賽益寧（甘精胰島素利司那肽注射液（Ⅰ）） 預(yù)填充筆,3ml:300單位甘精胰島素 300μg利司那肽*1支

本品現(xiàn)有兩種注射筆可供選用,分別提供不同的劑量范圍:
●甘精胰島素利司那肽注射液(I):
預(yù)填充筆,3ml:300單位甘精胰島素 300ug利司那肽（1:1注射筆)
-本品1劑量單位包含1單位的甘精胰島素和1ug的利司那肽
-使用本品每日注射5-20劑量單位（甘精胰島素5-20單位/利司那肽5-20ug）
●甘精胰島素利司那肽注射液（I);
預(yù)填充筆,3ml: 300單位甘精胰島素 150ug利司那肽（2:1注射筆)
-本品1劑量單位包含1單位的甘精胰島素和0.5ug的利司那肽
-使用本品每日注射10-40劑量單位(甘精胰島素10-40單位/利司那肽5-20ug)
為避免用藥錯(cuò)誤，處方醫(yī)生需確保處方上清晰標(biāo)注正確的甘精胰島素利司那肽注射液(I)(1:1注射筆，5-20劑量單位）或甘精胰島素利司那肽注射液（I）(2:1注射筆，10-40劑量單位)以及正確的注射劑量（見注意事項(xiàng)）。
用量;
需根據(jù)患者的臨床應(yīng)答制定個(gè)體化劑量，并在患者胰島素需要量基礎(chǔ)上進(jìn)行滴定。利司那肽劑量隨甘精胰島素劑量增高或降低，還取決于所使用注射筆的規(guī)格。這兩種筆都提供了5-20ug利司那肽的臨床有效劑量范圍。
本品的劑量可以以1劑量單位增量調(diào)整
-起始劑量
開始使用本品之前，應(yīng)停用基礎(chǔ)胰島紊或胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑。本品的起始劑量是基于患者既往的降糖治療和總體代謝情況，確定合適的甘精胰島素起始用量,并考慮到不超過利司那肽推薦的起始劑量來選擇的:
本品應(yīng)于餐前1小時(shí)內(nèi)注射，每日注射一次。最好是在選定了最便于注射的一餐之后，于每日同一餐進(jìn)餐前注射。
劑量滴定
應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者的胰島素需要量來確定本品劑量。建議在空腹自我監(jiān)測(cè)血糖的基礎(chǔ)上進(jìn)行劑量調(diào)整，從而達(dá)到優(yōu)化血糖控制效果的目的（見藥代動(dòng)力學(xué)).
建議在起始本品治療時(shí)以及隨后幾周內(nèi)對(duì)血糖進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
·如果患者以1:1注射筆為起始,則該注射筆最多可滴定至20劑量單位。
·當(dāng)每日總劑量>20劑量單位/日時(shí)，需繼續(xù)使用2:1注射筆進(jìn)行滴定。
·如果患者以2:1注射筆為起始，則該注射筆最多可滴定至40劑量單位.
·當(dāng)每日總劑量>40劑量單位/日時(shí)，則不得使用本品。
患者調(diào)整給藥劑量或給藥時(shí)間。應(yīng)在醫(yī)療指導(dǎo)下進(jìn)行。并進(jìn)行適當(dāng)?shù)难潜O(jiān)測(cè)（見注意事項(xiàng)）·
最大每日劑量為40單位甘精胰島素和20ug利司那肽，對(duì)應(yīng)本品40劑量單位.
漏用劑量
如果漏用了一劑本品,應(yīng)于下一餐前1小時(shí)內(nèi)注射。
特殊人群
腎功能損傷
由于利司那肽在重度腎功能損傷和終末期腎病患者中的治療經(jīng)驗(yàn)不足，所以不建議在這類人群中使用本品·
輕度或中度腎功能損傷患者無需調(diào)整利司那肽的劑量。腎功能損傷患者由于胰島素代謝減慢，對(duì)胰島素的需要量可能會(huì)減少。輕中度腎功能損傷患者使用本品時(shí)，有必要多次進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整。
肝功能損傷
肝功能損傷患者無需調(diào)整利司那肽的劑量。肝功能損傷患者由于葡萄糖異生能力降低及胰島素代謝減慢，對(duì)胰島素的需要量可能減少。肝功能損傷患者使用本品時(shí)，可能需要進(jìn)行多次血糖監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整。
用法:
本品于腹部、三角肌、或大腿實(shí)施皮下注射。
每次注射應(yīng)在同一區(qū)域(腹部、三角肌、或大腿）內(nèi)輪換注射部位，以降低脂肪營養(yǎng)不良和局部皮膚淀粉樣變性的風(fēng)險(xiǎn)。注意不要注射到脂肪營養(yǎng)不良或局部皮膚淀粉樣變性的區(qū)域（見不良反應(yīng)）.
應(yīng)指導(dǎo)患者始終使用新的注射針。注射針重復(fù)使用可增加注射針阻塞風(fēng)險(xiǎn)，從而可能導(dǎo)致用藥不足或用藥過量。如果注射針被阻塞?；颊弑仨毎凑帐褂谜f明以及藥品說明書中的指導(dǎo)來進(jìn)行處理(見注意事項(xiàng))。
禁止將預(yù)充式注射筆藥瓶內(nèi)的本品抽出并注入注射器中，以避免發(fā)生給藥錯(cuò)誤及潛在的給藥過最（見注意事項(xiàng)）.
本品禁止靜脈注射和肌肉注射。
配伍禁忌
請(qǐng)勿將本品與共他藥品混合。

安全性特征總結(jié)
本品治療期間，最常報(bào)告的不良反應(yīng)為低血糖和胃腸不良反應(yīng)（見下文“選定不良反應(yīng)描述”一節(jié))。
不良反應(yīng)匯總表
來自臨床研究的下列相關(guān)不良反應(yīng)，按系統(tǒng)器官分類，并以發(fā)生率遞減的順序列出（非常常見:≥1/10;常見:≥1/100至<1/10;不常見:≥1/1000至<1/100;罕見:≥1/10000至<1/1000;極罕見:<1/10000;未知:根據(jù)已有數(shù)據(jù)無法估計(jì)）。
已報(bào)告的不良藥物反應(yīng)。
胃腸道疾病
治療期間，胃腸不良反應(yīng)（惡心、嘔吐和腹瀉）為常見的不良反應(yīng)。本品治療患者中，相關(guān)的惡心、腹瀉和嘔吐發(fā)生率分別為8.4％、2.2％和2.2％。胃腸不良反應(yīng)多為輕度、短暫性。
免疫系統(tǒng)疾病
0.3％的患者報(bào)告了可能與本品相關(guān)的過敏反應(yīng)（尊麻疹）。甘精胰島素和利司那肽上市使用期間，曾報(bào)告過全身性過敏反應(yīng)（包括速發(fā)型過敏反應(yīng)和血管性水腫）病例。
免疫原性
與所有治療性蛋白產(chǎn)品相同，本品存在產(chǎn)生免疫原性的可能性。本品給藥可能導(dǎo)致產(chǎn)生抗甘精胰島素和/或利司那肽的抗體。
生成抗甘精胰島素抗體的發(fā)生率在兩項(xiàng)研究中分別為21.0％和26.2％。在約93％的患者體內(nèi)，顯示抗甘精胰島紊抗體可與人胰島紊發(fā)生交叉反應(yīng)。生成抗利司那肽抗體的發(fā)生率約為43％?？垢示葝u素抗體或抗利司那肽抗體的狀態(tài)均未對(duì)安全性和療效產(chǎn)生臨床相關(guān)的影響。
皮膚和皮下組織類疾病
胰島親注射部位可能發(fā)生脂肪營養(yǎng)不良（包括脂肪萎縮和脂肪組織增生）和局部的皮膚淀粉樣變性，并可能延緩局部胰島素吸收。在給定注射區(qū)域內(nèi)持續(xù)輪換注射部位可能有助于減少或預(yù)防這些反應(yīng)(見注意事項(xiàng)）.
注射部位反應(yīng)
部分（1.7％）接受含胰島素治療（包括本品）的患者發(fā)生了注射部位的紅斑、局部水腫和瘙癢。
心率
GLP-1受體激動(dòng)劑使用期間曾報(bào)告心率加快，部分利司那肽研究中也曾觀察到短暫的心率加快。在所有的lll期本品研究中,均未觀察到平均心率增加。

本品不適用于1型糖尿病患者，也不能用于治療糖尿病性酮癥酸中毒或處于糖尿病昏迷狀態(tài)的患者,
注射部位輪換
專業(yè)人士必須指導(dǎo)患者對(duì)注射部位進(jìn)行連續(xù)輪換，以降低脂肪營養(yǎng)不良和皮膚淀粉樣變性的風(fēng)險(xiǎn),在這些反應(yīng)發(fā)生的部位注射胰島素有延緩胰島素吸收和影響血糖控制的潛在風(fēng)險(xiǎn)。有突然改變注射部位（在一個(gè)未受影響的不同區(qū)域注射）而導(dǎo)致低血糖發(fā)生的報(bào)告。建議改變注射部位后進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè),并考慮調(diào)整降糖藥物的劑量。
低血糖
低血糖是本品治療期間最為常見的不良反應(yīng)（見不良反應(yīng)）。如果本品使用劑量高于患者所需劑盤,可能引發(fā)低血糖。
如下的因素增加了發(fā)生低血糖的可能，需要特別密切監(jiān)測(cè)且有必要進(jìn)行劑量調(diào)整。這些因素包括:
-改變注射區(qū)
-胰島素的敏感性改善（例如，去除應(yīng)激因素)-異常地增加或持續(xù)的體力活動(dòng)
-并發(fā)癥（如嘔吐、腹瀉)
-進(jìn)食不足
-遺漏進(jìn)餐-營養(yǎng)不良-飲酒
-某些失代償性內(nèi)分泌疾病(如甲狀腺功能減退癥、垂體前葉或腎上腺皮質(zhì)功能減退)-合并使用菜些其它藥品治療(見藥物相互作用）。
-利司那肽和/或胰島紊與磁豚類藥物聯(lián)用,可能導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)升高。低血糖發(fā)作時(shí)不應(yīng)使用本品。
需根據(jù)患者的臨床應(yīng)答制定本品的個(gè)體化劑量。并在患者胰島赤需耍盤基礎(chǔ)上進(jìn)行滴定（見用法用量）·
急性胰腺炎
GLP-1受體激動(dòng)劑的使用與出現(xiàn)急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。曾報(bào)告過幾起使用利司那肽時(shí)的急性胰腺炎事件，但未確認(rèn)是否存在因果關(guān)系。應(yīng)該告知患者關(guān)于急性胰腺炎的癥狀特征:持續(xù)性、重度腹痛。如果疑似出現(xiàn)胰腺炎，應(yīng)該中止本品治療;如果確診是急性胰腺炎，則不能重新開始本品治療。在有胰腺炎史的患者須謹(jǐn)慎使用。
重度胃腸疾病
使用GLP-1受體激動(dòng)劑可能會(huì)引發(fā)胃腸不良反應(yīng)。尚未在重度胃腸疾?。òㄖ囟任篙p癱)患者中開展本品研究。因此,不建議在此類患者中使用本品。
重度腎功能損傷
無在重度腎功能損傷（肌酊濤除率<30ml/min）或終末期腎病患老中的治療經(jīng)驗(yàn)。不建議在重度腎功能損傷或終末期腎病患者中使用本品（見用法用量和藥代動(dòng)力學(xué)）。伴隨用藥
利司那肽導(dǎo)致的胃排空時(shí)間延遲可能會(huì)降低口服藥物的吸收速度。在接受需要快速胃腸吸收或需要密切臨床監(jiān)測(cè)或窄治療指數(shù)的口服藥物治療患老中，應(yīng)慎用本品。關(guān)于攝入此類藥品的具體建議見藥物相互作用。
脫水
應(yīng)告知接受本品治療的患者，胃腸道不良反應(yīng)可能導(dǎo)致潛在的脫水風(fēng)險(xiǎn)，需采取措施避免發(fā)生水分缺失。
抗體生成
本品給藥可能導(dǎo)致產(chǎn)生抗甘精胰島素和/或利司那肽的抗體。在極少數(shù)病例中。由于出現(xiàn)這類抗體,可能需要調(diào)整本品的劑量以糾正發(fā)生高血糖或低血糖的趨勢(shì)。
避免用藥鉛誤
應(yīng)指導(dǎo)患者在每次注射前,認(rèn)真核對(duì)注射筆標(biāo)簽，避免意外混銜兩種不同規(guī)格的本品，或者與其它注射用糖尿病藥品混銜。
為避免給藥錯(cuò)誤及潛在的藥物過量?；颊呋蜥t(yī)療保健專業(yè)人士均不得從預(yù)充式注射筆藥瓶中抽取藥物并注入注射器中。
未研究過的與本品聯(lián)用的隆糖藥
尚未開展過本品與二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑聯(lián)用的研究。旅行
為避免因改變到不同時(shí)區(qū)而出現(xiàn)給藥錯(cuò)誤及潛在的給藥過量，患者應(yīng)在旅行前征求醫(yī)生的意見·
輔料
本藥品每劑鈉含量不超過1mmol (23mg），可以說基本不含鈉。本品含間甲酚,可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)。
使用注意事項(xiàng)
-首次使用前,需將注射筆從冰箱中取出，于25℃以下室溫中放置1-2小時(shí)。
-在使用前應(yīng)對(duì)注射筆進(jìn)行檢查。必須僅在溶液澄清、無色、沒有可見的固體顆粒且呈水樣時(shí)使用。
-本品不得與任何其它胰島素混合，亦不得對(duì)其進(jìn)行稀釋?；旌匣蛳♂尶梢愿淖兤鋾r(shí)間及作用特性,混合使用可以引起沉淀。
-每次注射前必須換用新的注射針。注射針一定不能重復(fù)使用?；颊咴诿看巫⑸浜髴?yīng)丟棄注射針。
-如果產(chǎn)品破裂，不應(yīng)使用本品。
-如果注射針被阻塞，患者必須按照藥品說明書隨附的“使用說明”來進(jìn)行處理。-空的注射筆不能再次使用,必須妥善地棄置。
-為防止可能造成的疾病傳播,每只注射筆僅供一名患者使用。
-每次注射前,需核對(duì)標(biāo)簽。以避免因混浴本品與其它注射用降糖藥物（包括2種不同的本品注射筆)而造成的用藥錯(cuò)誤。
-在使用本品之前,必須仔細(xì)閱讀藥品說明書中的使用說明。-任何未使用的藥品或廢棄物應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)匾筮M(jìn)行處置。
對(duì)駕駛車輛和機(jī)械使用能力的影響
本品對(duì)駕駛車輛或機(jī)械使用能力沒有影響或影響較小可以忽略不計(jì)。但是，〈例如）低血糖或高血糖或視力障礙可導(dǎo)致患者的注意力和反應(yīng)能力下降。當(dāng)患者需要加強(qiáng)注意力和反應(yīng)能力時(shí)（例如駕車、操作機(jī)器或高空作業(yè)），這可能構(gòu)成危險(xiǎn)。
應(yīng)告知患者在駕車或使用機(jī)械時(shí)要特別注意避免發(fā)生低血糖。這對(duì)低血糖警告癥狀覺察力降低或不能覺察警告癥狀以及低血糖發(fā)作頻繁的患者尤為重要。有上述問題的患者，應(yīng)該考慮駕車或操作機(jī)械是否可取。
本品運(yùn)動(dòng)員慎用。

有生育能力的女性:
不建議在未采用避孕措施的具有生育能力的女性中使用本品。妊娠:
本品、甘精胰島親或利司那肽的對(duì)照臨床研究中，無關(guān)于妊娠期暴露的臨床數(shù)據(jù).在妊娠女性(超過1000例妊娠結(jié)局）中使用甘精胰島(的大盤數(shù)據(jù)表明，甘精胰島素沒有致畸性或胎兒/新生兒毒性。動(dòng)物研究數(shù)據(jù)沒有顯示甘精胰島素的生殖毒性。
尚無關(guān)于孕婦使用利司那肽的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有限。利司那肽在動(dòng)物研究中顯示有生殖霉性（見藥理毒理）.
利司那肽或甘精胰島素的動(dòng)物研究未顯示對(duì)妊娠存在直接的有害作用。不建議在妊娠期間使用本品，也不建議有生育能力但未避孕的女性使用。
哺乳:
尚不明確甘精胰島親或利司那肽是否經(jīng)母乳排泄。不能排除對(duì)新生兒/嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。接受本品期間應(yīng)停止哺乳。
生育力:
利司那肽或甘精胰島素的動(dòng)物研究未顯示對(duì)生育力的直接有害作用。

除了對(duì)各個(gè)成分進(jìn)行的相互作用研究以外，未使用本品進(jìn)行其他相互作用研究。以下信息基于單一組分研究。
藥效學(xué)相互作用
一些物質(zhì)影響葡萄糖代謝,并可能需調(diào)整本品的劑量。
可能促進(jìn)降糖作用并增加低血糖發(fā)作可能性的物質(zhì)包括降糖藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE）抑制劑、丙吡胺、貝特類、氟西汀、單胺氧化酶（MAO）抑制劑、已酮可可堿、丙筑芬、水楊酸以及磺胺類抗生滾。
可能減弱降糖作用的物質(zhì)包括皮質(zhì)類固醇、達(dá)那唑、二氮嗪、利尿劑、胰高血糖素、異煙腓、雌激素和孕激素、酚噻嗪衍生物、生長激素、擬交感藥（如腎上腺素、沙丁胺醇、特布他林）、甲狀腺激素、非典型抗精神病藥（如氨氮平和奧氮平）和蛋白酶抑制劑。
β-受體阻滯劑、可樂定、鋰鹽或酒精可能加強(qiáng)或減弱胰島素的降血糖作用。噴他脒可能引起低血糖,有時(shí)伴繼發(fā)高血糖.
此外。在β-受體阻滯劑、可樂定、胍乙啶和利血平等抗交感神經(jīng)藥物的影響下，腎上腺素能反向調(diào)節(jié)作用的征兆可能減弱或缺如。
藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
甘精胰島素和利司那肽沒有潛在誘導(dǎo)或抑制CYP同工酶的作用。因此，預(yù)期沒有直接的藥物相互作用。
甘精胰島素的藥物相互作用研究
目前尚無已知的甘精胰島紊藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。
利司那肽的藥物相互作用研究
胃排空對(duì)口服藥品的影響
藥物相互作用研究的重點(diǎn)是利司那肽由于已知對(duì)胃排空的延遲作用而影響聯(lián)合用藥的暴露速率和程度的可能性。對(duì)于正在接受治療指數(shù)狹窄或需要密切臨床監(jiān)測(cè)的藥物治療的患者，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行緊密隨訪。特別是在利司那肽治療開始階段。這些藥物應(yīng)以相對(duì)于利司那肽的標(biāo)準(zhǔn)化方式使用。如果此類藥物應(yīng)與食物同服，則應(yīng)建議患者在沒有使用利司那肽時(shí)隨餐服用此類藥物(如可行）·
對(duì)于療效特別依賴于閾濃度的口服藥物（例如抗生素），應(yīng)建議患者于利司那肽注射前至少1小時(shí)或注射結(jié)束后4小時(shí)服用此類藥物。
含胃降解敏感物質(zhì)的腸溶制劑，應(yīng)于利司那肽注射前1小時(shí)或注射結(jié)束后4小時(shí)進(jìn)行給藥.對(duì)乙酰氨基酚
對(duì)乙酰級(jí)基裨被用作模型藥物，評(píng)估利司那肽對(duì)胃排空的影響。無論在利司那肽之前還是之后給藥,在單次對(duì)乙酰氨基酚1000mg給藥后。利司那肽10ug沒有改變對(duì)乙酰氨基酚的總暴露量（AUC）和t1/2。在10ug利司那肽給藥后1或4小時(shí)給藥。對(duì)乙酰氮基梵的Cmax分別降低29％和31％，中位tmax分別延遲2.0和1.75小時(shí)。20ug劑量給藥后，預(yù)計(jì)對(duì)乙酰氨基酚tmax將出現(xiàn)進(jìn)一步延遲和Cmax進(jìn)一步降低-
在利司那肽注射前1小時(shí)給予對(duì)乙酰氨基酚,未觀察到對(duì)乙酰氨基酚Cmax和tnax的影響?；谝陨辖Y(jié)果，無需調(diào)整對(duì)乙酰氨基酚劑量，但是，當(dāng)對(duì)乙酰氨基梵于利司那肽注射后1-4小時(shí)用藥時(shí)，觀察到了tmax的延遲，因此應(yīng)考慮本品對(duì)需要快速起效藥物的影響?？诜茉兴?br />在10ug利司那肽給藥之前1小時(shí)或之后11小時(shí)服用單次給藥的口服避孕藥（炔雌醇0.03mg/左炔諾孕酮0.15mg)，不會(huì)改變?nèi)泊拼己妥笕仓Z孕酮的Cmax、AUC、t1/2和tmaxe
利司那肽給藥后1小時(shí)或4小時(shí)服用口服避孕藥不會(huì)影響炔雌醇和左炔諾孕酮的總暴露量（AUC）和平均終末半衰期(t1/2)。然而，炔雌醇的Cmax分別降低了52％和39％，左炔諾孕酮的Cmax分別降低了46％和20％，中位tmax延遲了1至3小時(shí)。
Cmax降低的臨床相關(guān)性有限,因此，無需調(diào)整口服避孕藥的劑量。建議至少在注射本品前1小時(shí)或之后4小時(shí)口服避孕藥。
阿托伐他汀
早晨同時(shí)使用利司那肽20ug和阿托伐他汀40mg，為期6天時(shí)，阿托伐他汀的暴露量不受影響，而Cmax降低31％，tmax延遲3.25小時(shí)。晚上服用阿托伐他汀和早上給予利司那肽時(shí)，沒有觀察到tmax的增加,但是，阿托伐他汀的AUC和Cmax分別增加了27％和66％.
以上改變均不具有臨床相關(guān)性,因此,當(dāng)與利司那肽聯(lián)合用藥時(shí)，無需調(diào)整阿托伐他汀的劑量。
但由于tmax的延遲,建議服用阿托伐他汀的患者至少在注射本品前1小時(shí)或給藥后11小時(shí)服用阿托伐他汀。
華法林和其他香豆親衍生物
華法林25mg與利司那肽20ug同時(shí)重復(fù)給藥后，對(duì)AUC或INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比率）沒有影響，而Cmax降低了19％，tmax延遲了7小時(shí)。
當(dāng)與利司那肽聯(lián)合用藥時(shí),無需調(diào)整華法林的劑量，啟動(dòng)或終止本品治療時(shí),建議對(duì)使用了華法林和/或香豆紊衍生物的患者的INR進(jìn)行頻繁監(jiān)測(cè)。
地高辛
穩(wěn)態(tài)下聯(lián)合給予20ug利司那肽和0.25mg地高辛后，地高辛的AUC不受影響。地高辛的tmax延遲了1.5小時(shí),Cmax降低了26％.
基于以上結(jié)果，當(dāng)與本品聯(lián)合用藥時(shí),無需調(diào)整地高辛的劑景。雷米普利
利司那肽20ug和雷米普利5mg聯(lián)合使用6天后，雷米普利的AUC增加21％，而Cmax降低63％?；钚源x物（雷米普利拉）的AUC和Cmax不受影響。雷米普利和雷米普利拉的tmax延遲約2.5小時(shí)。
基于以上結(jié)果，當(dāng)與本品聯(lián)合用藥時(shí),無需調(diào)整雷米普利的劑量。

國外臨床研究數(shù)據(jù)顯示，甘精胰島素/利司那肽的比例對(duì)本品中甘精胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)沒有相關(guān)影響。
與單獨(dú)使用利司那肽相比，當(dāng)以本品進(jìn)行給藥時(shí)，其Cmax降低，而AUC通常具有可比性。甘精胰島素/利司那肽的比例對(duì)本品中利司那肽的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。
吸收
皮下注射甘精胰島紊利司那肽復(fù)方制劑后。甘精胰島素?zé)o明顯的峰。與單獨(dú)給予甘精胰島素相比,甘精胰島素的暴露懸范圍為86％至101％。
皮下注射甘精胰島紊利司那肽復(fù)方制劑后，利司那繕的中位tmax為2.5至3.0小時(shí)。與同時(shí)給予單獨(dú)的甘精胰島素和利司那肽相比，利司那肽的Cmax小幅降低22％-34％，這不太可能具有臨床意義。在腹部、大腿或手鎊皮下注射利司那肽時(shí),吸收速率沒有臨床意義差異。分布
利司那肽的蛋白質(zhì)結(jié)合率為55％。代謝與消除
一項(xiàng)僅接受甘精胰島索治療的人體代謝研究表明，甘精胰島素在皮下貯庫的B鏈羧基末端部分代謝，形成了兩種活性代謝物，其體外活性類似于人胰島素M1（214Gly-胰島素）和M2（21A-Gly-des-303-Thr-胰島素）。藥物原型和這些降解產(chǎn)物也存在于循環(huán)中。
推測(cè)利司那肽可以通過腎小球?yàn)V過和蛋白水解降解而消除。
在2型糖尿病患者中多次給藥后，平均終末半衰期約為3小時(shí),平均表觀清除率（CUF)約為35U/h.
特殊人群
年齡、體重、性別和人種的影響
甘精胰島親:尚未評(píng)估年齡、人種和性別對(duì)甘精胰島素藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在成人中使用甘精胰島素（100單位/mL）的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，基于年齡、人種和性別的亞組分析未顯示出安全性和有效性上的差異。
利司那肽:在群體PK分析中，未觀察到年齡、體重、性別和人種可有意義地影響利司那肽的藥代動(dòng)力學(xué)。
腎功能損害
利司那肽:與健康受試者（N=4）相比，在輕度(CLcr 60-89mL/min [N=9])、中度(CLcr 30-59mL/min [N=11]）和重度(CLcr 15-29mL/min[N=8]）腎功能受損受試者中，利司那肽的血漿Cmax分別提高了約60％、42％和83％。在輕度、中度和重度腎功能受損的情況下，血漿AUC分別增加了約34％、69％和124％

藥理作用
本品是基礎(chǔ)胰島素類似物甘精胰島素和GLP-1受體激動(dòng)劑利司那肽的復(fù)方制劑。
甘精胰島素
胰島(，包括甘精胰島紊，其主要作用是調(diào)節(jié)糖代謝。胰島親及其類似物通過促進(jìn)骨骼肌和脂肪等外周組織攝取葡萄糖、抑制肝葡萄糖產(chǎn)生而降低血糖。胰島素可抑制脂肪分解和蛋白水解,促進(jìn)蛋白合成。
利司那肽
利司那肽是一種GLP-1受體激動(dòng)劑。GLP-1是內(nèi)源性腸促胰島紊激素，可促進(jìn)葡萄糖依賴性的胰島紊分泌,減少胰高血糖滾的分泌,延緩胃排空。
毒理研究
尚未開展甘精胰島親與利司那肽聯(lián)合用藥的動(dòng)物研究，評(píng)價(jià)致癌性、遺傳毒性或生殖毒性。
甘精胰島素
遺傳姆性:甘精胰島紊細(xì)菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變檢測(cè)試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)、HGPRT試驗(yàn)）、染色體畸變?cè)囼?yàn)（V79細(xì)胞體外試驗(yàn)和中國倉鼠細(xì)胞體內(nèi)試驗(yàn)）結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:雌性大鼠于交配前至妊娠期間皮下注射甘精胰島紊。劑量達(dá)0.36mg/kg/d,妊娠兔于器官發(fā)生期皮下注射0.072mg/kg/d;按mg/m2計(jì)算，分別約為人最大推薦皮下注射劑量60U/d (0.0364mg/kg/d）的2倍、1倍，甘精胰島紊對(duì)大鼠及兔的作用與人胰島親無明顯差異。兔在高劑量組2窩幼仔中有5只出現(xiàn)腦室擴(kuò)張。生育力和早期胚胎發(fā)育未見異常。
在大鼠生育力和產(chǎn)前產(chǎn)后聯(lián)合試驗(yàn)中，大鼠皮下注射甘精胰島素0.36mg/kg/d，按mgm2計(jì)算，約為人最大推薦皮下注射劑量60U/d (0.0364mgkgd）的2倍，可見由低血糖引起的劑量相關(guān)性的母體毒性，包括死亡,因此僅在高劑量組發(fā)生輔乳存活率降低。
致癌性:在小鼠和大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，皮下注射甘精胰島素劑量達(dá)0.455mg/kg/d，按mg/m2計(jì)算，小鼠、大鼠中的劑量分別約為人最大推薦皮下注射劑量6OU/d (0.0364mgkgd）的1倍、2倍。由于試驗(yàn)過程中所有劑量組動(dòng)物死亡率過高，在雌性動(dòng)物的發(fā)現(xiàn)不具有確定性。在含酸性賦形劑組的雄性大鼠（具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）和雄性小鼠(不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）的注射部位可見組織細(xì)胞瘤，在雌性動(dòng)物、生理鹽水對(duì)照、或用不同賦形劑的胰島紊組動(dòng)物中，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)與人體的相關(guān)性尚不明確。
利司那肽
遺傳毒性:利司那肽Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:雄性和雌性大鼠自交配前至妊娠第6天，連續(xù)皮下注射給予利司那肽2、29、414ug/kg，2次/d，未見對(duì)生育力的負(fù)面影響。按體表面積ug/m2計(jì)算，該試驗(yàn)中最高給藥劑量相當(dāng)于人臨床給藥劑量20ug/d的約400倍。利司那肽可導(dǎo)致犬可逆的睪丸和附睪病變。
妊娠大鼠于器官發(fā)生期(GD6-17)，連續(xù)皮下注射給予利司那肽2.5、35、500ug/kg,2次/d，可見胎仔內(nèi)臟閉合缺陷（如小眼癥、雙側(cè)無眼癥、隔疝）和生長遲緩。≥2.5pg/kg(按渠露量計(jì)算，為人臨床給藥劑量20ug/d下AUC的1倍）劑量下可見與骨骼畸形相關(guān)的骨化受損（如四肢、肩胛骨、鎖骨和盆骨彎曲）?？梢娔阁w體重降低、攝食量減少和運(yùn)動(dòng)減少，這些發(fā)現(xiàn)可能影響解釋畸形與人風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的相關(guān)性。利司那肽經(jīng)大鼠胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率較低，胎仔/母體血漿濃度比為0.1％.
妊娠兔于器官發(fā)生期（GD6-18),連續(xù)皮下注射給予利司那肽2.5、25、250ug/kg，2次/d，≥5ug/kg/d（按暴露量計(jì)算，為人臨床給藥劑量20ug/d下AUC的6倍）劑量下可見包括閉合缺陷的多個(gè)內(nèi)臟和骨骼畸形?？梢娔阁w體重降低、攝食〕減少和運(yùn)動(dòng)減少，這些發(fā)現(xiàn)可能影響解釋畸形與人風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的相關(guān)性。利司那肽經(jīng)兔胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率較低，胎仔/母體血漿濃度比≤0.3％。第二項(xiàng)研究中，妊振兔于器官發(fā)生期皮下注射給予利司那肽0.15、1、2.5ug/kg，2次/d,未見藥物相關(guān)畸形（按暴露量計(jì)算。為人臨床給藥劑量20ug/d 下AUC的9倍）。
妊娠大鼠于GD6-哺乳期,皮下注射給予利司那肽2、20、200ug/kg，2次/d，可見母體體重降低、攝食量減少和運(yùn)動(dòng)減少。400ug/kg/d（按ug/m2計(jì)算。約為人臨床給藥劑量20ug/d的200倍)劑量下可見骨骼畸形和仔鼠死亡率增加。
利司那肽及其代謝產(chǎn)物約有9.4％可泌入大鼠乳汁。
致癌性:小鼠和大鼠皮下注射利司那肽40、200、1000ug/kg，2次/d，連續(xù)給藥2年。雄性小鼠在2000ug/kg/d（按暴露量計(jì)算，大于人臨床給藥劑量20ug/d下AUC的180倍）劑量下可見甲狀腺C細(xì)胞腺瘤發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著增加。大鼠在各劑量下均可見甲狀腺C細(xì)胞腺掘發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著增加。大鼠體內(nèi)藥物暴露量大于人臨床給藥劑量20ug/d下AUC的15倍。大鼠在≥400ug/kg/d（暴露量大于人臨床給藥劑量20ug/d下AUC的56倍）劑量下可見甲狀腺C細(xì)胞癌發(fā)生率數(shù)值有所增加。
在另一項(xiàng)小鼠皮下注射給藥2年致癌性試驗(yàn)中，在給藥劑量約為人臨床暴露量的97倍時(shí)可見3例子宮內(nèi)膜腺癌。未證實(shí)與給藥的相關(guān)性。

在不同人群中針對(duì)2型糖尿病患者的臨床研究，對(duì)本品在血糖控制方面的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估:
●口服降糖藥物控制不佳人群
●基礎(chǔ)胰島索控制不佳人群
●GLP-1受體激動(dòng)劑控制不佳人群口服降糖藥物控制不佳的2型糖尿病
在具有相似研究設(shè)計(jì)的項(xiàng)目中，共有2012例經(jīng)1-2種口服降糖藥物控制不佳的2型糖尿病患者入組3項(xiàng)開放標(biāo)簽研究（表1）:合格患者隨機(jī)接受在允許的背景口服降糖藥物基礎(chǔ)上加用iGlarLixi或甘精胰島素或利司那肽。每周進(jìn)行一次iGlarLixi或甘精胰島素滴定，產(chǎn)以達(dá)到并維持自測(cè)空腹血糖4.4-5.6mmol/L。利司那肽按照當(dāng)?shù)貥?biāo)簽給藥，通常的維持劑量為每日20ug.主要終點(diǎn)為HbA1c從基線至預(yù)設(shè)主要時(shí)間點(diǎn)（30/26周）的變化。
iGlarLixi在高加索人和日本人口服降糖藥物人群中的有效性特征總體相似。在高加索和日本人患者中評(píng)估的所有治療背景下，與甘精胰島素和利司那肽相比,本品可顯著改善血糖控制。
與甘精胰島素和利司那肽單藥治療相比，在口服降糖藥物血糖控制不佳的胰島素初治患者中，iGlarLixi治療可降低HbA1c水平，且達(dá)到HbA1c目標(biāo)和其他復(fù)合終點(diǎn)（達(dá)到HbA1c目標(biāo)且無體重增加 /-低血糖事件)的患者比例更高。
基礎(chǔ)胰島素控制不佳的2型糖尿病
在具有相似研究設(shè)計(jì)項(xiàng)目中，共有1248例基礎(chǔ)胰島案±1~2種口服降糖藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者入組2項(xiàng)開放標(biāo)簽研究（表2):合格患者在二甲雙膩基礎(chǔ)上（如果既往使用過)隨機(jī)接受iGlarLixi或甘精胰島素治療。每周進(jìn)行一次iGlarLixi或甘精胰島素滴定，以達(dá)到并維持自測(cè)空腹血糖4.4-5.6mmol/。主要終點(diǎn)為HbA1c從基線至預(yù)設(shè)主要時(shí)間點(diǎn)（30/26周）的變化。
iGlarLixi在高加索和日本基礎(chǔ)胰島親治療人群中的有效性特征總體相似。與甘精胰島素相比，本品在HbA1c和餐后血糖方面可顯著改善血糖控制。
在基礎(chǔ)胰島素±口服降糖藥物血糖控制不佳的人群中，接受iGlarLixi治療的患者在治療期結(jié)束時(shí)的HbA1c水平低于甘精胰島素單藥治療的患者。在所有2項(xiàng)研究中，iGlarLixi組達(dá)到HbA1c目標(biāo)和其他復(fù)合終點(diǎn)（達(dá)到HbA1c目標(biāo)且無體重增加 小低血糖事件）的患者比例也較甘精胰島素組高。
一項(xiàng)全球3b研究中，在基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥物控制不佳的2型糖尿病患者中，和預(yù)混胰島素BiAsp 30相比，iGlarLixi提供了顯著更佳的HbA1c和空腹血糖控制。同時(shí)避免了體重增加。
GLP-1受體激動(dòng)劑控制不佳的2型糖尿病
在一項(xiàng)26周、隨機(jī)、開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，研究了iGlarlixi與繼續(xù)使用試驗(yàn)前GLP-1受體激動(dòng)劑治療相比的有效性和安全性。該試驗(yàn)納入了514例接受利拉魯肽或艾塞那肽治療至少4個(gè)月或度拉糖肽、阿必魯肽或艾塞那肽緩釋劑治療至少6個(gè)月(均為最大酎受劑量)以及聯(lián)合二甲雙服單藥治療或聯(lián)合二甲雙胍與吡格列酮,或聯(lián)合二甲雙服與一種SGLT-2抑制劑,或聯(lián)合二甲雙那與吡格列酮/SGLT-2抑制劑治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者。符合條件的患者隨機(jī)接受iGlarLixi或在既往口服抗糖尿病治療的基礎(chǔ)上繼續(xù)接受既往GLP-1受體激動(dòng)劑治療。
第26周時(shí),和繼續(xù)使用GLP-1受體激動(dòng)劑治療相比,iGlarLixi組HbA1c的降低更顯著且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.0001）.按篩選時(shí)使用的GLP-1受體激動(dòng)劑亞型（每日一次/每日兩次或每周一次制劑）進(jìn)行的預(yù)先規(guī)定的分析顯示，各亞組在第26周時(shí)的HbA1c變化相似,且與總?cè)巳旱闹饕治鲆恢隆５?6周時(shí)的iGlarLixi平均日劑量為43.5劑量單位。