間或INR的改變(見(jiàn)注意事項(xiàng)])。
長(zhǎng)春瑞濱
在1I期臨床研究中，將吉非替尼與長(zhǎng)春瑞濱同時(shí)服用，顯示吉非替尼可能會(huì)加劇長(zhǎng)春瑞濱引起的中性粒細(xì)胞減少作用。

藥理作用
表皮生k因子受體(EGFH)在if常細(xì)胞和腫痛細(xì)胞均有表達(dá)，在細(xì)胞的生長(zhǎng)分化過(guò)程中起重要的作用。非小組胞肺癌細(xì)胞中的GFR突變(外顯f 19缺失和外顯子21 L858R突變)可保進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞調(diào)廣，增加血管生成因子的產(chǎn)生，以及促進(jìn)腫擂轉(zhuǎn)移。
吉非替尼是野生型和某些突變型FGF R的可逆性抑制劑，可抑制EGFR受體酪氨酸的自體磷酸化，從而進(jìn)一步抑制F游信號(hào)傳導(dǎo)，阻止EGF R依賴(lài)的細(xì)胞增殖。
吉非替尼對(duì)突變型EGFR(外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變)的親和力大于對(duì)野生型EGFR的親相力。吉非替尼在臨床相關(guān)濃度下也可抑制IGF和PDGF介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo);尚不明確吉非情尼對(duì)其他酪氨酸激酶的抑制作用。
人多數(shù)敏感性ECF R激酶突變的非小細(xì)胞肺癌最終會(huì)對(duì)吉非替尼治療產(chǎn)生耐藥性。耐藥機(jī)制可能包括: EGFR 1790M突變，旁路信號(hào)傳導(dǎo)(例如HER2和ME「基因擴(kuò)增和PIK3CA突變)。在約60％的病例中，耐藥性與1790M突變相關(guān)。也有5-10％的病例報(bào)告表型轉(zhuǎn)換為小細(xì)胞肺癌。
毒理研究
遺傳毒性:吉非替尼體外試驗(yàn)(細(xì)菌、小鼠淋巴瘤和人淋巴細(xì)胞)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:任一項(xiàng)專(zhuān)的大鼠生育力試驗(yàn)中，當(dāng)吉非替尼的劑量≥120mg/m(按體表面積劑量計(jì)，與臨床用藥劑留相當(dāng))時(shí)，可見(jiàn)發(fā)情系亂發(fā)生率升高、黃體數(shù)減少以及每窩活胎數(shù)和子宮著床數(shù)減少。
在大鼠好娠及分娩期閑經(jīng)門(mén)給了吉非替尼20mg/kg/H(按體表面積劑量計(jì)，為臨床用:藥劑量的0.7倍)，幼國(guó)存活率降低。
在動(dòng)物生納毒性試驗(yàn)中，”器官形成期到離乳經(jīng)口給予低F臨床用藥劑量的吉非替尼可引起肚胎毒性和新生動(dòng)物死亡。外振大鼠從然官形成期到離乳給了吉非替尼5mg/kg.存活新生鼠減少:劑顯120m1g/kg(按體表面積劑量計(jì)，與臨床劑瞿大致相當(dāng))時(shí)毒性更為嚴(yán)重，幼仔出生后死亡的比例增加。免給予吉非替尼20mg/kg/8(240mg/m,按體表面積劑量計(jì)，約為臨床用藥劑量的2倍)胎仔體重降低。
大鼠單次經(jīng)口給予吉非替尼5mg/kg(按體表面積劑量計(jì)，約為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼可透過(guò)胎盤(pán);吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。
致癌性:在兩年的小鼠致癌性試驗(yàn)中，當(dāng)吉非替尼的劑量為270mg/m/日(自第22周開(kāi)始由375mg/m2/日減低至此劑量，按體表面積劑量計(jì)，約為臨床用藥劑量的2倍)時(shí),雌性動(dòng)物可見(jiàn)肝細(xì)胞腺瘤。在兩年的大鼠致癌性試驗(yàn)中，當(dāng)吉非替尼的劑量為60mg/m2/日(按體表面積劑量計(jì)，約為臨床用藥劑量的0.4倍)時(shí)，雌性動(dòng)物可見(jiàn)肝細(xì)胞腺瘤和腸系膜淋
巴結(jié)血管瘤/血管肉瘤。尚不了解這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性。

靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時(shí)。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終未半衰期為41小時(shí)。吉非替尼每天給藥1次經(jīng)7-10次給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，出現(xiàn)28倍精積。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，24小時(shí)間隔用藥，血漿藥物濃度最高和最低值之比一般維持在2-3倍范圍之間。
吸收
口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3到7小時(shí)。癌癥患者的平均絕對(duì)生物利用度為59％。進(jìn)食對(duì)吉非替尼吸收的影響不明顯。
分布
在穩(wěn)態(tài)時(shí)吉非替尼的平均分布容積為1400L，表明其在組織內(nèi)分布廠泛。血漿蛋白結(jié)I合率約為90％。吉非替尼與血清白蛋白及a1-酸性糖蛋白結(jié)合。
代謝
體外研究數(shù)據(jù)表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶主要是CYP3A4。體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6(見(jiàn)[藥物相互作用] )
在動(dòng)物研究中吉非替尼未顯示酶誘導(dǎo)作用，在體外對(duì)其他的細(xì)胞色素P450酶也沒(méi)有明顯的抑制作用。
吉非替尼的代謝中三個(gè)生物轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)已被確定: N-丙基嗎啉基團(tuán)的代謝，喹唑啉上甲氧取化基的脫甲基作用及鹵化苯基基團(tuán)類(lèi)的氧化脫氟作用。在糞便中已有5種代謝物被完全鑒別，其主要代謝物是O-去甲基吉非替尼，盡管它只占劑量的14％。
在人血漿中有8種代謝物被完全鑒別，主要代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對(duì)EGFR刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用比吉非替尼弱14倍，對(duì)小鼠腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)沒(méi)有抑制作用。因此被認(rèn)為對(duì)吉非替尼的臨床活性不太可能有作用。
體外研究表明，CYP2D6參與O-去甲基吉非替尼的產(chǎn)生。CYP2D6在吉非替尼代謝清除過(guò)程中的作用已在以CYP2D6狀態(tài)分型的健康志愿者的臨床研究中被評(píng)價(jià)。在慢代謝者中未產(chǎn)生可測(cè)量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范圍在快慢代謝人群中均非常大且重疊，但吉非替尼在慢代謝人群的平均暴露量比快代謝人群高2倍。由于不良反應(yīng)與劑量和暴露相關(guān)，因此在缺乏活性CYP2D6的個(gè)體所達(dá)到的高平均暴露可能具有臨床相關(guān)性。
消除
吉非替尼總的血漿清除率約為500mL/min。主要通過(guò)糞便排泄，少于4％通過(guò)腎臟以原型和代謝物的形式清除。
特殊人群人群動(dòng)力學(xué)
在癌癥患者進(jìn)行的以人群為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)分析中，未發(fā)現(xiàn)預(yù)期的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度與患者年齡、體重、性別、種族或肌酐清除率之間有任何關(guān)系。
肝功能損害
在一項(xiàng)|期的開(kāi)放性研究中，在肝硬化(根據(jù)Child-Pugh分級(jí))引起的輕，中或重度肝功能損害的患者中單劑使用250mg吉非替尼后，相比于健康受試者對(duì)照組，所有各組的暴露水平均有升高。在中及重度肝功能損害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。這些患者均未患癌癥，但均為肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良反應(yīng)與吉非替尼的劑量和暴族相關(guān)，故這一暴露水平的升高可能具有臨床相關(guān)性。
在一項(xiàng)有41名實(shí)體瘤患者(有肝功能為正常的患者，有中度肝功能損害的患者，以及由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者)參加的臨床研究中對(duì)吉非替尼進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。研究表明，日服250mg吉非替尼28天后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間，總血漿清除率及穩(wěn)態(tài)值(Cmaxs, AUC24)在肝功能正常組和中度肝功能損害組之間是相似的。四名由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害 的患者其穩(wěn)態(tài)值與肝功能正常組也相似。

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