卡雙平（吡格列酮二甲雙胍片(15mg/500mg)） (15mg:500mg)*14片*1瓶

警告:充血性心力衰竭和乳酸酸中毒 充血性心力衰竭 噻唑烷二酮類藥物,包括吡格列酮本品組份之一),在某些患者中有導(dǎo)致或加重充血性心衰的危險(xiǎn)(參見[警告鹽酸吡格列酮)開始使用本品和用藥劑量增加時(shí),應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者心衰的癥狀和體征(包括體重異?？焖僭黾?、呼吸困難和/或水腫)。如果出現(xiàn)上述癥狀和體征,應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)心衰治療方案進(jìn)行處理,而且必須停止本品的應(yīng)用或減少劑量。不推薦將本品用于癥狀性心力衰竭患者,禁用于紐約心臟學(xué)會(huì)(NHA) III級(jí)或IV級(jí)心力衰竭患者(參見[禁忌][警告]鹽酸吡格列酮) 乳酸酸中毒 乳酸酸中毒是一種罕見的,但嚴(yán)重的并發(fā)癥,它可因二甲雙胍蓄積引發(fā)敗血癥、脫水、過量飲酒、肝功能不全腎功能不全急性充血性心力衰竭可增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。乳酸酸中毒開始階段癥狀往往不明顯,常伴隨非特異性癥狀,如不適、肌痛、呼吸困難、嗜睡和非特異性腹部不適。實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括低pH值、陰離子增加和血清乳酸鹽升高 如果可疑為酸中毒,患者需停止使用本品,并立即住院(參見[警告]鹽酸二甲雙胍)。

一般
2型糖尿病的治療應(yīng)需根據(jù)有效性和耐受性個(gè)體化用藥，且不超過最大8推薦劑量吡格列酮45mg，鹽酸二甲雙胍2550mg.
推薦劑量:
根據(jù)患者 當(dāng)時(shí)的吡格列酮和/或二甲雙胍用量，選擇本品的起始劑量。開始服用本品或隨著劑量增加后，病人應(yīng)謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)與液體潴留相關(guān)的不良反應(yīng)(參見[黑框警告]、[警告]鹽酸吡格列酮)。本品一日劑量可分次服用，與食物同服可降低與鹽酸二甲雙胍有關(guān)的胃腸道副反應(yīng)。
1.單用二甲雙胍血糖控制不佳者的起始用量
基于通常吡格列酮的起始劑量為15~30mg/日,所以開始可用本品15mg/500mg(1片)，每日1~2次，在獲得一定療效后逐步加量。
2.已經(jīng)使用鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍聯(lián)合治療轉(zhuǎn)為本品治療者的起始劑量
根據(jù)原來服用的二甲雙胍片和吡格列酮片用量，可從本品15mg/500mg(1片)開始服用本品。尚未對(duì)先前用過其他口服降糖藥治療的患者轉(zhuǎn)用本品安全性和有效性進(jìn)行特殊研究。2型糖尿病治療方案的任何改變都應(yīng)慎重，并應(yīng)對(duì)血糖控制進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。
應(yīng)當(dāng)給 予充足的時(shí)間評(píng)價(jià)療效。應(yīng)使用糖化血紅蛋白(A1C)作為判斷本品療效的指標(biāo)，評(píng)價(jià)長(zhǎng)期血糖控制情況用糖化血紅蛋白(A1C)比單獨(dú)用空腹血漿血糖(FPG)更佳。糖化血紅蛋白(A1C)可反應(yīng)過去2~3個(gè)月血糖情況。在臨床應(yīng)用中，建議使用本品治療的一段時(shí)間后評(píng)價(jià)患者的糖化血紅蛋白(A1C)變化(8~12周)，除非用空腹血漿血糖(FPG)對(duì)血糖控制進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
最高推薦劑量
鹽酸吡格列酮的最高推薦劑量為45毫克，鹽酸二甲雙胍的最高推薦劑量為2550毫克。
特殊人群:
1.不推薦妊娠期婦女和哺乳期婦女使用本品。
2.因?yàn)槔夏耆丝赡苡心I功能下降，所以需保守確定老年人服用本品的開始和維持劑量。任何劑量調(diào)整需基于細(xì)致的腎功能評(píng)估。通常，年老、衰弱、營(yíng)養(yǎng)不良的患者，不能使用最大劑量。特別是在老年人中，必需監(jiān)測(cè)腎功能以防二甲雙胍引起乳酸酸中毒(參見[注意事項(xiàng)]鹽酸二甲雙胍)。
3.因二甲雙胍主要從腎臟排泄，本品只適用于腎功能正常的患者。任何的劑量調(diào)整都需基于對(duì)腎功能的細(xì)致評(píng)估。
4.治療開始前，如患者 出現(xiàn)活動(dòng)性肝病的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高( ALT超過正常值上限2.5倍)，就不能開始本品治療(參見[注意事項(xiàng)]鹽酸吡格列酮。所有病人在本品治療前后均應(yīng)監(jiān)測(cè)肝酶(參見[注意事項(xiàng)]鹽酸吡格列酮和[注意事項(xiàng)]實(shí)驗(yàn)室檢查)。
5.因缺少長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)而不推薦兒童使用本品。本品關(guān)于兒童在骨折和其它不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)還不確定。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在安慰劑加二甲雙胍和吡格列酮(30mg)加二甲雙胍的16周臨床試驗(yàn)中，有至少5％患者出現(xiàn)的最常見的不良事件有上呼吸道感染(15.6％ 和15.5％)，腹瀉(6.3％ 和4.8％)，伴有水腫/外圍腫(2.5％ 和6.0％)及頭痛(1.9％和6.0％ )
在吡格列酮30mg加二甲雙胍和吡格列酮45mg加二甲雙胍聯(lián)合治療的24周臨床試驗(yàn)中，有至少5％患者出現(xiàn)的不良事件的類型和發(fā)生率見表1。在這兩個(gè)治療組中，因不良事件而退出試驗(yàn)的比例分別是7.8％和7.7％。吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療組和僅用二甲雙胍治療組的大部分臨床不良事件相似。在安慰劑和吡格列酮單獨(dú)治療的對(duì)照臨床試驗(yàn)中,有至少5％患者出現(xiàn)的其它不良事件包括肌肉疼痛(2.7％ 和5.4％)，牙科疾病(2.3％ 和5.3％ )，糖尿病惡化(8.1％ 和5.1％)和咽炎(0.8％ 和5.1％)。
在美國(guó)進(jìn)行的雙盲試驗(yàn)中，用吡格列酮加二甲雙胍治療的患者貧血發(fā)生率≤2％6(參見[注意事項(xiàng)]鹽酸吡格列酮)。在吡格列酮單獨(dú)治療試驗(yàn)中，吡格列酮組的水腫發(fā)生率為4.8％，而安慰組為1.2％。大部分患者的水腫為輕度或中度(參見[注意事項(xiàng)]鹽酸吡格列酮)。
實(shí)驗(yàn)室異常
1.血液學(xué):吡格列酮可能會(huì)使血紅蛋白含量和紅細(xì)胞壓積下降。吡格列酮引起的血紅蛋白含量和紅細(xì)胞壓積的下降似乎與劑量相關(guān)。就全部臨床試驗(yàn)而言，吡格列酮治療的病人血紅蛋白均值降低了2％到4％。一般而言，此類變化出現(xiàn)在治療最初的4到12周時(shí)，之后相當(dāng)平穩(wěn)。這些變化可能與吡格列酮造成的血漿容量增加相關(guān)，目前尚未發(fā)現(xiàn)其有重要的臨床血液學(xué)意義(參見[注意事項(xiàng)]鹽酸吡格列酮)。
在二甲雙胍的29周對(duì)照臨床試驗(yàn)中，約有7％的患者出現(xiàn)無臨床癥狀的血維生素B。水平降至正常值以下，而試驗(yàn)前是正常的。此下降，可能因干擾了源于維生素B。內(nèi)因子復(fù)合物的B,的吸收，然而少見伴有貧血，且似乎停用二甲雙胍或服用維生素B。補(bǔ)充劑后可迅速恢復(fù)(參見[注意事項(xiàng)]鹽酸二甲雙胍)。
2.血清轉(zhuǎn)氨酶水平:在美國(guó)進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)治療過程中,吡格列酮治療組的4780名患者中有14名(0.30％)的ALT值≥正常值上限3倍。所有有隨訪值的患者的ALT升高都為可逆的。在接受吡格列酮治療的群體中，最后一次訪視時(shí)膽紅素，AST，ALT，堿性磷酸酶和GGT的均值均低于基線時(shí)測(cè)定的均值。在美國(guó)，因肝功能異常退出臨床試驗(yàn)的吡格.列酮治療組病人不足0.9％。
在上市前的臨床戰(zhàn)驗(yàn)中，無引起肝功能衰竭的體質(zhì)特異性藥物反應(yīng)(參見[注意事項(xiàng)]鹽酸吡格列酮)。
3.3.CPK水平:在吡格列酮臨床試驗(yàn)必需的實(shí)驗(yàn)室檢查中，觀察到有散發(fā)的，短暫的肌酸磷酸激酶(CPK)水平升高。有9位病人出現(xiàn)過一次單獨(dú)的超過正常值上限10倍(數(shù)值為2150至11400IU/L)的CPK升高。其中6位病人繼續(xù)接受吡格列酮治療，2位病人是在試驗(yàn)結(jié)東后出現(xiàn)CPK升高，1位病人因CPK升高退出吡格列酮臨床試驗(yàn)。這些升高均得以恢復(fù)，且無明顯臨床后遺癥。這些情況與吡格列酮治療的關(guān)系尚不明確。膀胱癌:在國(guó)外開展的流行病學(xué)研究中，觀察到與糖尿病患者使用吡格列酮相關(guān)的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn),長(zhǎng)期服用吡格列酮有風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)。一項(xiàng)流行病學(xué)研究的中期分析顯示，總體分析結(jié)果并沒有顯示膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著性增加(HR 1.2[95％C10.9-1.5],但分層分析顯示治療期為2年或更長(zhǎng)時(shí)間的患者膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)有所增加(HR14[95％CI1.03-2.0])。
另一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，使用吡格列酮與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)(HR 1.22，[95％C11.05-1.43] )，使用期為1年或更長(zhǎng)時(shí)間的患者膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高(HR 1.34 [95％CI 1.02-1.75] )。

鹽酸二甲雙胍
乳酸酸中毒
乳酸酸中毒為罕見，但嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥，可發(fā)生于本品治療期間，可能由于二甲雙胍的蓄積而發(fā)生乳酸酸中毒;發(fā)生乳酸酸中毒時(shí)，約50％的病例可能致命。乳酸酸中毒的發(fā)生與許多病理生理狀態(tài)相關(guān)聯(lián)，包括糖尿病，只要有明顯組織灌流不足和低氧血癥就容易發(fā)生乳酸酸中毒。乳酸酸中毒的特征是血乳酸水平升高(大于5mmol/L),血液pH降低，電解質(zhì)紊亂伴離子間隙增大，以及乳酸/丙酮酸比例增大。如果明確二甲雙胍是造成乳酸酸中毒的原因，二甲雙胍的血漿水平往往大于5ug/mL。
據(jù)報(bào)道，鹽酸二甲雙胍治療的患者中乳酸酸中毒的報(bào)告發(fā)生率很低(約0.03例/1000病人年暴露量,約0.015例死亡/1000病人年暴露量)。報(bào)道的病例主要見于有明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括內(nèi)源性腎病和腎臟灌流不足，經(jīng)常見于同時(shí)有多種內(nèi)外科疾病的患者，或同時(shí)使用多種藥物治療的情況。需要藥物治療的充血性心衰患者，特別是有低灌流和低氧血癥危險(xiǎn)的不穩(wěn)定型心絞痛或急性充血性心衰患者，發(fā)生乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性升高。乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性隨著腎功能障礙程度和患者年齡的升高而增加。因此，服用本品的患者通過常規(guī)監(jiān)測(cè)腎功能，并使用最低有效劑量進(jìn)行治療，可明顯降低乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性。特別是對(duì)老年患者的治療，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的腎功能。80歲 以上的老年人很容易發(fā)生乳酸酸中毒，一般不宜用本品治療，除非這些患者的肌酐清除率測(cè)定表明患者的腎功能沒有減退。此外，當(dāng)出現(xiàn)低氧血癥、脫水和膿毒癥的相關(guān)癥狀時(shí)，應(yīng)立即停用本品。由于肝功能損害可顯著限制患者清除乳酸的能力，所以有臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)的肝臟疾患患者一般應(yīng)當(dāng)避免使用本品。服用本品期間，患者應(yīng)當(dāng)注意不能過多飲酒，無論是短期還是長(zhǎng)期，因?yàn)榫凭稍鰪?qiáng)鹽酸二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的作用。此外，血管內(nèi)使用放射造影劑或手術(shù)以前，應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用本品(參見[注意事項(xiàng)]鹽酸二甲雙胍)。
乳酸酸中毒的發(fā)病往往不明顯，，僅伴有非特異性癥狀，如全身不適、肌肉痛、呼吸窘迫、睡眠增加，以及非特異性的腹部不適。明顯酸中毒的患者也可能有低體溫、低血壓和頑固性心動(dòng)過緩?；颊吆歪t(yī)生必須意識(shí)到這些癥狀的臨床意義，并告訴患者當(dāng)出現(xiàn)這些癥狀時(shí)應(yīng)立即就診(參見[注意事項(xiàng)]鹽酸二甲雙胍)，并停用本品直到查明原因。監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)、酮體、血糖，必要時(shí)檢查血液pH，乳酸水平以及血液中的二甲雙胍水平有助于查明原因。無論本品的劑量大小，患者劑量穩(wěn)定后出現(xiàn)的胃腸道癥狀(即開始治療時(shí)最常見的癥狀)應(yīng)不會(huì)與藥物相關(guān)。之后發(fā)生的胃腸道癥狀應(yīng)當(dāng)是由乳酸酸中毒或其他嚴(yán)重疾病引起。
服用本品的患者，空腹靜脈血乳酸水平高于正常上限，但低于5mmol/L時(shí)，并不能說明會(huì)發(fā)生乳酸酸中毒，亦可以用其他機(jī)制來解釋，例如糖尿病或肥胖控制不佳、劇烈的體力活動(dòng)或標(biāo)本處理的技術(shù)問題(參見[注意事項(xiàng)]鹽酸二甲雙胍)。
有代謝性酸中毒而無酮癥酸中毒(酮尿和酮血癥)時(shí)應(yīng)當(dāng)懷疑乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是醫(yī)療急癥，必須住院治療。服用本品的患者如果出現(xiàn)乳酸酸中毒，應(yīng)當(dāng)立即停藥，并及時(shí)采取相應(yīng)的支持措施。由于鹽酸二甲雙胍可通過透析清除(血流動(dòng)力學(xué)條件良好的情況下，清除率達(dá)到170mL/分)，所以建議立即進(jìn)行血液透析以糾正酸中毒，清除蓄積的二甲雙胍。這種治療往往可以立即消除癥狀，迅速康復(fù)(參見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]鹽酸二甲雙胍)。
鹽酸吡格列酮
心衰和其它心臟影響:與其它噻唑烷二酮類類似，吡格列酮在單獨(dú)使用或與其它降糖藥聯(lián)用(包括胰島素)時(shí)，可引起液體潴留。液體潴留可能導(dǎo)致或加劇心衰。需觀察患者的心衰表現(xiàn)和體征。如果這些征兆和癥狀繼續(xù)發(fā)展心臟衰竭要根據(jù)當(dāng)前治療標(biāo)準(zhǔn)來治療。而且需立刻停用鹽酸吡格列酮。在吡格列酮上市前臨床試驗(yàn)中，不包括以紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)標(biāo)準(zhǔn)心功能II級(jí)和IV級(jí)的病人:對(duì)于這些病人不建議使用本品(參見[加框警告]和[禁忌] )。有566名2型糖尿病患者參加的在美國(guó)進(jìn)行的16周雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，吡格列酮(分別為30mg和15mg)聯(lián)合胰島素使用和單獨(dú)使用胰島素比較。該臨床試驗(yàn)包含長(zhǎng)期糖尿病病人和在之前治療條件下已患有一些高發(fā)的癥狀如:動(dòng)脈高血壓(57.2％) 、末梢神經(jīng)病變(22.6％) 、冠心病(19.6％) 、視網(wǎng)膜病變(13.1％) 、心肌梗塞(8.8％)、血管病變(6.4％) 、心絞痛(4.4％)、暫時(shí)性腦缺血(4.1％)、充血性心衰(2.3％)。
在此試驗(yàn)中，參加15mg吡格列酮聯(lián)合胰島素治療的191人中2例(1.1％) 和30mg吡格列酮聯(lián)合胰島素治療的188人中2例(1.1％) 發(fā)生充血性心衰，胰島素單獨(dú)治療的187人未發(fā)生充血性心衰。發(fā)生充血性心衰的4個(gè)病人均有心臟病史,包括冠狀動(dòng)脈疾病、曾做過冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)、心肌梗塞。在一個(gè)為期24周的吡格列酮聯(lián)合胰島素治療的劑量控制試驗(yàn)中，30mg組有0.3％ (1/345) ，45mg組有0.9％，(3/345) 報(bào)告嚴(yán)重不良事件慢性心衰(CHF)。對(duì)這些研究的數(shù)據(jù)分析，尚不能確定聯(lián)合胰島素治療將增加充血性心衰的危險(xiǎn)。
2型糖尿病和充血性心衰(收縮功能不全)
對(duì)NYHA心衰II級(jí)和II級(jí)，及射血分?jǐn)?shù)小于40％(基線時(shí)平均EF為30％)的糖尿病患者(基線時(shí)平均HbA1c為8.8％),進(jìn)行了一個(gè)24周的上市后開放性臨床試驗(yàn)，以比較鹽酸吡格列酮(n=262) 和格列本脲(n=256) 的安全性。在試驗(yàn)過程中，從第6周起，不同治療組中，因充血性心衰收住入院的患者比例,鹽酸吡格列酮組為9.9％,格列本脲組為4.7％。基線時(shí)使用胰島素及64歲以上的老年患者，更易發(fā)生與鹽酸吡格列酮相關(guān)的此不良反應(yīng)。心血管病死亡率兩組間無差異。
用于2型糖尿病和收縮性心衰(NYHA分級(jí)II級(jí))的患者時(shí)，鹽酸吡格列酮需以最低允許量起始。如果需要后續(xù)增加劑量，只有在治療數(shù)月后并監(jiān)測(cè)了體重、浮腫、CHF加重的信號(hào)或癥狀等指標(biāo)后，才能逐漸增加劑量。
前瞻性吡格列酮對(duì)大血管事件影響的臨床研究(PROactive)在PROactive試驗(yàn)中，5238名有大血管病史的2型糖尿病患者分別接受逐步增量到45mg一天的鹽酸吡格列酮治療(n=2605)，或安慰劑治療(n=2633) (參見 [不良反應(yīng)] )。鹽酸吡格列酮治療組的患者(5.7％，n=149) 發(fā)生嚴(yán)重心力衰竭的患者比例高于安慰劑治療組的患者<4.1％， n=108)。鹽 酸吡格列酮治療組的嚴(yán)重心力衰竭導(dǎo)致死亡的發(fā)生率為1.5％ (n=40)，安慰劑組為1 .4％ (n=37)。在基線時(shí)有胰島素治療的患者中，鹽酸吡 格列酮治療組的嚴(yán)重心力衰竭的發(fā)生率是6.3％ (n=54/864) ，安慰劑組為5.2％ (n=47/896) 。在基線時(shí)有磺脲類藥物治療的患者中，鹽酸吡格列酮治療組的嚴(yán)重心力衰竭的發(fā)生率是5.8％ (n=94/1624) ，安慰劑組為4.4％ (n=71/1626)。

鹽酸吡格列酮
一般鹽酸吡格列酮僅能在胰島素存在下發(fā)揮降糖作用，故不應(yīng)用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒治療。
1.低血糖癥:當(dāng)患者聯(lián)合使用鹽酸吡格列酮和胰島素或其它口服降糖藥時(shí)，有 發(fā)生低血糖癥風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)可能有必要降低合用藥物的劑量。
2.心血管:在美國(guó)，進(jìn)行了一個(gè)排除按照紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)標(biāo)準(zhǔn)心功能為III和IV級(jí)病人的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，與安慰劑組相比，吡格列酮單獨(dú)治療組，及吡格列酮與磺酰脲或二甲雙胍聯(lián)合治療組中，未見與血容量增加相關(guān)的嚴(yán)重心血管不良事件的發(fā)生率增加。在合并胰島素治療的病人中，當(dāng)使用吡格列酮和胰島素聯(lián)合治療時(shí)，小部分曾有心臟病史的患者發(fā)展成充血性心力衰竭。在吡格列酮上市前臨床研究中,不包括NYHA標(biāo)準(zhǔn)心功能為III級(jí)和IV級(jí)的病人。對(duì)于NYHA標(biāo)準(zhǔn)心功能為III級(jí)和IV級(jí)的病人，不宜使用吡格列酮。
在吡格列酮上市后的臨床應(yīng)用中，在曾經(jīng)有或無心臟病史的患者中，均有充血性心力衰竭的報(bào)道。因此，開始使用本品和用藥劑量增加時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者心衰的癥狀和體征(包括體重異?？焖僭黾印⒑粑щy和/或水腫)如果出現(xiàn)上述癥狀和體征，應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)心衰治療方案進(jìn)行處理，而且必須停止本品的應(yīng)用或減少劑量。心衰患者禁止使用本品。
3.水腫:所有在美國(guó)進(jìn)行的吡格列酮臨床試驗(yàn)中,吡格列酮治療組比安慰劑治療組更易發(fā)生水腫，且有劑量相關(guān)生(參見[不良反應(yīng)] )。在上市后的使用過程中，有發(fā)生或加重水腫的報(bào)道。因?yàn)榘ㄟ粮窳型趦?nèi)的噻唑烷二酮類能夠引起液體滯留，從而加重或?qū)е鲁溲孕乃?，有心衰風(fēng)險(xiǎn)的病人需謹(jǐn)慎使用本品。需嚴(yán)格監(jiān)控病人心臟衰竭的征兆和癥狀。
4.體重增加:在吡格列酮單獨(dú)治療及與其它降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)觀察到與劑量相關(guān)的體重增加(表2)。體重增加的機(jī)制尚不明確，可能與體液豬留和脂肪蓄積有關(guān)。
5.排卵:與其它噻唑烷二酮類一樣,使用吡格列酮治療可能導(dǎo)致某些絕經(jīng)前停止排卵的女性重新排卵。因此,當(dāng)服用本品時(shí)，應(yīng)推薦絕經(jīng)前婦女采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。沒有進(jìn)行過此可能副作用的臨床研究,所以尚不清楚其發(fā)生頻率。
6.血液系統(tǒng):吡格列酮的臨床研究顯示，用鹽酸吡格列酮治療的患者平均血紅蛋白值下降2％到4％。血紅蛋白值變化主要發(fā)生在治療初期的4~12周，之后基本保持平穩(wěn)。這些變化可能與血漿容積增加有關(guān)，在血液學(xué)方面無重要的臨床意義(參見[不良反應(yīng)]實(shí)驗(yàn)室異常)。本品可能會(huì)引起血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積的降低。
7.對(duì)肝臟的影響:在世界范圍的臨床研究中，有超過4500人接受吡格列酮治療。在美國(guó)的臨床研究中,有超過4700名2型糖尿病患者接受吡格列酮治療。沒有臨床研究證據(jù)表明吡格列酮會(huì)引起藥物性肝毒性或者ALT升高。在美國(guó)的_上市前安慰劑對(duì)照臨床研究中，1526名應(yīng)用吡格列酮治療的患者中有4人(0.26％)，793名安慰劑治療的患者中有2人(0.25％)ALT水平≥正常值 上限3倍。服用吡格列酮治療的患者的ALT升高是可逆的，且與吡格列酮治療無明確相關(guān)性。
在吡格列酮的 上市后應(yīng)用中，有肝炎及肝酶升高超過正常值上限3倍或以上的報(bào)道很少。這些報(bào)道包括很少的致死性和非致死性肝衰竭，雖然沒有明確因果關(guān)系。
在尚未獲得吡格列酮的其它大型、長(zhǎng)期臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果和其它.上市后安全性數(shù)據(jù)時(shí)，建議使用本品的患者在治療期間進(jìn)行肝酶監(jiān)測(cè)。
所有 使用本品的患者在開始治療前必須檢測(cè)血清ALT (丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)水平，且在用藥后定期檢測(cè)作為衛(wèi)生保健專業(yè)人員每次臨床判斷的指標(biāo)。如果有肝功能不全的癥狀(如:惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食或尿色加深)發(fā)生時(shí)，需要進(jìn)行肝功能檢查。在實(shí)驗(yàn)室檢查不能確定時(shí)，需通過臨床判斷來決定患者是否繼續(xù)本品治療。如果出現(xiàn)黃疸，應(yīng)停藥。
若患者有活動(dòng)性肝病的證據(jù)或ALT水平超過正常值上限2.5倍,不應(yīng)開始本品治療。在基線測(cè)定或本品治療期間，肝酶輕度升高(ALT水平在正常值.上限1~2.5倍之間)的患者，應(yīng)加以評(píng)估，判斷肝酶升高的原因。對(duì)肝酶輕度升高的患者，本品治療的開始和繼續(xù)都應(yīng)謹(jǐn)慎,應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床隨訪,包括更頻繁的肝酶監(jiān)測(cè)。如血清轉(zhuǎn)氨酶水平再升高(ALT超過正常值上限2.5倍)，肝功能檢查應(yīng)更頻繁，直到肝酶水平恢復(fù)正?；蛘呋氐街委熐八?。如果ALT超過正常值上限3倍，或患者出現(xiàn)黃疸，本品治療應(yīng)中止。
8.黃斑水腫:有國(guó)外，上市后的報(bào)道，服用噻唑烷二酮類藥物包括吡格列酮，發(fā)生或加重(糖尿病)黃斑水腫并伴有視力下降，但發(fā)生頻率非常罕見。尚未明確黃斑水腫是否與服用吡格列酮有直接關(guān)系。如患者出現(xiàn)視力下降，醫(yī)生應(yīng)考慮是黃斑水腫可能性。糖尿病患者應(yīng)定期接受眼科醫(yī)師進(jìn)行的常規(guī)眼科檢查。除此之外，無論糖尿病患者正在接受治療或存在其它體格檢查異常，只要出現(xiàn)任何一種視物癥狀就應(yīng)迅速接受眼科醫(yī)生檢查。
9.骨折:在國(guó)外的一項(xiàng)關(guān)于2型糖尿病患者(平均病程9.5年)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，研究人員注意到服用吡格列酮，的女性患者骨折的發(fā)生率增加。在平均為期34.5個(gè)月的隨訪過程中，吡格列酮組的女性患者骨折發(fā)生率為僅1％(G44/870) ，而安慰劑組僅為2.5％ (23/905) 。這個(gè)差異在治療開始一年后就出現(xiàn)了，并在整個(gè)研究過程中持續(xù)存在。
女性患者所發(fā)生的骨折為非椎骨骨折，包括下肢和遠(yuǎn)端上肢。男性患者使用吡格列酮治療的骨折發(fā)生率為1.7％ (30/1735)，與安慰劑組的2.1％ (37/1728)沒有明顯增加。在照顧使用吡格列酮治療的患者時(shí)，尤其是女性患者，要考慮到骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并依據(jù)目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)注意評(píng)估和維持骨骼健康。
鹽酸二甲雙胍
1.腎功能監(jiān)測(cè):二甲雙胍大部分經(jīng)腎臟排泄，隨著腎功能損害的加重，二甲雙胍蓄積和乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性升高。因此，血清肌酐水平高于其所在年齡組正常上限的患者不宜用本品。因?yàn)殡S著年齡老化，腎功能逐漸減退，高齡患者使用本品應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量，應(yīng)當(dāng)采用控制血糖的最小有效劑量。在老年人中，特別是≥80歲的患者，應(yīng)當(dāng)常規(guī)監(jiān)測(cè)腎功能，一般不宜將本品中的二甲雙胍遞增到最大劑量(參見“用法用量”)。
在開始用本品治療之前應(yīng)當(dāng)檢查腎功能，用藥后至少應(yīng)每年檢測(cè)1次，以評(píng)估和確定腎功能是否正常。對(duì)可能發(fā)生腎功能障礙的患者，腎功能的監(jiān)測(cè)頻度應(yīng)予以增加，如果出現(xiàn)腎臟損害應(yīng)當(dāng)停用本品。
2.可 能影響腎功能或影響二甲雙胍清除的合并用藥:可能影響腎功能或引起血流動(dòng)力學(xué)明顯改變，或可能干擾二甲雙胍清除的合并用藥，例如通過腎小管分泌排泄的陽離子藥物(參見[藥物相互作用]鹽酸二甲雙胍)，這些藥物應(yīng)當(dāng)慎用。
3.需要血管內(nèi)注射碘化造影劑的放射學(xué)檢查(如，靜脈尿路造影、靜脈膽管造影、血管造影和造影劑加強(qiáng)的計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT):_血管內(nèi)注射碘化物造影劑可引起腎功能的急性改變，與二甲雙胍治療患者發(fā)生乳酸酸中毒有關(guān)(參見[禁忌]鹽酸二甲雙胍)。因此，準(zhǔn)備做此類檢查的患者在檢查前或檢查過程中應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用本品，術(shù)后48小時(shí)內(nèi)也不宜用本品，在重新檢查腎功能結(jié)果正常的情況下，再恢復(fù)用藥。
4.缺氧狀態(tài):任何原因引起的心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他造成缺氧的疾病都可能引起乳酸酸中毒，也可能引起腎前性氮質(zhì)血癥。使用本品治療的患者出現(xiàn)上述事件時(shí)，應(yīng)當(dāng)立即停藥。
5.外科手術(shù):需接受外科手術(shù)的患者應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用本品(不限制進(jìn)食和飲水的小手術(shù)除外)，直到患者恢復(fù)飲食及腎功能結(jié)果評(píng)估正常時(shí)才能恢復(fù)用藥。
6.飲酒:酒精可增強(qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告患者用本品治療期間不宜過量飲酒，包括短期和長(zhǎng)期飲酒。
7.肝功能損害:因?yàn)楦喂δ軗p害與某些病例的乳酸酸中毒有關(guān),所以有臨床或?qū)嶒?yàn)室肝臟疾患證據(jù)的患者一般應(yīng)當(dāng)避免使用本品。
8.維生素B12水平:為期29周的鹽酸二甲雙胍臨床試驗(yàn)中，約7％的惠者原來正常的血清維生索B12水平降低到正常水平以下，但沒有臨床表現(xiàn)。這種維生素水平降低可能是因?yàn)橥ㄟ^B,2-內(nèi)源因子復(fù)合物干擾B12的吸收，但罕見貧血發(fā)生,并且停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B后迅速恢復(fù)。建議使用本品治療的患者每年測(cè)定血液學(xué)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)任何明顯異常應(yīng)當(dāng)查明原因并積極處理(參見[注意事項(xiàng)]實(shí)驗(yàn)室檢查)。某些患者(維生索B?；蜮}攝取和吸收不足的患者)容易出現(xiàn)維生素B12水平低于正常的情況，這些患者每2~3年應(yīng)當(dāng)常規(guī)測(cè)定血清維生素B,水平。
9.既往控制良好的2型糖尿病患者臨床狀態(tài)發(fā)生變化:既往使用本品控制良好的2型糖尿病患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查異?；蚺R床疾病(特別是診斷不明的疾病)，應(yīng)當(dāng)立即檢查明確是否有酮癥酸中毒或乳酸酸中毒的證據(jù)。檢查項(xiàng)目包括血清電解質(zhì)和酮體、血糖，必要時(shí)檢查血pH、乳酸、丙酮酸和二甲雙胍水平。如果發(fā)生任何一種形式的酸中毒， 都必須立即停用本品，并采取適當(dāng)?shù)募m正措施(參見[警告] )。
10.低血糖:單用二甲雙胍治療時(shí)，一般情況下不會(huì)發(fā)生低血糖，但如果熱量攝入不足、高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)沒有補(bǔ)足熱量、同時(shí)使用其他降糖藥(如磺酰脲類或胰島素)或在飲酒等情況下也會(huì)有低血糖發(fā)生。老年人、體質(zhì)虛弱或營(yíng)養(yǎng)不良的患者以及腎上腺或垂體功能不全的患者、酒精中毒者特別容易發(fā)生低血糖。老年人以及服用β-腎上腺素能阻滯劑藥物者發(fā)生的低血糖比較難以識(shí)別。
11.血糖控制不佳:用糖尿病治療方案治療病情穩(wěn)定的患者，如出現(xiàn)發(fā)熱、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀況時(shí)，可能發(fā)生暫時(shí)性血糖控制不佳。這種情形下，有必要停用本品，暫時(shí)用胰島素治療。在急性應(yīng)激狀態(tài)過后，可重新使用本品。
實(shí)驗(yàn)室檢查
為監(jiān)測(cè)血糖控制和本品的療效，需定期測(cè)定FPG和HbAIc.所有病人在開始本品治療前及治療中均應(yīng)定期進(jìn)行肝酶監(jiān)測(cè)(參見[注意事項(xiàng)]鹽酸吡格列酮和[不良反應(yīng)]實(shí)驗(yàn)室異常，血清轉(zhuǎn)氨酶水平)
需有開始時(shí)及此后定期的血液學(xué)參數(shù)(例如，血紅蛋白/血球比容值，和紅細(xì)胞指數(shù))和腎功能( 血清肌酐)監(jiān)測(cè)，至少每年一次。二甲雙胍治療者中少見巨幼紅細(xì)胞貧血，如有懷疑，需先排除維生素B12缺乏。治療開始之前，應(yīng)向患者或其家屬充分解釋膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)發(fā)生任何血尿、尿急、排尿疼痛癥狀時(shí)，病人必須立即咨詢醫(yī)生。服用吡格列酮過程中應(yīng)定期檢查，如尿液檢查。如觀察到異常，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?。此外，停止服用吡格列酮后?yīng)繼續(xù)觀察。

孕婦:妊娠類型C
因?yàn)楝F(xiàn)有數(shù)據(jù)強(qiáng)烈提示孕期血糖異常與先天性異常、新生兒患病率、死亡率升高相關(guān)，大部分專家建議在妊娠期使用胰島素以盡量將血糖控制到正常水平。妊娠期間不應(yīng)使用本品，除非對(duì)胎兒的潛在益處超過潛在風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)孕婦，尚無本品或其各自成份的充分且控制良好的研究。未進(jìn)行與本品有關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)。以下數(shù)據(jù)基于分別進(jìn)行的三甲雙胍和吡格列酮的試驗(yàn)結(jié)果。
鹽酸吡格列酮
在器官發(fā)生過程中，大鼠口服80mg/kg，.兔160mg/kg (按體表面積換算，分別約為人最大推薦口服劑量的17和40倍)，未見吡格列酮存在致畸性。大鼠口服達(dá)40mg/kg/日以上(按體表面積換算，約相當(dāng)于10倍人最大推薦口服劑量)時(shí)，可觀察到分娩延遲和胚胎毒性(表現(xiàn)為流產(chǎn)增加，發(fā)育延退和出生體重下降)。在大鼠的后代中，未見功能性或行為毒性。兔口服劑量達(dá)到160mg/kg(按體表面積換算，約相當(dāng)于人最大推薦口服劑量的40倍)時(shí)，可觀察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10mg/kg(按體表面積換算，約相當(dāng)于人最大推薦口服劑量的2倍)和以上劑量時(shí)，其后代體重下降，出現(xiàn)出生后發(fā)育遲緩。
鹽酸二甲雙胍
大鼠和兔給予鹽酸二甲雙胍劑量達(dá)到600mg/kg/日，未見致畸作用。按大鼠和兔的體表面積計(jì)算，此暴露量分別相當(dāng)于人每日2000mg的2倍和6倍。胎兒血濃度的測(cè)定證明對(duì)二甲雙胍有部分胎盤屏障作用。
哺乳期婦女
尚未進(jìn)行哺乳期母親使用本品的研究。在分別進(jìn)行的二甲雙胍和吡格列酮的研究中，二者均可分泌到泌乳大鼠的乳汁中。尚不清楚吡格列酮和/或二甲雙胍能否分泌到人乳汁中。因?yàn)樵S多藥物可分泌到人乳汁中，所以母乳喂養(yǎng)的婦女不應(yīng)使用本品。若停止使用本品，且飲食控制不足以控制血糖，可考慮胰島素治療。

同時(shí)服用二甲雙胍(1000mg) 和吡格列酮(45mg) 7天，吡格列酮未改變二甲雙胍的單劑藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。有分別進(jìn)行過二甲雙胍和吡格列酮的藥物相互作用研究，但未進(jìn)行本品專門的藥物相互作用。
鹽酸吡格列酮
在健康志愿者中，服用以下藥物的同時(shí)加服吡格列酮45mg，一日一次。結(jié)果如下:
1.口服避孕藥:同時(shí)服用吡格列酮(45mg， 一日一次)和口服避孕藥(1mg炔諾酮和0.035mg乙炔雌二醇,一日一次)共21天，結(jié)果乙炔雌二醇的AUC (0-24小時(shí))和Cmax分別下降11％和11％-14％。炔諾酮的AUC (0-24小時(shí))和Cmax無明顯改變。乙炔雌二醇藥代動(dòng)力學(xué)改變的臨床意義不明。
2.咪達(dá)唑侖:單劑服用咪達(dá)唑侖糖漿7.5mg后，連續(xù)服用吡格列酮15天，咪達(dá)唑侖的.C.和AUC下降26％。
3.硝苯地平緩釋片:男女志愿者同時(shí)服用吡格列酮7天和口服30mg硝苯地平緩釋片(一日一次)4天,結(jié)果原形硝苯地平的最小平方法平均值(90％CD)的Cmax的比率為0.83 (0.73-0.95) ，AUC為0.88 (0.80-0.96) 。由于硝苯地平藥代動(dòng)力學(xué)差別較大，該研究結(jié)果臨床意義不明。
4.酮康唑:同時(shí)服用吡格列酮7天和200mg酮康唑一日兩次，結(jié)果原形吡格列酮的最小平方法平均值(90％CD)的Cmax的比率為1.14 (1.06-1.23)，AUC為1.34 (1.26-1.41) ，Cmax為1.87 (1.71-2.04)。
5.阿托伐他汀鈣:同時(shí)服用吡格列酮7天和阿托伐他汀鈣80mg一日一次，結(jié)果原形吡格列酮最小平方法平均值(90％CI)的Cm的比率為0.69 (0.57-0.85)，AUC為0.76 (0.65-0.88) ,C。為0.96 (0.87-1.05)。原形阿托伐他汀鈣最小平方法平均值(90％CI)的Cmax的比率為0.77 (0.66-0.90)，AUC為0.86 (0.78-0.94)，Cmax為0.92 (0.82-1.02)。
6.細(xì)胞色素P450:體內(nèi)藥物相互作用研究顯示，吡格列酮可能是CYP450同功酶3A4底物的弱誘導(dǎo)劑。
7.吉非貝齊: 10名 健康志愿者連續(xù)服用2天吉非貝齊(口服600mg，一日兩次，一種CYP2C8抑制劑)后，同時(shí)服用吉非貝齊(口服600mg，一日兩次)和吡格列酮(口服30mg)，結(jié)果顯示吡格列酮暴露量(AUC2)是未服用吉非貝齊時(shí)的226％。
8.利福平:10名健康志愿者連續(xù)服用5天利福平(口服600mg，一日一次，一種CYP2C8誘導(dǎo)劑)后，同時(shí)服用利福平(口服600mg，一日一次)和吡格列酮(口服30mg)，結(jié)果顯示吡格列酮AUC下降了54％。
在與其它的藥物相互作用研究中，吡格列酮對(duì)非索非那定，格列吡嗪，地高辛，華法令，鹽酸雷尼替丁，或茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著影響。
鹽酸二甲雙胍
1.呋塞米:在健康受試者中進(jìn)行的單劑量,二甲雙胍-呋賽米的藥物相互作用試驗(yàn)，證明合用時(shí)可影響他們的藥代
動(dòng)力學(xué)參數(shù)。呋塞米可使二甲雙胍的血漿和血液的Cmax增加22％，血AUC增加15％，二甲雙胍的腎清除無明顯改變
合用二甲雙胍時(shí)，呋塞米的C.。和AUC分別下降31％和12％，終末半衰期縮短32％，呋塞米的腎清除無明顯改變。尚
無關(guān)于二甲雙胍和呋塞米長(zhǎng)期合用的相互作用的資料。
2. 硝苯地平:對(duì)健康志愿者進(jìn)行的單劑量，二甲雙胍-硝苯地平藥物相互作用試驗(yàn)，證明合用硝苯地平可使血漿
二甲雙胍的C和AUC分別增加20％和9％，且尿中排泄增加，Tm和半衰期無影響。硝苯地平似乎可增強(qiáng)二甲雙胍的
吸收。_二甲雙胍對(duì)硝苯地平的作用很小。
3.陽離子藥物經(jīng)腎小管排泌的陽離子藥物(例如，氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐氨嘧啶和萬古霉素)理論上可能與二甲雙胍發(fā)生相互作用，競(jìng)爭(zhēng)普通腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。
對(duì)普通健康志愿者進(jìn)行的單劑量和多劑量的二甲雙胍和口服西咪替丁的相互作用研究顯示，二甲雙胍血漿和全血峰濃度增加60％，血漿和全血AUC增加40％。在單劑量試驗(yàn)中二甲雙胍清除半衰期無改變。二甲雙胍對(duì)西咪替丁的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。盡管是理論上的相互作用(除西咪替丁外)，但仍建議服用經(jīng)近端腎小管分泌系統(tǒng)排泄的陽離子藥物的病人，仔細(xì)監(jiān)測(cè)并調(diào)整本品和/或相互作用的藥物的劑量。
4.其它:某些藥物可能引起血糖升高,導(dǎo)致血糖失控。這些藥物包括噻嗪類和其它利尿劑、糖皮質(zhì)激素、吩噻嗪甲狀腺激素、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼。當(dāng)服用本品的病人同時(shí)服用上述藥物時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)以維持足夠的血糖控制。在健康志愿者中進(jìn)行的單劑量藥物相互作用試驗(yàn)，聯(lián)合用藥對(duì)二甲雙胍和心得安，二甲雙胍和布諾芬的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。
二甲雙胍?guī)缀醪慌c血漿蛋白結(jié)合，因此不易和與血漿蛋白高度結(jié)合的藥物發(fā)生相互作用，例如水楊酸鹽，磺胺類藥物，氯霉素和丙磺舒。

藥理作用:
本品含有兩種協(xié)同藥理機(jī)制的抗高血糖成份，以改善2型糖尿病患者的血糖控制。鹽酸吡格列酮屬于噻唑烷二酮類，鹽酸二甲雙胍屬于雙胍類。噻唑烷二酮是一種胰島素增敏劑，主要是增強(qiáng)外周血葡萄糖利用，雙胍類主要通過抑制內(nèi)源性肝糖的生成發(fā)揮作用。
鹽酸吡格列酮:吡格列酮的作用依賴于胰島素的存在。吡格列酮可減少外周血和肝臟的胰島素抵抗，增加胰島素依賴的葡萄糖清除，并減少肝糖元分解。不同于磺酰脲類，吡格列酮不是胰島素促泌劑。吡格列酮是過氧化物酶體增殖活化受體γ (PPARγ )的有效的高選擇性的激動(dòng)劑。PPAR受體存在于與胰島素的作用密切相關(guān)的組織中，例如脂肪組織，骨骼肌和肝臟。激活PPARγ受體可調(diào)節(jié)部分與血糖和脂肪代謝有關(guān)的胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄。在糖尿病動(dòng)物模型中，吡格列酮可減輕2型糖尿病的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的特征，如高血糖癥，高胰島素血癥，高三酸甘油酯血癥等。在很多胰島素抵抗的動(dòng)物模型中，吡格列酮引起的代謝的改變可以增加胰島素依賴組織的反應(yīng)性。
因?yàn)檫粮窳型稍鰪?qiáng)循環(huán)胰島素的作用(通過減少胰島素抵抗)，所以它不能降低缺少內(nèi)生性胰島素的動(dòng)物模型的血糖值。
鹽酸二甲雙胍:鹽酸二甲雙胍改善2型糖尿病患者的糖耐量狀況，降低基礎(chǔ)血糖和餐后血糖。二甲雙胍減少肝糖元異生，減少小腸對(duì)葡萄糖的吸收，通過增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用從而改善胰島素的敏感性。與磺酰脲類藥物不同，二甲雙胍在2型糖尿病患者或正常人中均不會(huì)引起低血糖，也不會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥。使用二甲雙胍治療，雖然可能降低空腹胰島素水平及全天血漿胰島素反應(yīng)，但胰島素分泌保持不變。
毒理研究:
未進(jìn)行本品的動(dòng)物試驗(yàn)。以下數(shù)據(jù)基于二甲雙胍和吡格列酮分別的試驗(yàn)結(jié)果。遺傳毒性:鹽酸吡格列酮在一系列遺傳毒性試驗(yàn)中無誘變性，這些試驗(yàn)包括: Ames細(xì) 菌試驗(yàn)，哺乳動(dòng)物細(xì)胞正向基因突變?cè)囼?yàn)(CHO/HPRT和AS52/XPRT)，CHL細(xì)胞體外細(xì)胞遺傳試驗(yàn)，非程序性DNA合成試驗(yàn)和體內(nèi)微核試驗(yàn)。
在以“下體外試驗(yàn)中，未見二甲雙胍的致突變作用:Ames實(shí)驗(yàn)(鼠傷寒沙門氏菌)，基因突變實(shí)驗(yàn)(小鼠淋巴瘤細(xì)胞),染色體畸變實(shí)驗(yàn)(人淋巴細(xì)胞)。小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)結(jié)果也為陰性。
生殖毒性:雌雄大鼠在交配期前及整個(gè)妊娠期，每日口服鹽酸吡格列酮40mg/kg(按體表面積換算，約是人最大推薦口服劑量的9倍)，生育力未受不良影響。當(dāng)給予600mg/kg/日劑量的二甲雙胍時(shí)，雄性和雌性大鼠的生育能力均不受影響。這一劑量按體表面積換算約是本品中二甲雙胍成份人口服最大推薦量的3倍。
致癌性:鹽酸吡格列酮為期2年的大鼠致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥劑量達(dá)63mg/kg ( 按體表面積換算，約是人口服最大推薦劑量45mg的14倍)。除膀胱外，其他器官未見藥物引起的腫瘤。給藥劑量≥4mg/kg/日( 按體表面積換算，約相當(dāng)于人口服最大推薦劑量)時(shí)，在雄性大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)良性和/或惡性過渡性細(xì)胞腫瘤。用雌雄小鼠進(jìn)行了一項(xiàng)鹽酸吡格列酮為期2年的致癌性試驗(yàn)，經(jīng)口給藥劑量達(dá)100mg/kg/日(按體表面積換算,約是人口服最大推薦劑量的11倍)。
任何器官均未出現(xiàn)給藥所致的腫瘤。
對(duì)臨床試驗(yàn)中服用吡格列酮一年的1800多名患者進(jìn)行的尿細(xì)胞學(xué)前瞻性評(píng)價(jià)中，未發(fā)現(xiàn)新的膀胱腫瘤。在兩項(xiàng)為期3年的吡格列酮與安慰劑或格列本脲對(duì)比的試驗(yàn)中，使用吡格列酮的患者的膀胱癌報(bào)告為16/3656(0.44％)，未使用吡格列酮的患者的膀胱癌報(bào)告為5/3679 (0.14％)。排除在診 斷出膀胱癌時(shí)用藥時(shí)間短于1年的患者后，吡格列酮組發(fā)生6例(0.16％) ，安慰劑組為2例(0.05％) 。
對(duì)大鼠(服藥104周)和小鼠(服藥91周)進(jìn)行了鹽酸二甲雙胍的長(zhǎng)期致癌性研究，服藥劑量分別達(dá)到900mg/kg舊和1500mg/kg/日。按體表面積換算，約是本品中二甲雙胍成份人日用量2000mg的4倍。無論在雄性還是雌性小鼠中都沒有發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的致癌作用。同樣，在雄性大鼠身上也沒有發(fā)現(xiàn)二甲雙胍致腫瘤的可能。然而，使用二甲雙胍900mg/kg/日的雌性大鼠良性間質(zhì)子宮息肉的發(fā)生率增加。
其他:小鼠(100mg/kg)，大鼠(4mg/kg及以上)和狗(3mg/kg) 口服鹽酸吡格列酮后，可見心臟增大(按體表面積換算，小鼠，大鼠和狗的劑量大約分別是人口服最大推薦劑量的11倍，1倍和2倍)。在大鼠的一年實(shí)驗(yàn)中，口服鹽酸吡格列酮160mg/kg/日(按體表面積換算，約是人最大推薦口服劑量的35倍)時(shí)，發(fā)生明顯與藥物相關(guān)的因心功能異常所致的動(dòng)物早期死亡。在一.項(xiàng)猴的13周實(shí)驗(yàn)中，口服鹽酸吡格列酮8.9mg/kg (按體表面積換算，約是人最大推薦口服劑量的4倍)及以，上劑量時(shí)可見心臟增大，但是，在一項(xiàng)52周的實(shí)驗(yàn)中，口服鹽酸吡格列酮達(dá)32mg/kg(按體表面積換算,約是人最大推薦口服劑量的13倍)時(shí)未見。

吸收和生物利用度
在健康志愿者空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行的本品15mg/500mg的生物等效性試驗(yàn)中，二甲雙胍和吡格列酮的曲線下面積(AUC)和最大血藥濃度(Cm)符合單劑量復(fù)方片劑，與服用二甲雙胍500mg同時(shí)加服吡格列酮15mg生物等效(見表3)。食物不影響鹽酸二甲雙胍的AUC,但平均峰濃度下降28％。食物均使鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍的達(dá)峰時(shí)間延遲(吡格列酮延遲1.9小時(shí)，二甲雙胍延遲0.8小時(shí))，這些變化無顯著臨床意義。
鹽酸吡格列酮
空腹?fàn)顟B(tài)下，口服給藥最早30分鐘內(nèi)可測(cè)出吡格列酮血藥濃度，2小時(shí)出現(xiàn)血藥峰濃度。食物可輕微延遲達(dá)峰時(shí)間至3~4小時(shí)，但不改變吸收程度。
鹽酸二甲雙胍
空腹?fàn)顟B(tài)下口服500mg二甲雙胍片的絕對(duì)生物利用度大約是50~60％。單次口服二甲雙胍片劑量從500mg到1500mg證實(shí)，增加劑量時(shí)無同比例的血藥濃度增加，這是因?yàn)槲諟p少，而不是藥物消除發(fā)生了變化。食物可 輕微延遲并減少二甲雙胍的吸收，平均血藥峰濃度降低大約40％，血藥濃度時(shí)間曲線的AUC下降約25％。這些降低與臨床的相關(guān)性尚不明確。
分布
鹽酸吡格列酮:單劑量給藥的吡格列酮的平均表觀分布容積(V/F) 為0.63士0.41 (平均值士標(biāo)準(zhǔn)差) L/kg體重。吡格列酮在人血液中與血漿蛋白廣泛結(jié)合(99％)，主要是血漿白蛋白。吡格列酮也與其它血漿蛋白結(jié)合，但親和力低。代謝產(chǎn)物M-III和M-IV也與血漿白蛋白廣泛結(jié)合(>98％) 。鹽酸二甲雙胍:二甲雙胍?guī)缀醪慌c血漿蛋白結(jié)合。隨著時(shí)間作用，二甲雙胍進(jìn)入紅細(xì)胞。在常用的二甲雙胍臨床劑量和給藥方案下，二 甲雙胍在24~28小時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，通常<1 μg/ml。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，即使使用最大劑量，二甲雙胍血藥濃度也不超過5μg/ml。
代謝、消除和排泄
鹽酸吡格列酮: 吡格列酮主要通過羥化和氧化作用代謝，代謝物部分轉(zhuǎn)化成葡萄糖苷酸或硫酸鹽異構(gòu)體。代謝物M-II和M-IV (吡格列酮羥化產(chǎn)物)及M-III (吡格列酮酮化產(chǎn)物)在2型糖尿病的動(dòng)物模型中有藥理作用。除了吡格列酮,M-II和M-IV是多劑量給藥后人血漿中主要藥物相關(guān)產(chǎn)物。健康志愿者和2型糖尿病患者達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)，吡格列酮約占總血藥峰濃度的30％至50％，總AUC的20％到25％。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明多種細(xì)胞色素同功酶參與吡格列酮代謝過程。這些細(xì)胞色素P450同功酶包括CYP2C8和CYP3A4,以及少量的其它多種同功酶，如主要分布在肝外的CYP1A1。進(jìn)行了同時(shí)給予吡格列酮和P450抑制劑及底物的體內(nèi)試驗(yàn)(參見[注意事項(xiàng)]鹽酸吡格列酮)。測(cè)量服用吡格列酮的患者的尿6-β羥基皮質(zhì)醇,顯示吡格列酮不是一種強(qiáng)CYP3A4
酶誘導(dǎo)物。
口服給藥后，在尿液中可檢測(cè)到約15％至30％的原形吡格列酮。腎對(duì)吡格列酮的消除作用可忽略不計(jì)，此藥主要以代謝產(chǎn)物和它們的結(jié)合物形式排出。推測(cè)，大部分口服的吡格列酮以原形或代謝產(chǎn)物的形式分泌至膽汁中，最后通過糞便排出體外，吡格列酮和總吡格列酮的平均血清半衰期分別為3~7小時(shí)和16~24小時(shí)。計(jì)算出的吡格列酮表觀清除率(CL/F)為5~7升/小時(shí)。
鹽酸二甲雙胍: 據(jù)報(bào)道，給健康志愿者靜注單劑二甲雙胍，藥物以原形從尿液排出，不經(jīng)肝臟代謝(在人體中未發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物)，也不經(jīng)膽汁排泄。二甲雙胍的腎清除率大約比肌酐清除率高3.5倍，說明腎小管分泌是二甲雙胍消除的主要途徑。口服后，24小時(shí)內(nèi)約90％的吸收藥物經(jīng)腎臟消除，血漿消除半衰期約為6.2小時(shí)。全血中的消除半衰期大約是17.6小時(shí)，提示紅細(xì)胞可能是一個(gè)分布室。
特殊人群
腎功能不全:
鹽酸吡格列酮:在中度(肌酐清除率30~60毫升/分鐘)至重度(肌酐清除率<30毫升/分鐘)腎功能不全的病人中，吡格列酮、M-II和M-IV的血清消除半衰期與正常人相同。
鹽酸二甲雙胍:在腎功能下降的病人中( 以肌酐清除率測(cè)定值為指標(biāo))，鹽酸二甲雙胍的血漿和血液半衰期延長(zhǎng)，從腎臟的清除減少與肌酐清除率的降低成正比。因此，對(duì)腎損害的病人，鹽酸二甲雙胍應(yīng)禁用，本品也應(yīng)禁用。
肝功能不全:
鹽酸吡格列酮:與正常對(duì)照相比，肝功能不全(Child-Pugh分級(jí)B或C)病人吡格列酮和總吡格列酮平均峰濃度降低約45％，而平均AUC值不變。
如病人有活動(dòng)性肝疾病的臨床證據(jù)或血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平超過正常上限的2.5倍時(shí)，不應(yīng)用本品治療。
鹽酸二甲雙胍:尚無肝功能不全的受試者的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)。
老年人:
鹽酸吡格列酮:與年輕人相比，健康老年人吡格列酮和總吡格列酮的血清濃度無明顯變化，AUC值略高，最終半衰期略長(zhǎng)。這些變化無重要的臨床意義。
鹽酸二甲雙胍:對(duì)健康老年受試者的對(duì)照藥代研究中獲得的一些數(shù)據(jù)建議，與健康青年受試者比較，總血漿清除率下降，半衰期延長(zhǎng)，Caa增加。這些數(shù)據(jù)表明，老年人腎功能變化導(dǎo)致二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化。
本品不適用于80歲以上的病人，肌酐清除率檢測(cè)表明腎功能未下降的除外。
兒童:
鹽酸吡格列酮:尚無兒童的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
鹽酸二甲雙胍:腎功能正常的2型糖尿病兒童(12~16歲)，餐后一次口服二甲雙胍片500mg，與性別-體重-匹配.的健康成年人(20~45歲) 比較，二甲雙胍的幾何平均Cm和AUC減 小5％。
性別:
鹽酸吡格列酮:無論單用，還是與磺脲類藥物、鹽酸二甲雙胍或胰島素合用，在男性和女性中,鹽酸吡格列酮均可改善血糖控制。女性中，平均Cm和AUC值 增加20％到60％。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，糖化血紅蛋白，即血紅蛋白A1c .(HbA1c)基線濃度的降低，女性比男性大- -些(HbA1c均值的差別平均為0.5％)。為達(dá)到良好血糖控制，治療應(yīng)個(gè)體化,但無需僅就性別差別而進(jìn)行劑量調(diào)整。
鹽酸二甲雙胍:在正常受試者和2型糖尿病人中，數(shù)據(jù)分析表明(男性19人，女性16人)，鹽酸二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無顯著差異。在2型糖尿病人的對(duì)照臨床研究中，鹽酸二甲雙胍 的降糖效果在男性和女性中相當(dāng)。
種族:
鹽酸吡格列酮:尚未獲得不同種族的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
鹽酸二甲雙胍:鹽酸二甲雙胍不同種族的藥代動(dòng)力學(xué)研究尚未完成。在2型糖尿病人的對(duì)照臨床研究中，比較了白人(n=249)、 黑人(n=51)和西班牙人(n=24)降糖效果，結(jié)果相似。