安維?。ㄘ惙ブ閱慰棺⑸湟海? 100mg：4ml

貝伐珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，只檢測(cè)其血清總濃度(即不區(qū)分游離的貝伐珠單抗和結(jié)合到VEGF配體上的貝伐珠單抗)?；谝欢ㄈ巳旱乃幋鷦?dòng)力學(xué)分析：491名患者接受1~20mg/Kg貝伐珠單抗，每周1次，每2周1次，或每3周1次，估計(jì)貝伐珠單抗的半衰期大約為20天(范圍在11~50天)。達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間預(yù)計(jì)為100天。采用劑量為10 mg/kg，每2周1次的貝伐珠單抗治療時(shí)，其血清蓄積率為2.8。貝伐珠單抗的血清清除與患者的體重、性別和腫瘤負(fù)荷的不同而有所不同。
通過(guò)體重較正后，男性較女性有較高的清除率(0.262 升/天 對(duì). 0.207升/天)和較大的清除體積(3.25 升對(duì)2.66 升)。腫瘤負(fù)荷大的(大于或等于腫瘤體表面積中位值)患者較腫瘤負(fù)荷小的(小于腫瘤體表面積中位值)患者有較高的清除率(0.249升/天 對(duì)0.199升/天)。在一項(xiàng)813名患者參加的臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)研究中，沒(méi)有證據(jù)證明，在應(yīng)用貝伐珠單抗時(shí)，相對(duì)于女性和腫瘤負(fù)荷小的患者，男性或腫瘤負(fù)荷大的患者的療效差。臨床療效與貝伐珠單抗暴露量之間的關(guān)系目前還沒(méi)有定論。

有兩個(gè)隨機(jī)的臨床研究用于評(píng)價(jià)貝伐珠單抗聯(lián)合以5-Fu為基礎(chǔ)的化療在治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和安全性。貝伐珠單抗聯(lián)合IFL方案靜脈推注。 研究1是一個(gè)雙盲、隨機(jī)的臨床研究，用于評(píng)價(jià)貝伐珠單抗做為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。病人隨機(jī)分配到三個(gè)組：第1組為IFL靜推 安慰劑(伊利替康125 mg/m2靜推，5-氟脲嘧啶 500 mg/m2靜推，四氫葉酸鈣20 mg/m2靜推，每周1次，連用4周，6周為1周期)；第2組為IFL靜推 貝伐珠單抗(5 mg/kg每2周1次)；第3組為5-FU/LV 貝伐珠單抗(5 mg/kg每2周1次)。
預(yù)先決定，當(dāng)IFL靜推 貝伐珠單抗方案的毒性被評(píng)價(jià)為可以接受時(shí)，第3組的入組即中止。813名患者被隨機(jī)分配到第1組和第2組，中位年齡是60歲，40％為女性，79％是高加索人，57％的患者ECOG評(píng)分為0分，21％原發(fā)于直腸，28％接受過(guò)輔助化療，56％患者的主要病變部位位于腹外，38％患者的主要病變部位在肝臟。各研究組之間患者的各項(xiàng)特性基本是相似的。
兩個(gè)主要實(shí)驗(yàn)組還根據(jù)其年齡、性別、人種、ECOG評(píng)分、原發(fā)腫瘤的部位，是否接受過(guò)輔助治療，轉(zhuǎn)移的部位以及腫瘤負(fù)荷的大小分成不同的亞組，評(píng)價(jià)其接受貝伐珠單抗治療的臨床受益率。
在第3組的110名患者，中位生存期是18.3月，中位無(wú)進(jìn)展生存期是8.8月，總有效率是39％，中位緩解時(shí)間是8.5月。
貝伐珠單抗與5-FU/LV聯(lián)合研究2研究1是一個(gè)隨機(jī)的臨床研究，評(píng)價(jià)貝伐珠單抗與5-FU/LV聯(lián)合作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案?；颊弑浑S機(jī)分配到3個(gè)組，第1組為接受單純5-FU/LV方案治療(5-氟脲嘧啶 500 mg/m2, 四氫葉酸鈣 500 mg/m2 每周1次，連用6周，8周為一周期1)；第2組為5-FU/LV化療＋貝伐珠單抗5 mg/kg 每2周1次；)第3組為5-FU/LV化療＋貝伐珠單抗10mg/kg 每2周1次；患者接受治療直到病情進(jìn)展。首要的研究終點(diǎn)是有效率和無(wú)進(jìn)展生存期　
接受5-FU/LV＋貝伐珠單抗5 mg/kg治療組在無(wú)進(jìn)展生存期方面顯著好于未接受貝伐珠單抗治療組。然而，在總生存期和總有效率方面，兩組之間無(wú)顯著性差異。而接受5-FU/LV＋貝伐珠單抗10 mg/kg治療組在療效方面與未接受貝伐珠單抗治療組沒(méi)顯著性差異。

胃腸穿孔/傷口愈合并發(fā)癥(見(jiàn) \"劑量和用法：劑量調(diào)整\")
胃腸穿孔/傷口愈合并發(fā)癥，伴發(fā)腹腔內(nèi)膿腫，與對(duì)照相比，接受貝伐珠單抗治療的患者有較高的發(fā)生率。在臨床前期的動(dòng)物模型上，貝伐珠單抗會(huì)影響傷口的愈合。
在研究1，IFL＋安慰劑組中，396名患者中有1名（0.3％），IFL＋貝伐珠單抗組中，392名患者中有6名(2％)，5-FU/LV＋貝伐珠單抗組中，109名患者中有4名(4％)出現(xiàn)胃腸穿孔，有些甚至是致命的，這些并發(fā)癥可伴或不伴腹腔內(nèi)膿腫，并可發(fā)生于治療期間的任何時(shí)候。根據(jù)報(bào)道，典型的表現(xiàn)是腹痛，伴一些便秘或嘔吐等癥狀。
另外，IFL＋安慰劑組中，396名患者中有2名（0.5％），IFL＋貝伐珠單抗組中，392名患者中有4名(1％)，5-FU/LV＋貝伐珠單抗組中，109名患者中有1名(1％)在治療過(guò)程中出現(xiàn)傷口開(kāi)裂。在手術(shù)后要間隔多長(zhǎng)時(shí)間才能開(kāi)始進(jìn)行貝伐珠單抗治療以避免對(duì)傷口愈合的影響，目前還沒(méi)有定論。在研究1，研究方案不允許患者在術(shù)后28天內(nèi)使用貝伐珠單抗。有1例患者(研究1共有501名患者接受貝伐珠單抗治療），在術(shù)后超過(guò)2個(gè)月時(shí)接受貝伐珠單抗治療，出現(xiàn)了吻合口開(kāi)裂。
同樣，為了避免貝伐珠單抗治療影響傷口愈合，在貝伐珠單抗治療結(jié)束后要間隔多長(zhǎng)時(shí)間再進(jìn)行選擇性手術(shù)，目前還沒(méi)有定論。在研究1,190名接受IFL＋貝伐珠單抗治療的患者中，有39名在貝伐珠單抗治療結(jié)束后接受了手術(shù)，在這些患者中，有6名（15％）出現(xiàn)傷口愈合/出血并發(fā)癥。
在同一研究，193名接受IFL治療的患者中，有25名在治療結(jié)束后接受了手術(shù)，在這些患者中，只有1名（4％）出現(xiàn)傷口愈合/出血并發(fā)癥。治療結(jié)束和出現(xiàn)傷口開(kāi)裂的最長(zhǎng)間隔出現(xiàn)在接受IFL＋貝伐珠單抗治療的患者中，間隔時(shí)間是56天。在貝伐珠單抗治療結(jié)束后和隨后的選擇性手術(shù)之間的間隔時(shí)間要考慮貝伐珠單抗的半衰期（大約為20天）。如果患者在應(yīng)用貝伐珠單抗的過(guò)程中出現(xiàn)胃腸穿孔或需要醫(yī)療干預(yù)的傷口開(kāi)裂，那貝伐珠單抗將永久停用?！?br />出血(見(jiàn)\"劑量和用法：劑量調(diào)整\")。
在接受貝伐珠單抗治療的患者中，出現(xiàn)兩種不同的出血情況。最為常見(jiàn)的是輕微的出血，主要表現(xiàn)為1級(jí)鼻出血；第2種情況為嚴(yán)重的，有時(shí)甚至是致命的大出血。嚴(yán)重的出血事件最初出現(xiàn)在治療非小細(xì)胞肺癌的患者中，這提示了貝伐珠單抗不應(yīng)被批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌。
有一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌的臨床研究，患者被隨機(jī)分配到化療加或不加貝伐珠單抗治療，在13名接受化療加貝伐珠單抗治療的鱗癌患者中的4名（31％）和53名接受化療加貝伐珠單抗治療的非鱗癌患者中的2名（4％）出現(xiàn)危脅生命或是致命的支氣管大出血，而在單純化療組中，32名患者無(wú)一例發(fā)生（0％）。
這些出現(xiàn)致命出血的患者中，有許多在接受貝伐珠單抗治療時(shí)或治療之前，出現(xiàn)腫瘤空洞或壞死。這些嚴(yán)重的出血，發(fā)生都很突然，表現(xiàn)為大咯血。目前沒(méi)有關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，接受貝伐珠單抗治療時(shí)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的危險(xiǎn)性的評(píng)價(jià)，因?yàn)樵谶@項(xiàng)Genentech公司資助的研究中，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的在1期研究時(shí)就被排除了。還有一些報(bào)道，在接受貝伐珠單抗治療時(shí)曾發(fā)生的一些不太經(jīng)常的嚴(yán)重出血包括胃腸道出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血和出血性休克。
患者如果出現(xiàn)需要醫(yī)療干預(yù)的嚴(yán)重出血，應(yīng)馬上停用貝伐珠單抗并給予積極的醫(yī)療處理。近期出現(xiàn)出血的患者不應(yīng)接受貝伐珠單抗治療。　
a包括一次或多次收縮壓或舒張壓超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)值
在貝伐珠單抗治療組發(fā)生嚴(yán)重高血壓的患者中，有略過(guò)半數(shù)（51％）的患者舒張壓超過(guò)110，而收縮壓小于200。對(duì)接受貝伐珠單抗治療發(fā)生3級(jí)高血壓的患者所做的醫(yī)療處理包括使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β－抑制劑、利尿劑、鈣通道抑制劑。
在停用治療4個(gè)月后，26名接受IFL＋貝伐珠單抗治療中的18名，10名接受IFL＋安慰劑治療中的8名仍有持續(xù)性的高血壓。在所有的臨床研究中(n = 1032)，有17名患者出現(xiàn)高血壓或高血壓加重而需要住院治療或停用貝伐珠單抗治療。這17名中有4名出現(xiàn)高血壓腦病。有一名嚴(yán)重高血壓患者并發(fā)了蛛網(wǎng)膜下腔出血。
在出現(xiàn)高血壓危象的患者，貝伐珠單抗要長(zhǎng)期停用。在醫(yī)療處理沒(méi)控制的嚴(yán)重高血壓，建議貝伐珠單抗應(yīng)暫時(shí)停用。
蛋白尿(見(jiàn)：\"劑量和用法：劑量調(diào)整\")
在研究1，相對(duì)于IFL＋安慰劑，接受IFL＋貝伐珠單抗治療的患者中，蛋白尿（尿蛋白為＋或更高）的發(fā)生率和嚴(yán)重性均有升高。IFL＋安慰劑治療組中有14％的患者出現(xiàn)尿蛋白為＋＋或更高，IFL＋貝伐珠單抗治療組有17％的患者出現(xiàn)，5-FU/LV貝伐珠單抗治療組有28％的患者出現(xiàn)。收集新發(fā)或蛋白尿加重患者的24小時(shí)尿，158名接受IFL＋貝伐珠單抗治療患者中有3名（2％），50名接受5-FU/LV＋貝伐珠單抗治療患者中有2名（4％）出現(xiàn)3級(jí) 蛋白尿（根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所毒性標(biāo)準(zhǔn)，即24小時(shí)尿蛋白>3.5 g）。
在一項(xiàng)不同劑量貝伐珠單抗，安慰劑對(duì)照治療腎癌的隨機(jī)對(duì)照研究中，就是因?yàn)檫@個(gè)情況而沒(méi)被批準(zhǔn)。大約收集了一半受試者的24小時(shí)尿，在這些人當(dāng)中，19名接受貝伐珠單抗（10 mg/kg，2周1次）治療的受試者中有4名（21％），14名接受貝伐珠單抗（3 mg/kg，2周1次）治療的受試者中有2人（14％）出現(xiàn)3級(jí)蛋白尿（24小時(shí)尿蛋白>3.5 g）。
而15名安慰劑對(duì)照受試者無(wú)一出現(xiàn)。在Genentech公司資助的這項(xiàng)研究中，1032名受試者有5名（0.5％）出現(xiàn)腎病綜合癥。其中，有1人死亡，1人需要接受血液透析，另外3人在停用貝伐珠單抗幾個(gè)月后蛋白尿仍嚴(yán)重異常，無(wú)一例在停用貝伐珠單抗治療后蛋白尿恢復(fù)正常。
有腎病綜合癥的患者應(yīng)停用貝伐珠單抗。中到重度蛋白尿患者使用貝伐珠單抗的安全性，目前還沒(méi)定論。但在大多數(shù)的臨床研究中，當(dāng)24小時(shí)蛋白尿≥2 g時(shí)，即停用貝伐珠單抗，如果24小時(shí)蛋白尿＜2 g，患者根據(jù)24小時(shí)尿確診為中到重度蛋白尿時(shí)，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，直到情況惡化或好轉(zhuǎn)才決定是否停用貝伐珠單抗。
　

目前還沒(méi)進(jìn)行貝伐珠單抗與抗腫瘤藥物相互作用的正式研究。在研究1，患者給予伊利替康/5-FU/CF(靜推IFL)聯(lián)用或不聯(lián)用貝伐珠單抗。
在單純靜推IFL和聯(lián)合貝伐珠單抗時(shí)，伊利替康的濃度是相同的。但在IFL聯(lián)合貝伐珠單抗患者中，伊利替康的活性代謝物SN38的濃度比單純靜推IFL組的患者平均高出33％。在研究1，靜推IFL聯(lián)合貝伐珠單抗者發(fā)生3~4級(jí)腹瀉和中性粒細(xì)胞降低的發(fā)生率高，但由于入組患者的多樣性和樣品的有限性，貝伐珠單抗聯(lián)合伊利替康所致的SN38水平升高的影響程度還不清楚。
致癌性，致突變性和對(duì)生育能力的損害。 目前還沒(méi)有關(guān)于貝伐珠單抗對(duì)人和動(dòng)物致癌性的數(shù)據(jù)。貝伐珠單抗可能損害生育能力。按10或50mg/kg貝伐珠單抗的劑量連續(xù)給予雌性彌猴13或26周后發(fā)現(xiàn)卵巢和子宮的體重，子宮內(nèi)膜的增殖，月經(jīng)周期數(shù)量減少以及卵泡發(fā)育阻滯和黃體缺失存在劑量相關(guān)性。
停藥并給予4~12周的恢復(fù)時(shí)間，在高劑量組進(jìn)行了檢查，計(jì)劃恢復(fù)組中的兩只雌性彌猴的檢查結(jié)果提示損害是可逆的。12周的恢復(fù)期后，卵泡發(fā)育阻滯消失，但卵巢重量仍有中等度的減輕，子宮內(nèi)膜的增殖減少消失，但子宮重量的減少仍是顯著的，2只彌猴中有1只仍有黃體缺失和月經(jīng)周期數(shù)量減少（67％）。

在研究1，（根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所毒性標(biāo)準(zhǔn)）發(fā)生3~4級(jí)副作用的人數(shù)的包括了所有受試者（396名IFL＋安慰劑，392名IFL＋貝伐珠單抗，109名5-FU/LV＋貝伐珠單抗）。但發(fā)生1~2級(jí)副作用的人數(shù)只包括了309名亞組受試者。
因此沒(méi)有收集到足夠的發(fā)生1~4級(jí)副作用≧65歲患者樣本數(shù)以證明老年患者發(fā)生總的副作用情況與青年患者有所不同。392名接受IFL＋貝伐珠單抗治療的患者中，有126名≧65歲，這些患者在疲乏無(wú)力，敗血癥，深部血栓靜脈炎，高血壓，低血壓，心肌梗塞，充血性心力衰竭，腹瀉，便秘，食欲減退，白細(xì)胞減少，貧血，脫水，低鉀血癥，低鈉血 癥副作用的發(fā)生率比<65歲的患者高。在總生存期方面，貝伐珠單抗的療效在老年組與年輕組相同。
在入組Genentech資助助的臨床研究中，記錄到了742名患者發(fā)生的所有副作用。其中有212 名(29％)是年齡≧65歲的，更有43名(6％)是年齡≧75歲的。任何級(jí)別的副作用，在老年組中的發(fā)生率均比年輕組高，正如上面所描述的，有消化不良，胃腸道出血，水腫，鼻衄，咳嗽加重和聲音改變。

與貝伐珠單抗有關(guān)的最嚴(yán)重的副作用有：
胃腸穿孔/傷口開(kāi)裂綜合癥（見(jiàn)警告）
出血（見(jiàn)警告）
高血壓危象（見(jiàn)警告）
腎病綜合征（見(jiàn)警告）
充血性心力衰竭（見(jiàn)警告）
在1032名入組Genentech資助的臨床研究并接受貝伐珠單抗治療的患者中，最常見(jiàn)的嚴(yán)重副作用是：貧血，疼痛，高血壓，腹瀉和白細(xì)胞減少。
而在742名入組Genentech資助的臨床研究并接受貝伐珠單抗治療的患者中，各級(jí)別中最常見(jiàn)的副作用是：貧血，疼痛，腹痛，頭痛，高血壓，腹瀉，惡心，嘔吐，食欲減退，口腔炎，便秘，上呼吸道感染，鼻衄，呼吸困難，剝脫性皮炎，蛋白尿。
由于在臨床試驗(yàn)研究存在許多不同的條件，因此在實(shí)驗(yàn)中觀察到的某種藥物的副作用發(fā)生率不能與另一藥物的副作用發(fā)生率做直接比較。而臨床試驗(yàn)所獲得的副作用信息也是如此。但是，可以做為鑒別藥物相關(guān)副作用及其發(fā)生率的基礎(chǔ)。
總共有1032名患者（568名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和473名其他腫瘤）入組Genentech資助的臨床研究并接受了貝伐珠單抗治療，單藥治療有157名，與化療聯(lián)用有875名。其中除外290名的742名患者的所有副作用均有收集，所有的（NCI-CTC）3、4級(jí)副作用均有收集，而1、2級(jí)副作用（如高血壓、蛋白尿和血栓性事件）有選擇性地收集。
Genentech資助的臨床實(shí)驗(yàn)研究中所收集的副作用將用于將來(lái)特異性副作用的進(jìn)一步鑒定。（見(jiàn)警告：出血，高血壓，蛋白尿，充血性心力衰竭和注意：老年人的應(yīng)用。）副作用的對(duì)比資料，目前僅限于研究1，一個(gè)897名患者參與的治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的的隨機(jī)研究。
所在人員發(fā)生的全部3、4級(jí)副作用及有選擇的某些1、2級(jí)副作用（高血壓，蛋白尿，血栓性事件）均有報(bào)道。在研究1，中位年齡是60歲，男性60％，78％原發(fā)于結(jié)腸，29％接受過(guò)輔助或新輔助化療。研究1，第2組貝伐珠單抗的中位暴露時(shí)間是8個(gè)月，第3組是7個(gè)月。在一個(gè)309人的亞組中，所有的副作用，包括1、2級(jí)副作用（NCI－CTC）均有報(bào)道。這個(gè)309人的安全性亞組的入組標(biāo)準(zhǔn)與整個(gè)研究的入組標(biāo)準(zhǔn)是一樣的，并且三個(gè)研究小組有很好的平衡。嚴(yán)重的或危脅生命的（NCI－CTC3、4級(jí)）副作用，在IFL靜推＋貝伐珠單抗組的發(fā)生率（2％）較IFL靜推＋安慰劑組高。見(jiàn)表4：

在研究1，18％的IFL＋貝伐珠單抗組患者和15％的IFL＋安慰劑組患者出現(xiàn)3-4級(jí)的血栓栓塞事件。在下列3-4級(jí)的血栓栓塞發(fā)生率在IFL＋貝伐珠單抗組高于IFL＋安慰劑組，腦血管事件(4 vs. 0 患者)，心肌梗塞(6 vs. 3)，深靜脈血栓(34 vs. 19),，腹內(nèi)血栓形成(13 vs. 5)。而與之相反的是，肺栓塞的發(fā)生率在IFL＋安慰劑組高于IFL＋貝伐珠單抗組(16 vs. 20)。
在研究1，392名接受IFL 貝伐珠單抗患者中有53名(14％)和396名接受IFL 安慰劑患者中的30名(8％)發(fā)生血栓性事件而接受全劑量的華法令治療。每組患者中各有2名(共4名)因此而出現(xiàn)出血并發(fā)證。而在2名接受貝伐珠單抗和全劑量華法令治療的患者中，此類事件與他們凝血功能的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值有關(guān)。這53名接受IFL＋貝伐珠單抗治療患者中的11名 (21％)和30名中接受IFL＋安慰劑治療患者中的1名 (3％)出現(xiàn)了再次的血栓性事件?！?br />

下列嚴(yán)重副作用事件被認(rèn)為是接受細(xì)胞毒藥物化療的腫瘤患者不常見(jiàn)，而在貝伐珠單抗的臨床研究中至少有1人發(fā)生。
　　軀體：漿膜炎
　　消化系統(tǒng)：腸梗阻，腸壞死，腸系膜靜脈阻塞，吻合口潰瘍形成。
　　血液和淋巴系統(tǒng)：全血細(xì)胞減少
　　代謝/營(yíng)養(yǎng)性病癥：低鈉血癥
　　泌尿生殖系統(tǒng)：輸尿管受限。