欣復(fù)泰Pro（特立帕肽注射液） 20μg:80μl，2.4ml/支

本品推薦劑量為每日皮下注射20微克，注射部位應(yīng)選擇大腿或腹部。
應(yīng)指導(dǎo)患者使用正確的注射方法。患者也可參閱本品所附的使用手冊(cè)來(lái)正確的使用注射筆。
本品總共治療的最長(zhǎng)時(shí)間為24個(gè)月。病人終身僅可接受一次為期24個(gè)月的治療。
如果膳食不能滿足需要，患者應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充鈣和維生素D。
停止使用本品治療后，患者可以繼續(xù)其它骨質(zhì)疏松治療方法。
腎功能不全患者：本品不得用于嚴(yán)重腎功能不全患者。有中度腎功能不全患者應(yīng)慎用本品。
肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中進(jìn)行研究，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用。
兒童及開(kāi)放性骨骺的青少年：尚未確定本品在兒童及未滿18歲的青少年中的安全性和有效性。本品不得用于小于18歲的青少年和開(kāi)放性骨骺的青年。
老年用藥：無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。

不良反應(yīng)總結(jié)
在接受特立帕肽治療的患者中最常報(bào)告不良反應(yīng)有惡心，肢體疼痛，頭痛和眩暈。
不良反應(yīng)列表
在特立帕肽臨床試驗(yàn)中，本品和安慰劑組分別有82.8％和84.5％的患者報(bào)告至少一例不良事件。
下表所列為在治療骨質(zhì)疏松的臨床研究中和產(chǎn)品上市后，與使用特立帕肽相關(guān)的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生頻率的定義如下：十分常見(jiàn) (≥ 1/10)，常見(jiàn) (≥ 1/100 且 <1/10)，偶見(jiàn)(≥ 1/1,000 且<1/100)，罕見(jiàn) (≥ 1/10,000且 <1/1,000)，十分罕見(jiàn) (<1/10,000)
選定的不良反應(yīng)描述
在臨床試驗(yàn)中，下列反應(yīng)的報(bào)告率與安慰劑相比≥1％：眩暈、惡心、肢體疼痛、頭暈、抑郁、呼吸困難。
本品升高血清尿酸濃度。在臨床試驗(yàn)中，使用本品組中有2.8％的患者血清尿酸濃度高于正常水平的上限，安慰劑組中有0.7％的患者高于上限。然而，高尿酸血癥沒(méi)有導(dǎo)致痛風(fēng)，關(guān)節(jié)痛或尿石癥發(fā)生率的增加。
在一項(xiàng)大型的臨床試驗(yàn)中，接受本品治療的患者中，在2.8％的女性中檢測(cè)到與特立帕肽有交叉反應(yīng)的抗體。通常情況下，在接受本品治療12個(gè)月后初次檢測(cè)到抗體并在治療停止后抗體消失。沒(méi)有超敏反應(yīng)和過(guò)敏性反應(yīng)發(fā)生的證據(jù)，并且對(duì)血鈣和骨礦密度（BMD）的反應(yīng)也沒(méi)有影響。
在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)研究是一項(xiàng)III期的開(kāi)放、多中心、活性藥對(duì)照、隨機(jī)的非住院患者的臨床研究，在24周的治療期中對(duì)特立帕肽(20μg/天)和降鈣素(200IU/天)治療男性和絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行比較，共入組364名患者（女性329名，男性35名）。出現(xiàn)一例與藥物有關(guān)的心肌梗死。
疑似不良反應(yīng)報(bào)告
在藥品獲得授權(quán)后報(bào)告疑似不良反應(yīng)很重要。這樣能夠繼續(xù)監(jiān)測(cè)藥品的收益/風(fēng)險(xiǎn)平衡。醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員可以通過(guò)國(guó)家報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告任何疑似不良反應(yīng)。

· 對(duì)特立帕肽或本品任何輔料過(guò)敏者。
· 妊娠及哺乳期婦女。
· 高鈣血癥患者。
· 嚴(yán)重腎功能不全患者。
· 除原發(fā)性骨質(zhì)疏松和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松以外的其他骨骼代謝疾?。ò谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)和Paget‘s?。?。
· 不明原因的堿性磷酸酯酶升高。
· 之前接受過(guò)外照射或骨骼植入放射性治療的患者。
· 本品的治療范圍應(yīng)排除骨惡性腫瘤或伴有骨轉(zhuǎn)移的患者。

血鈣和尿鈣
血鈣正常的患者注射特立帕肽后發(fā)現(xiàn)血鈣濃度有一過(guò)性的輕微升高。血鈣濃度在注射每劑特立帕肽后4到6小時(shí)之間達(dá)到峰值并在16到24小時(shí)內(nèi)回到基線水平。因此如果為了監(jiān)測(cè)血鈣而采集血樣，應(yīng)在本品最近一次注射至少16小時(shí)后進(jìn)行。在治療過(guò)程中不需要進(jìn)行血鈣的常規(guī)監(jiān)測(cè)。
本品可能導(dǎo)致尿鈣排泄量的輕微升高，但在臨床試驗(yàn)中高鈣尿的發(fā)生率與安慰劑相比沒(méi)有差異。
尿結(jié)石
尚未進(jìn)行本品在活動(dòng)性尿石癥患者中應(yīng)用的研究。因?yàn)楸酒酚屑又剡@種癥狀的可能，所以在活動(dòng)性或新發(fā)尿石癥患者中應(yīng)慎用本品。
直立性血壓
在本品的短期臨床研究中，有獨(dú)立偶發(fā)的一過(guò)性直立性低血壓發(fā)作的報(bào)告。典型的報(bào)告為在注射4小時(shí)內(nèi)發(fā)生并在幾分鐘至數(shù)小時(shí)后自行恢復(fù)。一過(guò)性直立性低血壓發(fā)生于最初幾次給藥時(shí)，患者處于俯臥位后可緩解并且不妨礙繼續(xù)治療。
腎功能不全
中度腎功能不全的患者應(yīng)慎用本品。
肝功能不全
肝功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用。
青年人群
包括絕經(jīng)前婦女在內(nèi)的青年人群中應(yīng)用本品的經(jīng)驗(yàn)有限。在這類(lèi)患者中只有獲益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮使用本品。
有生育能力的婦女應(yīng)在使用本品時(shí)采取有效的避孕措施。如果懷孕則應(yīng)停止使用本品。
治療期間
對(duì)大鼠的研究提示特立帕肽長(zhǎng)期給藥會(huì)使骨肉瘤發(fā)生率增加。在上市后的階段，發(fā)生骨腫瘤和骨肉瘤的病例報(bào)道很少。其與FORSTEO使用的因果關(guān)系尚不清楚。骨肉瘤的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)研究正在進(jìn)行。在獲得更多的臨床資料之前給藥時(shí)間不應(yīng)超過(guò)推薦的24個(gè)月。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器的影響
未進(jìn)行本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器影響的研究。然而，在部分患者中觀察到瞬時(shí)的直立性低血壓或眩暈。這些患者應(yīng)在癥狀消失后開(kāi)車(chē)或操作機(jī)器。

一般建議
動(dòng)物研究顯示本品可能存在生殖毒性。尚未進(jìn)行本品對(duì)人類(lèi)胎兒發(fā)育影響的研究。對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不明了。
不清楚特立帕肽是否會(huì)在人類(lèi)乳汁中分泌。
妊娠及哺乳期婦女禁用本品。
對(duì)有可能生育的婦女
應(yīng)在使用本品時(shí)采取有效的避孕措施。 如果懷孕則應(yīng)停止使用本品。

體征和癥狀
在臨床試驗(yàn)中沒(méi)有藥物過(guò)量的報(bào)告。本品曾單次給藥高達(dá)100微克和重復(fù)給藥高達(dá)60微克/天長(zhǎng)達(dá)6星期。
藥物過(guò)量的效應(yīng)可能包括遲發(fā)性高血鈣癥和直立性低血壓風(fēng)險(xiǎn)。也可能發(fā)生惡心、嘔吐、頭暈和頭痛。
基于上市后自發(fā)報(bào)告的藥物過(guò)量經(jīng)驗(yàn)
在上市后自發(fā)報(bào)告中，曾有數(shù)例給藥錯(cuò)誤——將注射筆中全部注射液（高達(dá)800微克）一次性注射的報(bào)告。報(bào)告的一過(guò)性反應(yīng)包括惡心、虛弱/精神萎靡和低血壓。在一些病例中，藥物過(guò)量沒(méi)有導(dǎo)致不良反應(yīng)。沒(méi)有本品過(guò)量而導(dǎo)致死亡的報(bào)告。
藥物過(guò)量處置
沒(méi)有本品的特異性解毒藥。對(duì)于可疑的藥物過(guò)量的處置包括暫停使用本品，檢測(cè)血鈣和給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委煟缢委煛?br />

絕經(jīng)后婦女
本品的關(guān)鍵性研究包含了1637位絕經(jīng)后婦女（平均年齡69.5歲）。90％的患者在基線時(shí)有一處或多椎骨骨折，平均BMD為0.82g/cm2 (相當(dāng)于T值=-2.6)。為所有 的患者每天提供1000毫克鈣和至少400IU維生素D。采用本品治療最長(zhǎng)24個(gè)月（中位期：19個(gè)月）表明骨折減少統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著（見(jiàn)表1）。
在經(jīng)過(guò)19個(gè)月（中位期）治療后，腰椎和全髖處BMD與安慰劑相比分別升高9％和4％ (p<0.001)。
治療期后處置：在使用本品治療后，來(lái)自本品關(guān)鍵性研究的1262位絕經(jīng)后婦女參加了一項(xiàng)治療后隨訪研究。這項(xiàng)研究的主要目的為收集本品的安全性數(shù)據(jù)。在觀察期內(nèi)允許使用其它的骨質(zhì)疏松治療方法并且進(jìn)行了椎骨骨折的附加評(píng)估。
在停止本品治療后接下來(lái)的18個(gè)月（中位期）內(nèi)，有一處新發(fā)骨折的患者數(shù)量相比安慰劑組減少了41％（p=0.004）。
在一項(xiàng)開(kāi)放式試驗(yàn)中，503名在近3年中患有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥及脆性骨折的絕經(jīng)后婦女（83％的患者之前已經(jīng)接受過(guò)骨質(zhì)疏松癥的治療）接受了本品為期24個(gè)月的治療。在這24個(gè)月中，與基線相比，腰椎，全髖和股骨頸的平均BMD分別增加了10.5％，2.6％ 和 3.9％。從第 18個(gè)月到第24個(gè)月，腰椎，全髖和股骨頸的平均BMD分別增加了1.4％，1.2％和 1.6％。

藥理作用
內(nèi)源性甲狀旁腺激素(PTH)由84個(gè)氨基酸組成,是骨骼和腎臟中鈣和磷酸鹽代謝的主要調(diào)節(jié)因子。PTH的生理學(xué)作用包括調(diào)節(jié)骨代謝、調(diào)節(jié)腎小管鈣和磷酸鹽的重吸收，腸道鈣的吸收。PTH和特立帕肽的生物學(xué)效應(yīng)是通過(guò)介導(dǎo)特異性高親和力細(xì)胞
表面受體結(jié)合。特立帕肽和PTH的34個(gè)N-端氨基酸與相關(guān)受體結(jié)合具有相同的親和力，對(duì)骨骼和腎勝產(chǎn)生相同的生理學(xué)作用。預(yù)計(jì)特立帕肽在骨和其他組織中無(wú)都積。特立帕肽對(duì)骨骼的作用依賴(lài)于其系統(tǒng)暴露模式。特立帕肽每日- -次給藥可通過(guò)優(yōu)先刺激成骨細(xì)胞活性，增加新骨在松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨(骨膜和/或骨內(nèi)膜)表面的積聚。猴研究顯示，特立帕肽通過(guò)刺激松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨中新骨形成,改善骨小梁微結(jié)構(gòu)并增加骨量和骨強(qiáng)度。特立帕肽在人體中的促骨形成作用表現(xiàn)為骨量增加、骨形成和吸收的標(biāo)志物增加以及骨強(qiáng)度增加。與之相比，持續(xù)的過(guò)量的內(nèi)源性PTH如甲狀旁腺功能亢進(jìn)一樣，可能對(duì)骨骼有損害,因?yàn)楣俏湛赡鼙裙切纬墒艿礁嗟拇碳ぁ?br />毒理研究
遺傳毒性
本品在 Ames 試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞突變、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變和 小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)中未顯示出遺傳毒性。
生殖毒性
雄性大鼠交配前和雌性大鼠從交配前至妊娠前第 6 天皮下注射特立帕肽 30、100、300 μg/kg/日（以體表面積μg/m2計(jì)，為人用量的用 20 μg 的 16-160 倍），未見(jiàn)生育力的影響。
妊娠小鼠在器官發(fā)生期皮下注射 8~267 倍人用量（以體表面積μg/m2計(jì)）的特立帕肽，當(dāng)劑量 ≥ 人用量的60倍時(shí)，可見(jiàn)胎仔骨骼畸形發(fā)生率增加（肋骨中斷，椎骨或肋骨增多）。妊娠 大鼠在器官發(fā)生期皮下注射 16~540 人用量的特立帕肽，胎仔未見(jiàn)異常。
圍產(chǎn)期實(shí)驗(yàn)中，妊娠大鼠自器官發(fā)生期皮下注射特立帕肽至哺乳期，當(dāng)劑量 ≥人用量的 120 倍時(shí)雌性子代可見(jiàn)輕度生長(zhǎng)遲緩，母體劑量為人用量的540 倍時(shí)，雄性和雄性子代可見(jiàn)輕度生長(zhǎng)遲滯，雄性和雄性子代可見(jiàn)活動(dòng)降低；當(dāng)小鼠或大鼠的劑量分別為人用量的 8 或16 倍時(shí)，未見(jiàn)發(fā)育或生殖的影響。
致癌性
以Fischer344大鼠進(jìn)行了兩項(xiàng)致癌性試驗(yàn)。
第一項(xiàng): 2月齡雄性和雌性大鼠皮下注射特立帕肽5、30. 75μg/kg/日,連續(xù)給藥2年, 3個(gè)劑量分別高于人皮下注射劑量20ug的3、20、60倍的全身暴露(按AUC計(jì)算)。雄性和雌性大鼠出現(xiàn)明顯的與特立帕肽劑量相關(guān)的骨肉瘤(-一種罕見(jiàn)的惡性骨腫瘤)
發(fā)生率顯著增加。所有劑量組均觀察到骨肉瘤，高劑量組的骨肉瘤發(fā)生率達(dá)40％~50％。特立帕肽在兩種性別大鼠中引起劑量相關(guān)性的骨母細(xì)胞瘤和骨瘤增加。對(duì)照組大鼠則未發(fā)生骨肉瘤、骨母細(xì)胞瘤或者骨瘤。大鼠發(fā)生的骨腫瘤伴隨骨量和局灶性造骨細(xì)胞增生的大幅增加。
第二項(xiàng):該試驗(yàn)的目的是確定給藥時(shí)間和動(dòng)物年齡對(duì)骨腫瘤形成的影響。雌性大鼠在2~26月齡間皮下注射5.30μg/kg (按AUC計(jì)算,分別相當(dāng)于人20μg暴露量的3、20倍),可見(jiàn)骨肉瘤、骨母細(xì)胞瘤、骨瘤的發(fā)生率具有劑量和暴露時(shí)間依賴(lài)性。未成熟
的2月齡大鼠劑量為30μg/kg/日給藥2年,或劑量為5、30μg/kg/日給藥6個(gè)月，可見(jiàn)骨腫瘤。發(fā)育成熟的6月齡大鼠給予30μg/kg/日連續(xù)6個(gè)月或20個(gè)月，也可見(jiàn)骨腫瘤。發(fā)育成熟的6月齡大鼠給予5μg/kg/日連續(xù)6個(gè)月或20個(gè)月未見(jiàn)腫瘤。本試驗(yàn)未見(jiàn)成熟和未成熟的大鼠給予重組特立帕肽后骨腫瘤形成易感性存在差異。
不能確定上述動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果與人之間的相關(guān)性。
骨骼成熟的去卵巢雌猴每日皮下注射特立帕肽5μg/kg連續(xù)18個(gè)月，停藥后觀察3年。5μg/kg劑量的全身暴露約為人皮下注射20μg全身暴露量的大約6倍(按AUC計(jì)算) ,所有動(dòng)物進(jìn)行影像學(xué)和組織學(xué)評(píng)估,均未見(jiàn)骨腫瘤。